JPH0121153B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0121153B2 JPH0121153B2 JP54068570A JP6857079A JPH0121153B2 JP H0121153 B2 JPH0121153 B2 JP H0121153B2 JP 54068570 A JP54068570 A JP 54068570A JP 6857079 A JP6857079 A JP 6857079A JP H0121153 B2 JPH0121153 B2 JP H0121153B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- tetrazol
- acetamide
- thiomethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規なセフアロスポリン誘導体に関
するものである。 従来よりセフエム誘導体は抗菌剤として種々の
ものが開発されており、セフエム骨格の７位アミ
ノ基にジペプチドを結合させた誘導体が強い抗菌
活性を示すことが見出されたが、本発明者はこの
ジペプチドの末端アミノ酸のアミノ基をアミジノ
基、グアニジノ基、環状グアニジノ基などに変換
させることにより、より強い抗菌活性を有する化
合物が得られることを見出し、本発明を完成し
た。本発明の化合物は次の一般式（）で表わさ
れる。 式中、R1およびR2はＨもしくはメチル、エチ
ル、プロピル等の低級アルキル基を示すか、R1
およびR2で非置換アルキレン基を示し、R3およ
びR4はＨを示す。ｎは１を示し、ｍは０または
１を示す。Ｚはメチレン、エチレン、プロピレン
等の非置換アルキレン基を示す。R5は低級アル
キルもしくは置換アミノ低級アルキル基が置換す
ることもある異種原子含有五員環例えば１−メチ
ル−1H−テトラゾール、１−ジメチルアミノエ
チル−1H−テトラゾールの如きテトラゾールま
たはトリアゾールなどがある。ｍがＯを示すとき
は、（ ）内の部分が存在せずその前後が直接結
合することを意味する。 本発明の化合物（）を製するには種々の方法
が考えられるが、例えば式 で表わされる7β−〔２−アミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸にアミジノ基、グアニジノ基又は環状グアニジ
ノ基等で置換された酢酸又はプロピオン酸等の酸
クロリドを脱酸剤の存在下に反応させればよい。 一例を述べればアミジノ酢酸の塩酸塩をジクロ
ロメタン中、五塩化燐で酸クロリドとし単離す
る。化合物（）をアセトニトリル中室温にて
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
を加えてトリメチルシリル化した後、脱酸剤とし
てプロピレンオキサイド又はトリエチルアミンの
如き塩基を加え冷却する。本反応液に−5゜〜10
℃、好ましくは0゜〜５℃にて最初に得たアミジノ
酢酸の酸クロリド塩酸塩を数回に分けて加え１〜
２時間撹拌する。次いで反応液を室温にて更に
0.5〜１時間反応させる。反応後含水溶媒例えば
水−テトラヒドロフランを加えてトリメチルシリ
ル基を脱離せしめた後溶媒を溜去する。濃縮残渣
にアルコールの如き溶媒を加えて粗結晶を析出せ
しめた後単するか又は濃縮残渣をそのまま適当な
樹脂、例えばアンバーライトXADを用いるカ
ラムクロマトグラフイーで分離精製すれば目的化
合物を得ることができる。 かくして製される本発明のセフアロスポリン誘
導体は２−アミノチアゾール基が結合する炭素原
子およびＺの種類によつてはその炭素原子が不斉
炭素原子となることがあるから数種類の光学活性
体が生じうる。これ等光学活性体は、適当な光学
活性の原料を用いて製造する方法で得るのが便利
であり、効果の面から一般的にＤ体を使用するこ
とが好ましい。また２−アミノチアゾール−４−
イル−グリシンはラセミ体を使用しても良いが、
効果の面から光学活性体、特にＤ体が好ましい。 本発明化合物は広い抗菌スペクトルを有し、高
い抗菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合
物に耐性を示すプロテウス・ブルガリス、エンテ
ロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・エ
ロゲネス、セラチア、マルセツセンスに強い抗菌
活性を呈し、またシユードモナス・エナギノーザ
を除き常用β−ラクタム抗生物質に高度の耐性を
示すブドウ糖非醗酵性グラム陰性桿菌及びストレ
プトコツカス、フエカーリスにも抗菌活性を示す
特徴を有している。 本発明化合物の数列についての抗菌力を公知の
代表的セフエム系化合物セフアゾリンと比較して
最小発育阻止濃度（MIC μｇ／ml：菌量106／
ml）で次表に示す。
するものである。 従来よりセフエム誘導体は抗菌剤として種々の
ものが開発されており、セフエム骨格の７位アミ
ノ基にジペプチドを結合させた誘導体が強い抗菌
活性を示すことが見出されたが、本発明者はこの
ジペプチドの末端アミノ酸のアミノ基をアミジノ
基、グアニジノ基、環状グアニジノ基などに変換
させることにより、より強い抗菌活性を有する化
合物が得られることを見出し、本発明を完成し
た。本発明の化合物は次の一般式（）で表わさ
れる。 式中、R1およびR2はＨもしくはメチル、エチ
ル、プロピル等の低級アルキル基を示すか、R1
およびR2で非置換アルキレン基を示し、R3およ
びR4はＨを示す。ｎは１を示し、ｍは０または
１を示す。Ｚはメチレン、エチレン、プロピレン
等の非置換アルキレン基を示す。R5は低級アル
キルもしくは置換アミノ低級アルキル基が置換す
ることもある異種原子含有五員環例えば１−メチ
