JPH0121148B2 - - Google Patents
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- JPH0121148B2 JPH0121148B2 JP58026814A JP2681483A JPH0121148B2 JP H0121148 B2 JPH0121148 B2 JP H0121148B2 JP 58026814 A JP58026814 A JP 58026814A JP 2681483 A JP2681483 A JP 2681483A JP H0121148 B2 JPH0121148 B2 JP H0121148B2
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- furyl
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- oxazolyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は新規フリルオキサゾリル酢酸誘導体に
関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は水
素原子又は、低級アルキル基を表わし、R3は水
素原子又は低級アルキル基を表わし、環Ａはフエ
ニル基又はハロゲノフエニル基を表わす。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体もしく
はその薬理的に許容し得る塩に関する。 本発明の化合物〔〕は優れた血清コレステロ
ール低下作用及び血清トリグリセリド低下作用を
有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物である。
しかも、本発明化合物〔〕は肝機能障害の副作
用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい随伴
作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえてい
るという特徴を有している。 本発明の化合物の例としては、一般式〔〕に
おいて、R1がメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基の如き炭素数１〜４の低アルキル基であ
り、R2が水素原子又はメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、R3が水素原子又はメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１
〜４の低級アルキル基であり、環Ａがフエニル基
又は４−クロロフエニル基、４−フルオロフエニ
ル基の如きハロゲノフエニル基である化合物を挙
げることができる。これらのうち好ましい化合物
としては、例えば一般式〔〕において、R1が
メチル基であり、R2が水素原子又はメチル基で
あり、R3が水素原子又はエチル基であり、環Ａ
が４−クロロフエニル基である化合物を挙げるこ
とができる。 尚、一般式〔〕においてR1が低級アルキル
基であり、R2が水素原子である化合物及びR1と
R2が互いに異なる低級アルキル基である化合物
には、それぞれ２種の光学異性体が存在しうる
が、本発明の化合物〔〕はかかる光学異性体あ
るいはその混合物であるラセミ体のいずれをも含
むものである。 本発明の目的化合物〔〕は、 (a) 一般式 （但し、R4は低級アルキル基を表わし、環Ａ
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をアルキル化反応に付して一
般式 （但し、R1、R2、R4及び環Ａは前記と同一意
味を有する。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体とす
るか (b) 上記(a)法で得られた化合物〔−ａ〕を加水
分解して一般式 （但し、R1、R2及び環Ａは前記と同一意味を
有する。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体とす
ることにより製することができる。 以下、上記反応を詳細に説明する。 (a)法 化合物〔〕のアルキル化反応は、適当な溶媒
中、塩基触媒の存在下でアルキル化剤を作用させ
ることにより実施することができる。アルキル化
剤としては例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
臭化ブチルの如きハロゲン化アルキル、ジメチル
硫酸エステルの如きジアルキル硫酸エステル等通
常のアルキル化剤が使用できる。塩基触媒として
は例えばナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブ
チラートの如きアルカリ金属アルコラート、水素
化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカ
リ金属、ブチルリチウムの如きアルキルアルカリ
金属等を好適に用いることができる。溶媒として
は例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
エタノール、メタノールあるいはこれらの混合物
などを好適に用いることができる。反応温度は、
使用する溶媒、塩基触媒等により変動するが一般
に−40〜50℃、とりわけ−40〜20℃で好適に実施
することができる。本反応においては、アルキル
化剤の使用量を適当に選択することにより、一般
式〔〕においてR1が低級アルキル基であり、
R2が水素原子である化合物あるいはR1及びR2が
共に低級アルキル基である化合物を製することが
できる。例えば、原料化合物〔〕に対して約等
モルのハロゲン化アルキルを作用させることによ
り、一般式〔−ａ〕においてR1が低級アルキ
ル基であり、R2が水素原子である化合物を製す
ることができる。一方、原料化合物〔〕に対し
て２倍モル以上のハロゲン化アルキルを作用させ
ることにより一般式〔−ａ〕においてR1及び
R2が共に低級アルキル基である化合物を製する
こともできる。 尚、一般式〔−ａ〕においてR1及びR2が共
に低級アルキル基である化合物は、原料化合物
〔〕に対して約等モルのハロゲン化アルキルを
作用させて一旦一般式〔−ａ〕においてR1が
低級アルキル基であり、R2が水素原子である化
合物を製し、次いで該化合物に等モル以上のハロ
ゲン化アルキルを作用させることによつても製造
でき、この場合アルキル化剤の種類を適宜選択す
ることにより、一般式〔−ａ〕においてR1及
びR2が互いに異なる低級アルキル基である化合
物を製することもできる。 (b)法 (a)法で得た化合物〔−ａ〕の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用させ
ることにより実施することができるが、とりわけ
アルカリを用いて実施するのが好ましい。酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸を用いること
ができ、またアルカリの例としては、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ金属を好適に用いることができる。溶媒と
しては例えば水、アルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンもしくはこれらの混合溶媒
を使用することができる。反応は、０℃〜100℃、
とくに10℃〜30℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる本発明化合物〔〕におい
て、R3で示される基が水素原子である場合には
該化合物〔〕を医薬として使用する場合、遊離
カルボン酸の形でも使用できるが、その薬理的に
許容しうる塩の形で使用することもできる。この
ような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、リジン、
オルニチン、アルギニン、ヒスチジンの如き塩基
性アミノ酸との塩あるいはアンモニウム塩などが
適している。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物〔〕を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性け
ん濁剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤
としてもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射用蒸留水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水
溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ラノリン、ココナツツ油
等）を含有していてもよい。 また当該製剤は殺菌し、および（又は）防腐
剤、安定剤等の補助剤を含むものであつてもよ
い。化合物〔〕の医薬用投与量は投与方法、患
者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によ
つても変動するが通常１日当りの好ましい投与量
は、経口投与の場合約0.1〜約50mg／Kg、とりわ
け約５〜約20mg／Kgである。 尚、本発明の原料化合物〔〕も新規化合物で
あり、例えば下記反応式で示される方法により製
造することができる。 （但し、上記式中R5はエステル残基を表わし、
Y1はハロゲン原子または基
関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は水
素原子又は、低級アルキル基を表わし、R3は水
素原子又は低級アルキル基を表わし、環Ａはフエ
ニル基又はハロゲノフエニル基を表わす。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体もしく
はその薬理的に許容し得る塩に関する。 本発明の化合物〔〕は優れた血清コレステロ
ール低下作用及び血清トリグリセリド低下作用を
有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物である。
しかも、本発明化合物〔〕は肝機能障害の副作