ル−1H−テトラゾール、１−ジメチルアミノエ
チル−1H−テトラゾールの如きテトラゾールま
たはトリアゾールなどがある。ｍがＯを示すとき
は、（ ）内の部分が存在せずその前後が直接結
合することを意味する。 本発明の化合物（）を製するには種々の方法
が考えられるが、例えば式 で表わされる7β−〔２−アミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸にアミジノ基、グアニジノ基又は環状グアニジ
ノ基等で置換された酢酸又はプロピオン酸等の酸
クロリドを脱酸剤の存在下に反応させればよい。 一例を述べればアミジノ酢酸の塩酸塩をジクロ
ロメタン中、五塩化燐で酸クロリドとし単離す
る。化合物（）をアセトニトリル中室温にて
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
を加えてトリメチルシリル化した後、脱酸剤とし
てプロピレンオキサイド又はトリエチルアミンの
如き塩基を加え冷却する。本反応液に−5゜〜10
℃、好ましくは0゜〜５℃にて最初に得たアミジノ
酢酸の酸クロリド塩酸塩を数回に分けて加え１〜
２時間撹拌する。次いで反応液を室温にて更に
0.5〜１時間反応させる。反応後含水溶媒例えば
水−テトラヒドロフランを加えてトリメチルシリ
ル基を脱離せしめた後溶媒を溜去する。濃縮残渣
にアルコールの如き溶媒を加えて粗結晶を析出せ
しめた後単するか又は濃縮残渣をそのまま適当な
樹脂、例えばアンバーライトXADを用いるカ
ラムクロマトグラフイーで分離精製すれば目的化
合物を得ることができる。 かくして製される本発明のセフアロスポリン誘
導体は２−アミノチアゾール基が結合する炭素原
子およびＺの種類によつてはその炭素原子が不斉
炭素原子となることがあるから数種類の光学活性
体が生じうる。これ等光学活性体は、適当な光学
活性の原料を用いて製造する方法で得るのが便利
であり、効果の面から一般的にＤ体を使用するこ
とが好ましい。また２−アミノチアゾール−４−
イル−グリシンはラセミ体を使用しても良いが、
効果の面から光学活性体、特にＤ体が好ましい。 本発明化合物は広い抗菌スペクトルを有し、高
い抗菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合
物に耐性を示すプロテウス・ブルガリス、エンテ
ロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・エ
ロゲネス、セラチア、マルセツセンスに強い抗菌
活性を呈し、またシユードモナス・エナギノーザ
を除き常用β−ラクタム抗生物質に高度の耐性を
示すブドウ糖非醗酵性グラム陰性桿菌及びストレ
プトコツカス、フエカーリスにも抗菌活性を示す
特徴を有している。 本発明化合物の数列についての抗菌力を公知の
代表的セフエム系化合物セフアゾリンと比較して
最小発育阻止濃度（MIC μｇ／ml：菌量106／
ml）で次表に示す。
【表】
化合物Ａ：
7β−〔DL−２−〔DL−２−アミノジノプロピ
オンアミド）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3
＝Ｈ、ｍ＝Ｏ、Ｚ＝CH（CH3）、ｎ＝１、R5＝
１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｂ： 7β−〔DL−２−（２−アミジノアセトアミド）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3＝Ｈ、ｍ＝０、
Ｚ＝CH2、ｎ＝１、R5＝１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル 化合物Ｃ： 7β−〔DL−２−（２−グアニジノアセトアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3＝R4＝Ｈ、
ｍ＝１、Ｚ＝CH2、ｎ＝１、R5＝１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｄ： 7β−｛DL−２−〔２−（３−メチルグアニジ
ノ）アセトアミド〕−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド｝−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（（R1＝R3
＝R4＝Ｈ、R2＝CH3、ｍ＝１、Ｚ＝CH2、ｎ
＝１、R5＝１−メチル−1H−テトラゾール５
−イル） 化合物Ｅ： 7β−｛DL−２−〔２−（イミダゾリン−２−イ
ル−アミノ）アセトアミド〕−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（R1＋R2＝−CH2CH2−、R3＝R4＝Ｈ、ｍ＝
１、Ｚ＝CH2、ｎ＝１、R5＝１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｆ： 7β−〔DL−２−（３−グアニジノプロピオン
アミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3＝R4＝
Ｈ、ｍ＝１、Ｚ＝CH2CH2、ｎ＝１、R5＝１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｇ： 7β−〔DL−２−（２−グアニジノアセトアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（R1＝R2＝R3＝R4＝Ｈ、ｍ＝11、Ｚ＝CH2、ｎ
＝１、R5＝１−（２＝ジメチルアミノエチル）
−1H−テトラゾール−５−イル） 実施例 １ 化合物Ａの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgを無水