用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい随伴
作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえてい
るという特徴を有している。 本発明の化合物の例としては、一般式〔〕に
おいて、R1がメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基の如き炭素数１〜４の低アルキル基であ
り、R2が水素原子又はメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、R3が水素原子又はメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１
〜４の低級アルキル基であり、環Ａがフエニル基
又は４−クロロフエニル基、４−フルオロフエニ
ル基の如きハロゲノフエニル基である化合物を挙
げることができる。これらのうち好ましい化合物
としては、例えば一般式〔〕において、R1が
メチル基であり、R2が水素原子又はメチル基で
あり、R3が水素原子又はエチル基であり、環Ａ
が４−クロロフエニル基である化合物を挙げるこ
とができる。 尚、一般式〔〕においてR1が低級アルキル
基であり、R2が水素原子である化合物及びR1と
R2が互いに異なる低級アルキル基である化合物
には、それぞれ２種の光学異性体が存在しうる
が、本発明の化合物〔〕はかかる光学異性体あ
るいはその混合物であるラセミ体のいずれをも含
むものである。 本発明の目的化合物〔〕は、 (a) 一般式 （但し、R4は低級アルキル基を表わし、環Ａ
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をアルキル化反応に付して一
般式 （但し、R1、R2、R4及び環Ａは前記と同一意
味を有する。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体とす
るか (b) 上記(a)法で得られた化合物〔−ａ〕を加水
分解して一般式 （但し、R1、R2及び環Ａは前記と同一意味を
有する。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体とす
ることにより製することができる。 以下、上記反応を詳細に説明する。 (a)法 化合物〔〕のアルキル化反応は、適当な溶媒
中、塩基触媒の存在下でアルキル化剤を作用させ
ることにより実施することができる。アルキル化
剤としては例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
臭化ブチルの如きハロゲン化アルキル、ジメチル
硫酸エステルの如きジアルキル硫酸エステル等通
常のアルキル化剤が使用できる。塩基触媒として
は例えばナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブ
チラートの如きアルカリ金属アルコラート、水素
化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカ
リ金属、ブチルリチウムの如きアルキルアルカリ
金属等を好適に用いることができる。溶媒として
は例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
エタノール、メタノールあるいはこれらの混合物
などを好適に用いることができる。反応温度は、
使用する溶媒、塩基触媒等により変動するが一般
に−40〜50℃、とりわけ−40〜20℃で好適に実施
することができる。本反応においては、アルキル
化剤の使用量を適当に選択することにより、一般
式〔〕においてR1が低級アルキル基であり、
R2が水素原子である化合物あるいはR1及びR2が
共に低級アルキル基である化合物を製することが
できる。例えば、原料化合物〔〕に対して約等
モルのハロゲン化アルキルを作用させることによ
り、一般式〔−ａ〕においてR1が低級アルキ
ル基であり、R2が水素原子である化合物を製す
ることができる。一方、原料化合物〔〕に対し
て２倍モル以上のハロゲン化アルキルを作用させ
ることにより一般式〔−ａ〕においてR1及び
R2が共に低級アルキル基である化合物を製する
こともできる。 尚、一般式〔−ａ〕においてR1及びR2が共
に低級アルキル基である化合物は、原料化合物
〔〕に対して約等モルのハロゲン化アルキルを
作用させて一旦一般式〔−ａ〕においてR1が
低級アルキル基であり、R2が水素原子である化
合物を製し、次いで該化合物に等モル以上のハロ
ゲン化アルキルを作用させることによつても製造
でき、この場合アルキル化剤の種類を適宜選択す
ることにより、一般式〔−ａ〕においてR1及
びR2が互いに異なる低級アルキル基である化合
物を製することもできる。 (b)法 (a)法で得た化合物〔−ａ〕の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用させ
ることにより実施することができるが、とりわけ
アルカリを用いて実施するのが好ましい。酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸を用いること
ができ、またアルカリの例としては、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ金属を好適に用いることができる。溶媒と
しては例えば水、アルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンもしくはこれらの混合溶媒
を使用することができる。反応は、０℃〜100℃、
とくに10℃〜30℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる本発明化合物〔〕におい
て、R3で示される基が水素原子である場合には
該化合物〔〕を医薬として使用する場合、遊離
カルボン酸の形でも使用できるが、その薬理的に
許容しうる塩の形で使用することもできる。この
ような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、リジン、
オルニチン、アルギニン、ヒスチジンの如き塩基
性アミノ酸との塩あるいはアンモニウム塩などが
適している。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物〔〕を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性け
ん濁剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤
としてもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射用蒸留水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水
溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ラノリン、ココナツツ油
等）を含有していてもよい。 また当該製剤は殺菌し、および（又は）防腐
剤、安定剤等の補助剤を含むものであつてもよ
い。化合物〔〕の医薬用投与量は投与方法、患
者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によ
つても変動するが通常１日当りの好ましい投与量
は、経口投与の場合約0.1〜約50mg／Kg、とりわ
け約５〜約20mg／Kgである。 尚、本発明の原料化合物〔〕も新規化合物で
あり、例えば下記反応式で示される方法により製
造することができる。 （但し、上記式中R5はエステル残基を表わし、
Y1はハロゲン原子または基
【式】を表
わし、Y2はハロゲン原子を表わし、R4および環
Ａは前記と同一意味を有する） すなわち、２−または３−フリルカルボン酸類
化合物〔〕（例えば酸ハライド、酸無水物）と
イソシアノ酢酸エステル〔〕とを適当な溶媒
（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなど）中、塩基（例えばトリエ
チルアミン、第三級ブトキシカリウム、１，８−
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７）
の存在下約−50℃〜50℃で反応させることにより
オキサゾールカルボン酸類化合物〔〕を得、該
化合物〔〕を水酸化ナトリウムの如き水酸化ア
ルカリでケン化した（約20℃〜50℃）後中和して
オキサゾールカルボン酸〔〕を得、このカルボ
ン酸を鉱酸（例えば2N塩酸メタノール）で処理
する（約40℃〜80℃）ことによりアミノケトン化
合物〔〕を得る。また、この化合物〔〕は化
合物〔〕を例えば4N塩酸等の鉱酸と約50℃〜
80℃に加熱するなどの酸加水分解することによつ
ても得ることができる。次いで〔〕を水および
適当な溶媒（例えば酢酸エチル、ベンゼンなど）
中、塩基（例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属）の存在下酸ハライド類化合物〔〕と
冷時反応させることによりＮ−アシルアミン類化
合物〔〕を得、さらに該化合物〔〕とハロゲ
ノ酢酸エステル〔〕とを適当な溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
など）中、塩基（例えば水酸化ナトリウム、第三
級ブトキシカリウム、アルキルリチウム等）の存
在下に約−50℃〜30℃で反応させることにより、
３−アシルアミノプロピオン酸誘導体〔XI〕を得
ることができる。次いで該化合物〔XI〕に適当な
溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン、ベン
ゼン、テトラヒドロフランなど）中、脱水剤（例
えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、
チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五酸化
リン、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホスゲン
など）を−５℃〜130℃で作用させ、脱水閉環さ
せることによりフリルオキサゾリル酢酸誘導体
〔〕を得ることができる。更に、化合物〔〕