アセトニトリル４mlに懸濁し、ついでこれにＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの２
モルクロロホルム溶液２mlを加えてトリメチルシ
リル化した後プロピレンオキサイド0.15mlを加え
る。これにDL−２−アミジノプロピオン酸クリ
ロド塩酸塩151mgを氷冷下撹拌しつゝ加え、同温
度で３時間撹拌する。反応液に水５ml、テトラヒ
ドロフラン５mlの混液を加え減圧下に有機溶媒を
留去する。残つた水層部を酢酸エチルで抽出した
後水層部をアンバーライトXADのカラムに通
して精製し7β−〔DL−２−（DL−２−アミジノプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸を得た。210mg。 元素分析値C19H23N11O5S3・1.5H2O 計算値 C37.49、H4.31、N25.31 実測値 C37.81、H4.11、N25.17 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 1.71、1.78（3H、each ｓ、DL体による
オンアミド）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3
＝Ｈ、ｍ＝Ｏ、Ｚ＝CH（CH3）、ｎ＝１、R5＝
１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｂ： 7β−〔DL−２−（２−アミジノアセトアミド）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3＝Ｈ、ｍ＝０、
Ｚ＝CH2、ｎ＝１、R5＝１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル 化合物Ｃ： 7β−〔DL−２−（２−グアニジノアセトアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3＝R4＝Ｈ、
ｍ＝１、Ｚ＝CH2、ｎ＝１、R5＝１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｄ： 7β−｛DL−２−〔２−（３−メチルグアニジ
ノ）アセトアミド〕−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド｝−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（（R1＝R3
＝R4＝Ｈ、R2＝CH3、ｍ＝１、Ｚ＝CH2、ｎ
＝１、R5＝１−メチル−1H−テトラゾール５
−イル） 化合物Ｅ： 7β−｛DL−２−〔２−（イミダゾリン−２−イ
ル−アミノ）アセトアミド〕−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（R1＋R2＝−CH2CH2−、R3＝R4＝Ｈ、ｍ＝
１、Ｚ＝CH2、ｎ＝１、R5＝１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｆ： 7β−〔DL−２−（３−グアニジノプロピオン
アミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（R1＝R2＝R3＝R4＝
Ｈ、ｍ＝１、Ｚ＝CH2CH2、ｎ＝１、R5＝１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル） 化合物Ｇ： 7β−〔DL−２−（２−グアニジノアセトアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（R1＝R2＝R3＝R4＝Ｈ、ｍ＝11、Ｚ＝CH2、ｎ
＝１、R5＝１−（２＝ジメチルアミノエチル）
−1H−テトラゾール−５−イル） 実施例 １ 化合物Ａの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgを無水
アセトニトリル４mlに懸濁し、ついでこれにＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの２
モルクロロホルム溶液２mlを加えてトリメチルシ
リル化した後プロピレンオキサイド0.15mlを加え
る。これにDL−２−アミジノプロピオン酸クリ
ロド塩酸塩151mgを氷冷下撹拌しつゝ加え、同温
度で３時間撹拌する。反応液に水５ml、テトラヒ
ドロフラン５mlの混液を加え減圧下に有機溶媒を
留去する。残つた水層部を酢酸エチルで抽出した
後水層部をアンバーライトXADのカラムに通
して精製し7β−〔DL−２−（DL−２−アミジノプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸を得た。210mg。 元素分析値C19H23N11O5S3・1.5H2O 計算値 C37.49、H4.31、N25.31 実測値 C37.81、H4.11、N25.17 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 1.71、1.78（3H、each ｓ、DL体による
【式】）
3.2〜4.0（2H、bro、２−Ｈ）
4.07、4.09（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.35（2H、bro ｓ、３−CH2） 5.72（1H、ｓ、チアゾリルグリシンCH） 5.81、5.93（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体によ
る７−Ｈ） 6.87、6.90（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1680、1600、1510cm-1 実施例 ２ 化合物Ｂの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgを無水
アセトニトリル６mlに懸濁し、ついでこれにＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの２
モルクロロホルム溶液２mlを加えてトリメチルシ
リル化した後プロピレンオキサイド0.36mlを加え
る。反応液を氷冷下撹拌しつゝ２−アミジノ酢酸
クロリド塩酸塩190mgを加え20分間撹拌する。更
に２−アミジノ酢酸クロリド塩酸塩190mgを加え
て氷冷下に20分間撹拌した後プロピレンオキサイ
ド0.4ml及び２−アミジノ酢酸クロリド塩酸塩190
mgを加える。反応液を20分間撹拌した後再度２−
アミジノ酢酸クロリド塩酸塩140mgを加えて20分
間撹拌する。ついで反応液を室温に戻し１時間撹
拌する。反応液に水３ml、テトラヒドロフラン７
mlの混液を加え減圧下に有機溶媒を留去し残つた
水層部をアンバーライトXADのカラムに通し
て精製し7β−〔DL−２−（２−アミジノアセトア
ミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸を得た。155mg。 元素分析値C18H21N11O5S3・H2O 計算値 C36.92、H3.96、N26.31 実測値 C36.59、H3.82、N26.01 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 3.3〜4.0（2H、bro、２−Ｈ） 4.06、4.08（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.35（2H、bro ｓ、３−CH2） 5.73（1H、ｓ、チアゾリルグリシンCH） 5.83、5.93（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体によ
る７−Ｈ） 6.85、6.88（1H、each、ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1760、1690、1610、1520cm-1 実施例 ３ 化合物Ｃの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgとグア
ニジノ酢酸クロリド塩酸塩300mgを実施例２と同
様に反応させ化合物C200mgを得た。 元素分析C18H22N12O5S3・H2O 計算値 C35.99、H4.03、N27.98 実測値 C35.70、H3.87、N27.67 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 3.3〜4.2（2H、bro、２−Ｈ） 4.07、4.09（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.33（4H、bro ｓ、３−CH2及びグアニジノア
セチル−CH2） 5.75（1H、ｓ、チアゾリールグリシン−CH 5.84、5.94（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.87、6.90（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1670、1520cm-1 実施例 ４ 化合物Ｄの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgと２−
（３−メチルグアニジノ）酢酸クロリド塩酸塩460
mgを実施例２と同様に反応させ化合物D245mgを
得た。 元素分析値C19H24N12O5S3・H2O 計算値 C37.13、H4.26、N27.34 実測値 C37.42、H4.49、N27.08 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 2.97（3H、ｓ、グアニジン３−CH3） 3.2〜4.1（2H、bro、２−Ｈ） 4.04、4.06（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.25（4H、bro ｓ、３−CH2及びグアニジノア
セチル CH2） 5.19、5.28（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.66（1H、ｓ、チアゾリールグリシンCH） 5.74、5.84（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.80、6.82（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1760、1665、1515cm-1 実施例 ５ 化合物Ｅの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgと２−
（イミダゾリン−２−イル−アミノ）酢酸クロリ
ド塩酸塩400mgを実施例２と同様に反応させ化合
物E150mgを得た。 元素分析値C20H24N12O5N3・H2O 計算値 C38.33、H4.18、N26.82 実測値 C38.21、H4.02、N26.34 NMRスペクトル（D2O＋Py−d5の混液中）
δppm 3.79（4H、ｓ、イミダゾリン−CH2−CH2−） 4.03（3H、ｓ、テトラゾール１−CH3） 4.02（4H、bro、３−CH2及び（イミダゾリン−