を酸あるいは塩基の存在下加水分解しその遊離酸
を製し、該遊離酸をエステル化することにより再
び化合物〔〕とすることもできる。上記加水分
解及びエステル化は通常用いられる方法のいずれ
をも採用することができる。 実験例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血した。採取し
た血液を用いて血清コレステロール量をザツク法
（アメリカン・ジヤーナル・オブ・クリニカル・
パソロジイー、24：pp1307（1954））により、ま
た血清トリグリセリド量をバン バルデル−チル
バーシユミツト法（ジヤーナル・オブ・ラボラト
リー・アンド・クリニカル・メデイシン、50：
pp152（1957））により測定した。これらの結果か
ら下式により血清コレステロール及びトリグリセ
リド低下率を求めた。血清脂質低下作用の結果は
下記第１表の通りである。 低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール
値又はトリグリセリド値／対照群のコレステロール値又
はトリグリセリド値〕×100
Ａは前記と同一意味を有する） すなわち、２−または３−フリルカルボン酸類
化合物〔〕（例えば酸ハライド、酸無水物）と
イソシアノ酢酸エステル〔〕とを適当な溶媒
（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなど）中、塩基（例えばトリエ
チルアミン、第三級ブトキシカリウム、１，８−
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７）
の存在下約−50℃〜50℃で反応させることにより
オキサゾールカルボン酸類化合物〔〕を得、該
化合物〔〕を水酸化ナトリウムの如き水酸化ア
ルカリでケン化した（約20℃〜50℃）後中和して
オキサゾールカルボン酸〔〕を得、このカルボ
ン酸を鉱酸（例えば2N塩酸メタノール）で処理
する（約40℃〜80℃）ことによりアミノケトン化
合物〔〕を得る。また、この化合物〔〕は化
合物〔〕を例えば4N塩酸等の鉱酸と約50℃〜
80℃に加熱するなどの酸加水分解することによつ
ても得ることができる。次いで〔〕を水および
適当な溶媒（例えば酢酸エチル、ベンゼンなど）
中、塩基（例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属）の存在下酸ハライド類化合物〔〕と
冷時反応させることによりＮ−アシルアミン類化
合物〔〕を得、さらに該化合物〔〕とハロゲ
ノ酢酸エステル〔〕とを適当な溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
など）中、塩基（例えば水酸化ナトリウム、第三
級ブトキシカリウム、アルキルリチウム等）の存
在下に約−50℃〜30℃で反応させることにより、
３−アシルアミノプロピオン酸誘導体〔XI〕を得
ることができる。次いで該化合物〔XI〕に適当な
溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン、ベン
ゼン、テトラヒドロフランなど）中、脱水剤（例
えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、
チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五酸化
リン、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホスゲン
など）を−５℃〜130℃で作用させ、脱水閉環さ
せることによりフリルオキサゾリル酢酸誘導体
〔〕を得ることができる。更に、化合物〔〕
を酸あるいは塩基の存在下加水分解しその遊離酸
を製し、該遊離酸をエステル化することにより再
び化合物〔〕とすることもできる。上記加水分
解及びエステル化は通常用いられる方法のいずれ
をも採用することができる。 実験例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血した。採取し
た血液を用いて血清コレステロール量をザツク法
（アメリカン・ジヤーナル・オブ・クリニカル・
パソロジイー、24：pp1307（1954））により、ま
た血清トリグリセリド量をバン バルデル−チル
バーシユミツト法（ジヤーナル・オブ・ラボラト
リー・アンド・クリニカル・メデイシン、50：
pp152（1957））により測定した。これらの結果か
ら下式により血清コレステロール及びトリグリセ
リド低下率を求めた。血清脂質低下作用の結果は
下記第１表の通りである。 低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール
値又はトリグリセリド値／対照群のコレステロール値又
はトリグリセリド値〕×100
【表】
実施例 １
水素化ナトリウム（パラフイン中60重量％）
4.8ｇのジメチルホルムアミド200mlケン濁液に２
−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリ
ル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル
33.2ｇのテトラヒドロフラン200ml溶液を−30〜
−20℃で滴下し、次いでヨウ化メチル17ｇを滴下
する。混合物を−10〜０℃で30分間かく拌する。
反応液に酢酸５mlを加え、次いで溶媒を留去す
る。残査に酢酸エチル600ml及び水500mlを加え、
かく拌後分液する。有機層を飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残査にエタノール50mlを加え、析出物
をろ取することにより２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕
プロピオン酸エチルエステル30.5ｇを無色針状晶
として得る。収率88％ M.P.97℃〜97.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：1740 NMR（CDCL3）δ：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、
1.63（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、3.8−4.4（3H、ｍ）、
6.43（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝３、５及び1.5Hz）、
6.65（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz）7.32及び7.92（2H、
each、A2′B2′、Ｊ＝８Hz）、7.45（1H、dd、Ｊ
＝1.5Hz） MSm／ｅ：345（M+） 実施例 ２ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フ
リル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ブチルエス
テル5.0ｇ、テトラヒドロフラン30ml、水素化ナ
トリウム0.8ｇ、ジメチルホルムアミド50ml及び
ヨウ化メチル2.5ｇを用い実施例１と同様に実施
することにより２−〔２−（４−クロロフエニル）
−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕プロピ
オン酸ｎ−ブチルエステル5.2ｇを針状晶として
得る。収率93％ M.p.48℃〜50℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：373（M+、100） 実施例 ３ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−フ
リル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル
1.65ｇ、テトラヒドロフラン10ml、水素化ナトリ
ウム0.25ｇ、ジメチルホルムアミド30ml及びヨウ
化メチル0.84ｇを用い実施例１と同様に実施する
ことにより２−〔２−（４−クロロフエニル）−５
−（３−フリル）−４−オキサゾリル〕プロピオン
酸エチルエステル1.31ｇを針状晶として得る。収
率73％ M.p.108℃〜109℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：345（M+、90） 実施例 ４ ナトリウムエチラート0.41ｇのエタノール10ml
溶液に２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−
（２−フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエ
ステル1.57ｇ及びヨウ化メチル0.78ｇのテトラヒ
ドロフラン３ml溶液を５〜10℃で滴下する。以下
実施例１と同様に処理することにより２−〔２−
（４−フルオロフエニル）−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕プロピオン酸エチルエステル
0.74ｇを針状晶として得る。収率45％ M.P.95℃〜96℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：329（M+、100） 実施例 ５ ジメチルホルムアミド（50ml）−テトラヒドロ
フラン（30ml）混液に、２−〔２−（４−クロロフ
エニル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル4.97ｇを溶解する。混合物を
−15℃に冷却し、水素化ナトリウム（パラフイン
中50重量％）2.16ｇを加える。該混合物を同温度
で５分間かく拌した後ヨウ化メチル1.86mlを滴下
する。混合物を徐々に昇温し、室温で５時間かく
拌する。酢酸１mlを加えた後テトラヒドロフラン
を留去する。残査に酢酸エチル300ml及び水200ml
を加え振とうした後有機層を分液する。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗
浄後乾燥し濃縮する。残査にエタノール20mlを加
え析出物をろ取することにより２−〔２−（４−ク
ロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オキサ
ゾリル〕−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル4.50ｇを無色針状晶として得る。収率84％ M.P.89℃〜90℃ IRνnujol nax（cm-1）：1730 NMR（CDCl3）δ：1.07（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.68（6H、ｓ）、4.02（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
6.44（1H、dd、Ｊ＝２及び４Hz）、6.59（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.34及び7.93（2H、each、
A2′B2′、Ｊ＝９Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） MSm／ｅ：359（M+、90） 実施例 ６ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−フ
リル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル
3.32ｇ、ジメチルホルムアミド50ml、テトラヒド
ロフラン20ml、水素化ナトリウム（パラフイン中
50重量％）0.50ｇ及びヨウ化メチル1.70ｇを用い
て実施例５と同様に実施することにより２−〔２
−（４−クロロフエニル）−５−（３−フリル）−４
−オキサゾリル〕−２−メチルプロピオン酸エチ
ルエステル2.7ｇを針状晶として得る。収率75％ M.P.71℃〜72℃ IRνnujol nax（cm-1）：1720 MSm／ｅ：359（M+、70） 実施例 ７ 水（10ml）−メタノール（50ml）混液に２−〔２
−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕プロピオン酸エチルエステル
1.70ｇを溶解し、該混合物に水酸化カリウム1.12
ｇを加える。混合物を60℃で１時間かく拌する。
反応終了後メタノールを留去し、残査に水30mlを
加える。得られる水溶液をエーテルで洗浄後、水
溶液を10％塩酸でPH３に調整する。該水溶液を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し濃縮する。残
査にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ
取することにより２−〔２−（４−クロロフエニ
ル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕プ
ロピオン酸1.0ｇを得る。収率64％ M.P.136℃〜187℃ IRνnujol nax（cm-1）：1710 NMR（CDCl3−DMSO−d6）δ：1.63H、ｄ、
Ｊ＝7.5Hz）、4.12（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、6.47
（1H、ｍ）、6.67（1H、ｍ）、7.1〜8.1（6H、ｍ） MSm／ｅ：317（M+、20） 実施例 ８ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フ
リル）−４−オキサゾリル〕−２−メチルプロピオ
ン酸エチルエステル2.0ｇ、水酸化カリウム0.47
ｇ、メタノール30ml及び水10mlの混合物を水浴上
で５時間還流する。以下実施例７と同様に処理す
ることにより２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（３−フリル）−４−オキサゾリル〕−２−メ
チルプロピオン酸1.58ｇを針状晶として得る。収
率86％ M.P.186℃〜189℃ IRνnujol nax（cm-1）：1720 NMR（DMSO−d6）δ：1.61（6H、ｓ）、6.6〜7.0
（2H、ｍ）、7.52及び7.98（2H each、A2′B2′、
Ｊ＝８Hz）、7.83（1H、broad ｓ） MSm／ｅ：331（M+、60） 実施例 ９ 水素化ナトリウム（パラフイン中60重量％）
0.14ｇのテトラヒドロフラン20mlケン濁液に、２
−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリ
ル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル3.3
ｇ及びｎ−ブチルブロミド1.6ｇのジメチルホル
ムアミド10ml溶液を−40〜−20℃にて滴下する。
混合物を徐々に昇温し、室温で２時間かく拌す
る。以下常法処理して中性部を得、次いでシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し精製した後、エタ
ノールから再結晶することにより、２−〔２−（４
−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル〕−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル
2.28ｇを得る。収率59％ M.P.76℃〜78℃ IRνnujol nax（cm-1）：1730 NMR（CDCl3）δ：0.7〜1.05（3H、ｍ）、1.21
（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.05〜1.5（4H、ｍ）、
1.8〜2.5（2H、ｍ）、3.9〜4.4（3H、ｍ）、6.55
（1H、dd、Ｊ＝２及び４Hz）、6.75（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、7.46及び8.05（2H each、A2′B2′、
Ｊ＝９Hz）、7.56（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） MSm／ｅ：387（M+、100） 実施例 10 水素化ナトリウム（パラフイン中50重量％）
0.096ｇのジメチルホルムアミド10mlケン濁液に、
２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル〕酢酸ｎ−ブチルエステル0.65ｇ及び
ヨウ化メチル0.31ｇのテトラヒドロフラン10ml溶
液を−30〜−10℃にて滴下する。混合物を徐々に
昇温し、室温で30分間かく拌する。以下実施例１
と同様に処理することにより２−〔２−フエニル
−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕プロピ
オン酸ｎ−ブチルエステル0.50ｇを得る。収率74
％ M.P.43℃〜44℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：339（M+、60） 参考例 １ (1) （２−フリルカルボニル）メチルアミン塩酸
塩10ｇ、炭酸水素ナトリウム12.5ｇ、酢酸エチ
ル200mlおよび水100mlの混合物に、かくはん下
４−クロロベンゾイルクロリド12.0ｇを10℃以
下で滴下する。さらに室温で３時間かくはん
後、酢酸エチル層を分取し、これを水洗後乾燥
する。溶媒を減圧留去することにより、Ｎ−
（４−クロロベンゾイル）−（２−フリルカルボ
ニル）メチルアミン16.0ｇを得る。収率98.2％ M.P.138℃〜139℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400、1680、1660、1595 (2) Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−（２−フリル
カルボニル）メチルアミン40ｇのジメチルホル
ムアミド160ml溶液に、かく拌下61％水素化ナ
トリウム7.2ｇを−50℃〜−40℃で加え、さら
に５分間かくはんする。ついで反応混合物にモ
ノブロモ酢酸エチル27.9ｇを同温度で加え、１
時間かくはんする。反応温度を徐々に０℃付均
まで上昇させ、さらに１時間かくはんする。反
応終了後、混合物を酢酸で中和し、水を加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナト
リウム、ついで洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去する。残査をジイソプロピルエーテル−
ｎ・ヘキサン混液から結晶化することにより、
３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル37.0
ｇを得る。収率70％ M.P.100℃〜102℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300、3100、1738、1680、
1630、1595 (3) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
37ｇをクロロホルム150mlにとかし、該溶液に
オキシ塩化リン64.9ｇを室温で滴下し、60℃〜
70℃で８時間かくはん還流する。反応終了後、
混合物を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウム
で液性を中性とし、次いで酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水洗乾燥後、活性炭処理し、減圧
下に溶媒を留去する。残査をジイソプロピルエ
ーテルで結晶化した後、該結晶をエタノールか
ら再結晶することにより、２−〔２−（４−クロ
ロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オキサ
ゾリル〕酢酸エチル30ｇを得る。収率85.5％ M.P.105℃〜106℃ IRνnujol nax（cm-1）：1723、1600 参考例 ２ (1) 第三級ブトキシカリウム6.0ｇをテトラヒド
ロフラン60mlに溶解し、−50℃でα−イソシア
ノ酢酸メチル4.4ｇをかくはん下に滴下する。
同温度で１時間かくはんを続けたのち、これに
３−フランカルボン酸クロリド5.8ｇをかくは
ん下同温度で滴下する。さらに２時間かくはん