２−イル−アミノ）アセチルCH2） 5.23（1H、６−Ｈ） 5.60（1H、ｓ、チアゾリルグリシンCH） 5.83（1H、７−Ｈ） 6.80（1H、チアゾール５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1675、1600、1515cm-1 実施例 ６ 化合Ｆの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸483mgと３−
グアニジノプロピオン酸クロリド塩酸塩242mgを
実施例２と同様に反応させ化合物F267mgを得た。 元素分析値C19H24N12O5S3・H2O 計算値 C37.13、H4.26、N27.34 実測値 C37.34、H4.40、N26.75 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 2.82（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、グアニジノプロピオ
ニル２−CH2） 3.5〜3.8（2H、bro、２−Ｈ） 3.62（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、グアニジノプロピオ
ニル３−CH2） 4.05、4.07（3H、each、DL体によるテトラゾー
ル１−CH3） 4.32（2H、bro ｓ、３−CH2） 5.20、5.24（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.66（1H、ｓ、チアゾールグリシン−CH） 5.76、5.88（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.80、6.82（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1660cm-1 実施例 ７ 化合物Ｇの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸454mgとグアニジノ酢酸クロリド塩酸
塩242mgを実施例２と同様に反応させ化合物G124
mgを得た。 NMRスペクトル（90MHz、D2O）δppm3.08
（6H、ｓ、ジメチルアミノ） 3.5〜4.0（2H、bro、２−Ｈ） 3.86（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、ジメチルアミノエチ
ル２−CH2） 4.18（2H、ｓ、グアニジノアセチル−CH2） 4.1〜4.4（2H、bro、３−CH2） 4.91（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz ジメチルアミノエチ
ル１−CH2） 5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ） 5.63（1H、ｓ、チアゾールグリシン−CH） 5.69（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ） 6.90（1H、bro ｓ、チアゾール５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1670
ール１−CH3） 4.35（2H、bro ｓ、３−CH2） 5.72（1H、ｓ、チアゾリルグリシンCH） 5.81、5.93（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体によ
る７−Ｈ） 6.87、6.90（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1680、1600、1510cm-1 実施例 ２ 化合物Ｂの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgを無水
アセトニトリル６mlに懸濁し、ついでこれにＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの２
モルクロロホルム溶液２mlを加えてトリメチルシ
リル化した後プロピレンオキサイド0.36mlを加え
る。反応液を氷冷下撹拌しつゝ２−アミジノ酢酸
クロリド塩酸塩190mgを加え20分間撹拌する。更
に２−アミジノ酢酸クロリド塩酸塩190mgを加え
て氷冷下に20分間撹拌した後プロピレンオキサイ
ド0.4ml及び２−アミジノ酢酸クロリド塩酸塩190
mgを加える。反応液を20分間撹拌した後再度２−
アミジノ酢酸クロリド塩酸塩140mgを加えて20分
間撹拌する。ついで反応液を室温に戻し１時間撹
拌する。反応液に水３ml、テトラヒドロフラン７
mlの混液を加え減圧下に有機溶媒を留去し残つた
水層部をアンバーライトXADのカラムに通し
て精製し7β−〔DL−２−（２−アミジノアセトア
ミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸を得た。155mg。 元素分析値C18H21N11O5S3・H2O 計算値 C36.92、H3.96、N26.31 実測値 C36.59、H3.82、N26.01 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 3.3〜4.0（2H、bro、２−Ｈ） 4.06、4.08（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.35（2H、bro ｓ、３−CH2） 5.73（1H、ｓ、チアゾリルグリシンCH） 5.83、5.93（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体によ