後、反応液に酢酸を加えて液性をPH３〜４と
し、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルで抽出し、抽出層を水お
よび炭酸水素ナトリウム液で洗浄し、乾燥後溶
媒を減圧下に留去する。残査をイソプロピルエ
ーテルで洗浄することにより、５−（３−フリ
ル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル6.5
ｇを得る。収率75.4％ M.P.87℃〜88℃ IRνnujol nax（cm-1）：3120、1695 (2) ５−（３−フリル）オキサゾール−４−カル
ボン酸メチル３ｇおよび85％水酸化カリウム
2.6ｇをメタノール100mlにとかし、一夜室温で
かくはんする。反応液よりメタノールを減圧下
に留去し、残査に希塩酸を加えて液性を酸性と
なし、析出する結晶をろ取し、冷水で洗浄後乾
燥することにより、５−（３−フリル）オキサ
ゾール−４−カルボン酸2.6ｇを得る。収率
93.7％ M.P.189℃〜191℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110、1700、1600 (3) ５−（３−フリル）オキサゾール−４−カル
ボン酸3.0ｇおよび3N塩酸50mlの混合物を40℃
〜50℃で6.5時間かくはんする。反応物を減圧
濃縮し、残査にアセトンを加えて結晶化し、ろ
取することにより、（３−フリルカルボニル）
メチルアミン、塩酸塩2.2ｇを得る。収率80％ M.P.196℃〜198℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110、1680、1560 (4) （３−フリルカルボニル）メチルアミン、塩
酸塩５ｇ、炭酸水素ナトリウム6.0ｇ、４−ク
ロロベンゾイルクロリド6.0ｇ、酢酸エチル100
mlおよび水50mlを用い、参考例１−(1)と同様処
理することにより、Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−（３−フリルカルボニル）メチルアミン
8.2ｇを得る。収率100％ M.P.152℃〜154℃ IRνnujol nax（cm-1）：3350、3110、1675、1635、
1595 (5) Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−（３−フリル
カルボニル）メチルアミン8.3ｇ、61％水素化
ナトリウム1.5ｇおよびモノブロモ酢酸エチル
5.8ｇを用い、参考例１−(2)と同様処理するこ
とにより、３−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（３−フリルカルボニル）プロピオン酸
エチル8.5ｇを得る。収率77.3％ M.P.93℃〜95℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：3340、3100、1705、1670、
1640 (6) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（３−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
7.0ｇをクロロホルム35mlに溶解し、該溶液に
オキシ塩化リン12.3ｇを室温で滴下する。以下
参考例１−(3)と同様に実施することにより２−
〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−フリ
ル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル5.7ｇを得
る。収率85.5％ M.P.124℃〜125℃ IRνnujol nax（cm-1）：3130、1725 参考例 ３ (1) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−
フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル1.0ｇ
に、５℃〜10℃で水酸化カリウム0.4ｇのメタ
ノール30ml溶液を加え、次いで室温で10時間か
くはんする。析出する結晶をろ取し、エーテル
で洗浄し乾燥することにより、２−〔２−（４−
クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル〕酢酸カリウム0.85ｇを得る。収率
80.2％ M.P.250℃以上 IRνnujol nax（cm-1）：1610 (2) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−
フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸カリウム塩
0.85ｇを水にとかし、塩酸を加えて液性を酸性
とし、析出する結晶をろ取する。該結晶をエタ
ノールから再結晶することにより、２−〔２−
（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕酢酸0.69ｇを得る。収率90.9
％ M.P.191℃〜194℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：1720 (3) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−
フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸2.0ｇのクロ
ロホルム20ml溶液にチオニルクロリド2.0ｇを
室温下に加えた後、混合物を３時間かくはん還
流する。冷却後、反応液にｎ−ブタノール0.61
ｇを加え、同温度で６時間かくはんする。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、残査を酢酸エ
チルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリウム
水溶液ついで水で洗浄し、乾燥する。 溶媒を減圧留去し、残査をエタノールから再
結晶することにより、２−〔２−（４−クロロフ
エニル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸ｎ−ブチル1.5ｇを得る。収率62.3％ M.P.96℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3050、1730 参考例 ４ (1) （２−フリルカルボニル）メチルアミン、塩
酸塩23.4ｇ、炭酸水素ナトリウム29.3ｇおよび
４−フルオロベンゾイルクロリド23.0ｇを参考
例１−(1)と同様に処理することによりＮ−（４
−フルオロベンゾイル）−（２−フリルカルボニ
ル）メチルアミン24.0ｇを得る。収率66.8％ M.P.153〜155℃ IRνnujol nax（cm-1）：3410、3100、1680、1655 (2) Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−（２−フリ
ルカルボニル）メチルアミン24.0ｇ、61％水素
化ナトリウム4.7ｇおよびモノブロモ酢酸エチ
ル18.4ｇを参考例１−(2)と同様に処理すること
により、３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）
−３−（２−フリルカルボニル）プロピオン酸
エチル21.0ｇを得る。収率64.8％ M.P.95.5℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300、1725、1690、1640、
1600 (3) ３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３−
（２−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
6.67ｇ、クロロホルム35ml及びオキシ塩化リン
12.3ｇを参考例１−(3)と同様に処理することに
より２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−
（２−フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル
4.98ｇを得る。収率78.9％ M.P.110℃〜111℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110、1725 参考例 ５ (1) （２−フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩3.4ｇ、炭酸水素ナトリウム4.4ｇおよびベ
ンゾイルクロリド3.3ｇを参考例１−(1)と同様
に処理することにより、Ｎ−ベンゾイル−（２
−ブリルカルボニル）メチルアミン4.0ｇを得
る。収率83.3％ M.P.132℃〜133℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400、3100、1675、1600 (2) Ｎ−ベンゾイル−（２−フリルカルボニル）
メチルアミン４ｇ、61％水素化ナトリウム0.8
ｇおよびモノブロモ酢酸エチル3.2ｇを参考例
１−(2)と同様に処理することにより、３−ベン
ゾイルアミノ−３−（２−フリルカルボニル）
プロピオン酸エチル4.0ｇを得る。収率72.7％ m.p.75℃〜76℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300、1715、1680、1640 (3) ３−ベンゾイルアミノ−３−（２−フリルカ
ルボニル）プロピオン酸エチル6.31ｇ、クロロ
ホルム35ml及びオキシ塩化リン12.3ｇを参考例
１−(3)と同様に処理することにより２−〔２−
フエニル−５−（２−フリル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチル4.47ｇを得る。収率75％ M.P.79℃〜80℃ IRνnujol nax（cm-1）：3130、1735 (4) ２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕酢酸エチル3.5ｇをメタノー
ル50mlと水10mlとの混液にとかし、これに水酸
化ナトリウム1.2ｇを加え室温で10時間かくは
んする。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮し
てメタノールを留去する。残査に水を加え、つ
いで濃塩酸で液性を酸性（PH２）とし、酢酸エ
チルで抽出する。抽出層を水で洗浄し、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残査をエタノールか
ら再結晶することにより、２−〔２−フエニル
−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸
2.5ｇを得る。収率78.1％ M.P.175℃〜177℃ IRνnujol nax（cm-1）：3100、1690 (5) ２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕酢酸5.86ｇ、クロロホルム50
ml、チオニルクロリド4.8ｇ及びｎ−ブタノー
ル2.5ｇを参考例３−(3)と同様に処理すること
により２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）
−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ブチル4.22ｇを
得る。収率64.9％ M.P.53℃〜54℃ IRνnujol nax（cm-1）：1720 MSm／ｅ：325（M+、75）
4.8ｇのジメチルホルムアミド200mlケン濁液に２
−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリ
ル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル
33.2ｇのテトラヒドロフラン200ml溶液を−30〜
−20℃で滴下し、次いでヨウ化メチル17ｇを滴下
する。混合物を−10〜０℃で30分間かく拌する。
反応液に酢酸５mlを加え、次いで溶媒を留去す
る。残査に酢酸エチル600ml及び水500mlを加え、
かく拌後分液する。有機層を飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残査にエタノール50mlを加え、析出物
をろ取することにより２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕
プロピオン酸エチルエステル30.5ｇを無色針状晶
として得る。収率88％ M.P.97℃〜97.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：1740 NMR（CDCL3）δ：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、
1.63（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、3.8−4.4（3H、ｍ）、
6.43（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝３、５及び1.5Hz）、
6.65（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz）7.32及び7.92（2H、
each、A2′B2′、Ｊ＝８Hz）、7.45（1H、dd、Ｊ
＝1.5Hz） MSm／ｅ：345（M+） 実施例 ２ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フ
リル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ブチルエス
テル5.0ｇ、テトラヒドロフラン30ml、水素化ナ
トリウム0.8ｇ、ジメチルホルムアミド50ml及び
ヨウ化メチル2.5ｇを用い実施例１と同様に実施
することにより２−〔２−（４−クロロフエニル）
−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕プロピ
オン酸ｎ−ブチルエステル5.2ｇを針状晶として
得る。収率93％ M.p.48℃〜50℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：373（M+、100） 実施例 ３ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−フ
リル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル
1.65ｇ、テトラヒドロフラン10ml、水素化ナトリ
ウム0.25ｇ、ジメチルホルムアミド30ml及びヨウ
化メチル0.84ｇを用い実施例１と同様に実施する
ことにより２−〔２−（４−クロロフエニル）−５
−（３−フリル）−４−オキサゾリル〕プロピオン
酸エチルエステル1.31ｇを針状晶として得る。収
率73％ M.p.108℃〜109℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：345（M+、90） 実施例 ４ ナトリウムエチラート0.41ｇのエタノール10ml
溶液に２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−
（２−フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエ
ステル1.57ｇ及びヨウ化メチル0.78ｇのテトラヒ
ドロフラン３ml溶液を５〜10℃で滴下する。以下
実施例１と同様に処理することにより２−〔２−
（４−フルオロフエニル）−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕プロピオン酸エチルエステル
0.74ｇを針状晶として得る。収率45％ M.P.95℃〜96℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：329（M+、100） 実施例 ５ ジメチルホルムアミド（50ml）−テトラヒドロ
フラン（30ml）混液に、２−〔２−（４−クロロフ
エニル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル4.97ｇを溶解する。混合物を
−15℃に冷却し、水素化ナトリウム（パラフイン
中50重量％）2.16ｇを加える。該混合物を同温度
で５分間かく拌した後ヨウ化メチル1.86mlを滴下
する。混合物を徐々に昇温し、室温で５時間かく
拌する。酢酸１mlを加えた後テトラヒドロフラン
を留去する。残査に酢酸エチル300ml及び水200ml
を加え振とうした後有機層を分液する。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗
浄後乾燥し濃縮する。残査にエタノール20mlを加
え析出物をろ取することにより２−〔２−（４−ク
ロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オキサ
ゾリル〕−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル4.50ｇを無色針状晶として得る。収率84％ M.P.89℃〜90℃ IRνnujol nax（cm-1）：1730 NMR（CDCl3）δ：1.07（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.68（6H、ｓ）、4.02（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
6.44（1H、dd、Ｊ＝２及び４Hz）、6.59（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.34及び7.93（2H、each、
A2′B2′、Ｊ＝９Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） MSm／ｅ：359（M+、90） 実施例 ６ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−フ
リル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル
3.32ｇ、ジメチルホルムアミド50ml、テトラヒド
ロフラン20ml、水素化ナトリウム（パラフイン中
50重量％）0.50ｇ及びヨウ化メチル1.70ｇを用い
て実施例５と同様に実施することにより２−〔２
−（４−クロロフエニル）−５−（３−フリル）−４
−オキサゾリル〕−２−メチルプロピオン酸エチ
ルエステル2.7ｇを針状晶として得る。収率75％ M.P.71℃〜72℃ IRνnujol nax（cm-1）：1720 MSm／ｅ：359（M+、70） 実施例 ７ 水（10ml）−メタノール（50ml）混液に２−〔２
−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕プロピオン酸エチルエステル
1.70ｇを溶解し、該混合物に水酸化カリウム1.12
ｇを加える。混合物を60℃で１時間かく拌する。
反応終了後メタノールを留去し、残査に水30mlを
加える。得られる水溶液をエーテルで洗浄後、水
溶液を10％塩酸でPH３に調整する。該水溶液を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し濃縮する。残
査にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ
取することにより２−〔２−（４−クロロフエニ
ル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕プ
ロピオン酸1.0ｇを得る。収率64％ M.P.136℃〜187℃ IRνnujol nax（cm-1）：1710 NMR（CDCl3−DMSO−d6）δ：1.63H、ｄ、
Ｊ＝7.5Hz）、4.12（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、6.47
（1H、ｍ）、6.67（1H、ｍ）、7.1〜8.1（6H、ｍ） MSm／ｅ：317（M+、20） 実施例 ８ ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フ
リル）−４−オキサゾリル〕−２−メチルプロピオ
ン酸エチルエステル2.0ｇ、水酸化カリウム0.47
ｇ、メタノール30ml及び水10mlの混合物を水浴上
で５時間還流する。以下実施例７と同様に処理す
ることにより２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（３−フリル）−４−オキサゾリル〕−２−メ
チルプロピオン酸1.58ｇを針状晶として得る。収
率86％ M.P.186℃〜189℃ IRνnujol nax（cm-1）：1720 NMR（DMSO−d6）δ：1.61（6H、ｓ）、6.6〜7.0
（2H、ｍ）、7.52及び7.98（2H each、A2′B2′、
Ｊ＝８Hz）、7.83（1H、broad ｓ） MSm／ｅ：331（M+、60） 実施例 ９ 水素化ナトリウム（パラフイン中60重量％）
0.14ｇのテトラヒドロフラン20mlケン濁液に、２
−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリ
ル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル3.3
ｇ及びｎ−ブチルブロミド1.6ｇのジメチルホル
ムアミド10ml溶液を−40〜−20℃にて滴下する。
混合物を徐々に昇温し、室温で２時間かく拌す
る。以下常法処理して中性部を得、次いでシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し精製した後、エタ
ノールから再結晶することにより、２−〔２−（４
−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル〕−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル
2.28ｇを得る。収率59％ M.P.76℃〜78℃ IRνnujol nax（cm-1）：1730 NMR（CDCl3）δ：0.7〜1.05（3H、ｍ）、1.21
（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.05〜1.5（4H、ｍ）、
1.8〜2.5（2H、ｍ）、3.9〜4.4（3H、ｍ）、6.55
（1H、dd、Ｊ＝２及び４Hz）、6.75（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、7.46及び8.05（2H each、A2′B2′、
Ｊ＝９Hz）、7.56（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） MSm／ｅ：387（M+、100） 実施例 10 水素化ナトリウム（パラフイン中50重量％）
0.096ｇのジメチルホルムアミド10mlケン濁液に、
２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル〕酢酸ｎ−ブチルエステル0.65ｇ及び
ヨウ化メチル0.31ｇのテトラヒドロフラン10ml溶
液を−30〜−10℃にて滴下する。混合物を徐々に
昇温し、室温で30分間かく拌する。以下実施例１
と同様に処理することにより２−〔２−フエニル
−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕プロピ
オン酸ｎ−ブチルエステル0.50ｇを得る。収率74
％ M.P.43℃〜44℃ IRνnujol nax（cm-1）：1735 MSm／ｅ：339（M+、60） 参考例 １ (1) （２−フリルカルボニル）メチルアミン塩酸
塩10ｇ、炭酸水素ナトリウム12.5ｇ、酢酸エチ
ル200mlおよび水100mlの混合物に、かくはん下
４−クロロベンゾイルクロリド12.0ｇを10℃以
下で滴下する。さらに室温で３時間かくはん
後、酢酸エチル層を分取し、これを水洗後乾燥
する。溶媒を減圧留去することにより、Ｎ−
（４−クロロベンゾイル）−（２−フリルカルボ
ニル）メチルアミン16.0ｇを得る。収率98.2％ M.P.138℃〜139℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400、1680、1660、1595 (2) Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−（２−フリル
カルボニル）メチルアミン40ｇのジメチルホル
ムアミド160ml溶液に、かく拌下61％水素化ナ
トリウム7.2ｇを−50℃〜−40℃で加え、さら
に５分間かくはんする。ついで反応混合物にモ
ノブロモ酢酸エチル27.9ｇを同温度で加え、１
時間かくはんする。反応温度を徐々に０℃付均
まで上昇させ、さらに１時間かくはんする。反
応終了後、混合物を酢酸で中和し、水を加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナト
リウム、ついで洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去する。残査をジイソプロピルエーテル−
ｎ・ヘキサン混液から結晶化することにより、
３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル37.0
ｇを得る。収率70％ M.P.100℃〜102℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300、3100、1738、1680、
1630、1595 (3) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
37ｇをクロロホルム150mlにとかし、該溶液に
オキシ塩化リン64.9ｇを室温で滴下し、60℃〜
70℃で８時間かくはん還流する。反応終了後、
混合物を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウム
で液性を中性とし、次いで酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水洗乾燥後、活性炭処理し、減圧
下に溶媒を留去する。残査をジイソプロピルエ
ーテルで結晶化した後、該結晶をエタノールか
ら再結晶することにより、２−〔２−（４−クロ
ロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オキサ
ゾリル〕酢酸エチル30ｇを得る。収率85.5％ M.P.105℃〜106℃ IRνnujol nax（cm-1）：1723、1600 参考例 ２ (1) 第三級ブトキシカリウム6.0ｇをテトラヒド
ロフラン60mlに溶解し、−50℃でα−イソシア
ノ酢酸メチル4.4ｇをかくはん下に滴下する。
同温度で１時間かくはんを続けたのち、これに
３−フランカルボン酸クロリド5.8ｇをかくは
ん下同温度で滴下する。さらに２時間かくはん
後、反応液に酢酸を加えて液性をPH３〜４と
し、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルで抽出し、抽出層を水お
よび炭酸水素ナトリウム液で洗浄し、乾燥後溶
媒を減圧下に留去する。残査をイソプロピルエ
ーテルで洗浄することにより、５−（３−フリ
ル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル6.5
ｇを得る。収率75.4％ M.P.87℃〜88℃ IRνnujol nax（cm-1）：3120、1695 (2) ５−（３−フリル）オキサゾール−４−カル
ボン酸メチル３ｇおよび85％水酸化カリウム
2.6ｇをメタノール100mlにとかし、一夜室温で
かくはんする。反応液よりメタノールを減圧下
に留去し、残査に希塩酸を加えて液性を酸性と
なし、析出する結晶をろ取し、冷水で洗浄後乾
燥することにより、５−（３−フリル）オキサ
ゾール−４−カルボン酸2.6ｇを得る。収率
93.7％ M.P.189℃〜191℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110、1700、1600 (3) ５−（３−フリル）オキサゾール−４−カル
ボン酸3.0ｇおよび3N塩酸50mlの混合物を40℃
〜50℃で6.5時間かくはんする。反応物を減圧
濃縮し、残査にアセトンを加えて結晶化し、ろ
取することにより、（３−フリルカルボニル）
メチルアミン、塩酸塩2.2ｇを得る。収率80％ M.P.196℃〜198℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110、1680、1560 (4) （３−フリルカルボニル）メチルアミン、塩
酸塩５ｇ、炭酸水素ナトリウム6.0ｇ、４−ク
ロロベンゾイルクロリド6.0ｇ、酢酸エチル100
mlおよび水50mlを用い、参考例１−(1)と同様処
理することにより、Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−（３−フリルカルボニル）メチルアミン
8.2ｇを得る。収率100％ M.P.152℃〜154℃ IRνnujol nax（cm-1）：3350、3110、1675、1635、
1595 (5) Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−（３−フリル
カルボニル）メチルアミン8.3ｇ、61％水素化
ナトリウム1.5ｇおよびモノブロモ酢酸エチル
5.8ｇを用い、参考例１−(2)と同様処理するこ
とにより、３−（４−クロロベンゾイルアミノ）
−３−（３−フリルカルボニル）プロピオン酸
エチル8.5ｇを得る。収率77.3％ M.P.93℃〜95℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：3340、3100、1705、1670、
1640 (6) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（３−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
7.0ｇをクロロホルム35mlに溶解し、該溶液に
オキシ塩化リン12.3ｇを室温で滴下する。以下
参考例１−(3)と同様に実施することにより２−
〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−フリ
ル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル5.7ｇを得
る。収率85.5％ M.P.124℃〜125℃ IRνnujol nax（cm-1）：3130、1725 参考例 ３ (1) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−
フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル1.0ｇ
に、５℃〜10℃で水酸化カリウム0.4ｇのメタ
ノール30ml溶液を加え、次いで室温で10時間か
くはんする。析出する結晶をろ取し、エーテル
で洗浄し乾燥することにより、２−〔２−（４−
クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル〕酢酸カリウム0.85ｇを得る。収率
80.2％ M.P.250℃以上 IRνnujol nax（cm-1）：1610 (2) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−
フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸カリウム塩
0.85ｇを水にとかし、塩酸を加えて液性を酸性
とし、析出する結晶をろ取する。該結晶をエタ
ノールから再結晶することにより、２−〔２−
（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕酢酸0.69ｇを得る。収率90.9
％ M.P.191℃〜194℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：1720 (3) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−
フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸2.0ｇのクロ
ロホルム20ml溶液にチオニルクロリド2.0ｇを
室温下に加えた後、混合物を３時間かくはん還
流する。冷却後、反応液にｎ−ブタノール0.61
ｇを加え、同温度で６時間かくはんする。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、残査を酢酸エ
チルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリウム
水溶液ついで水で洗浄し、乾燥する。 溶媒を減圧留去し、残査をエタノールから再
結晶することにより、２−〔２−（４−クロロフ
エニル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸ｎ−ブチル1.5ｇを得る。収率62.3％ M.P.96℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3050、1730 参考例 ４ (1) （２−フリルカルボニル）メチルアミン、塩
酸塩23.4ｇ、炭酸水素ナトリウム29.3ｇおよび
４−フルオロベンゾイルクロリド23.0ｇを参考
例１−(1)と同様に処理することによりＮ−（４
−フルオロベンゾイル）−（２−フリルカルボニ
ル）メチルアミン24.0ｇを得る。収率66.8％ M.P.153〜155℃ IRνnujol nax（cm-1）：3410、3100、1680、1655 (2) Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−（２−フリ
ルカルボニル）メチルアミン24.0ｇ、61％水素
化ナトリウム4.7ｇおよびモノブロモ酢酸エチ
ル18.4ｇを参考例１−(2)と同様に処理すること
により、３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）
−３−（２−フリルカルボニル）プロピオン酸
エチル21.0ｇを得る。収率64.8％ M.P.95.5℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300、1725、1690、1640、
1600 (3) ３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３−
（２−フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
6.67ｇ、クロロホルム35ml及びオキシ塩化リン
12.3ｇを参考例１−(3)と同様に処理することに
より２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−
（２−フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル
4.98ｇを得る。収率78.9％ M.P.110℃〜111℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110、1725 参考例 ５ (1) （２−フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩3.4ｇ、炭酸水素ナトリウム4.4ｇおよびベ
ンゾイルクロリド3.3ｇを参考例１−(1)と同様
に処理することにより、Ｎ−ベンゾイル−（２
−ブリルカルボニル）メチルアミン4.0ｇを得
る。収率83.3％ M.P.132℃〜133℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400、3100、1675、1600 (2) Ｎ−ベンゾイル−（２−フリルカルボニル）
メチルアミン４ｇ、61％水素化ナトリウム0.8
ｇおよびモノブロモ酢酸エチル3.2ｇを参考例
１−(2)と同様に処理することにより、３−ベン
ゾイルアミノ−３−（２−フリルカルボニル）
プロピオン酸エチル4.0ｇを得る。収率72.7％ m.p.75℃〜76℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300、1715、1680、1640 (3) ３−ベンゾイルアミノ−３−（２−フリルカ
ルボニル）プロピオン酸エチル6.31ｇ、クロロ
ホルム35ml及びオキシ塩化リン12.3ｇを参考例
１−(3)と同様に処理することにより２−〔２−
フエニル−５−（２−フリル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチル4.47ｇを得る。収率75％ M.P.79℃〜80℃ IRνnujol nax（cm-1）：3130、1735 (4) ２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕酢酸エチル3.5ｇをメタノー
ル50mlと水10mlとの混液にとかし、これに水酸
化ナトリウム1.2ｇを加え室温で10時間かくは
んする。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮し
てメタノールを留去する。残査に水を加え、つ
いで濃塩酸で液性を酸性（PH２）とし、酢酸エ
チルで抽出する。抽出層を水で洗浄し、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残査をエタノールか
ら再結晶することにより、２−〔２−フエニル
−５−（２−フリル）−４−オキサゾリル〕酢酸
2.5ｇを得る。収率78.1％ M.P.175℃〜177℃ IRνnujol nax（cm-1）：3100、1690 (5) ２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）−４
−オキサゾリル〕酢酸5.86ｇ、クロロホルム50
ml、チオニルクロリド4.8ｇ及びｎ−ブタノー
ル2.5ｇを参考例３−(3)と同様に処理すること
により２−〔２−フエニル−５−（２−フリル）
−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ブチル4.22ｇを
得る。収率64.9％ M.P.53℃〜54℃ IRνnujol nax（cm-1）：1720 MSm／ｅ：325（M+、75）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は水
素原子又は低級アルキル基を表わし、R3は水素
原子又は低級アルキル基を表わし、環Ａはフエニ
ル基又はハロゲノフエニル基を表わす。） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体又はそ
の薬理的に許容しうる塩。 ２ 一般式〔〕において、R3が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 化合物が薬理的に許容しうる塩である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 一般式〔〕において、R3が低級アルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式〔〕において、R1がメチル基であ
り、R2が水素原子又はメチル基であり、環Ａが
４−クロロフエニル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58026814A JPS59152382A (ja) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | フリルオキサゾリル酢酸誘導体 |
| ES529847A ES8506702A1 (es) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Un derivado del acido furiloxazolilacetico |
| KR1019840000772A KR900002658B1 (ko) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | 푸릴옥사졸일 아세트산 유도체의 제조방법 |
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