る７−Ｈ） 6.85、6.88（1H、each、ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1760、1690、1610、1520cm-1 実施例 ３ 化合物Ｃの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgとグア
ニジノ酢酸クロリド塩酸塩300mgを実施例２と同
様に反応させ化合物C200mgを得た。 元素分析C18H22N12O5S3・H2O 計算値 C35.99、H4.03、N27.98 実測値 C35.70、H3.87、N27.67 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 3.3〜4.2（2H、bro、２−Ｈ） 4.07、4.09（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.33（4H、bro ｓ、３−CH2及びグアニジノア
セチル−CH2） 5.75（1H、ｓ、チアゾリールグリシン−CH 5.84、5.94（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.87、6.90（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1670、1520cm-1 実施例 ４ 化合物Ｄの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgと２−
（３−メチルグアニジノ）酢酸クロリド塩酸塩460
mgを実施例２と同様に反応させ化合物D245mgを
得た。 元素分析値C19H24N12O5S3・H2O 計算値 C37.13、H4.26、N27.34 実測値 C37.42、H4.49、N27.08 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 2.97（3H、ｓ、グアニジン３−CH3） 3.2〜4.1（2H、bro、２−Ｈ） 4.04、4.06（3H、each ｓ、DL体によるテトラゾ
ール１−CH3） 4.25（4H、bro ｓ、３−CH2及びグアニジノア
セチル CH2） 5.19、5.28（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.66（1H、ｓ、チアゾリールグリシンCH） 5.74、5.84（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.80、6.82（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1760、1665、1515cm-1 実施例 ５ 化合物Ｅの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸387mgと２−
（イミダゾリン−２−イル−アミノ）酢酸クロリ
ド塩酸塩400mgを実施例２と同様に反応させ化合
物E150mgを得た。 元素分析値C20H24N12O5N3・H2O 計算値 C38.33、H4.18、N26.82 実測値 C38.21、H4.02、N26.34 NMRスペクトル（D2O＋Py−d5の混液中）
δppm 3.79（4H、ｓ、イミダゾリン−CH2−CH2−） 4.03（3H、ｓ、テトラゾール１−CH3） 4.02（4H、bro、３−CH2及び（イミダゾリン−
２−イル−アミノ）アセチルCH2） 5.23（1H、６−Ｈ） 5.60（1H、ｓ、チアゾリルグリシンCH） 5.83（1H、７−Ｈ） 6.80（1H、チアゾール５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1675、1600、1515cm-1 実施例 ６ 化合Ｆの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸483mgと３−
グアニジノプロピオン酸クロリド塩酸塩242mgを
実施例２と同様に反応させ化合物F267mgを得た。 元素分析値C19H24N12O5S3・H2O 計算値 C37.13、H4.26、N27.34 実測値 C37.34、H4.40、N26.75 NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm 2.82（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、グアニジノプロピオ
ニル２−CH2） 3.5〜3.8（2H、bro、２−Ｈ） 3.62（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、グアニジノプロピオ
ニル３−CH2） 4.05、4.07（3H、each、DL体によるテトラゾー
ル１−CH3） 4.32（2H、bro ｓ、３−CH2） 5.20、5.24（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.66（1H、ｓ、チアゾールグリシン−CH） 5.76、5.88（1H、each ｄ、Ｊ＝4.5Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.80、6.82（1H、each ｓ、DL体によるチアゾー
ル５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1660cm-1 実施例 ７ 化合物Ｇの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸454mgとグアニジノ酢酸クロリド塩酸
塩242mgを実施例２と同様に反応させ化合物G124
mgを得た。 NMRスペクトル（90MHz、D2O）δppm3.08
（6H、ｓ、ジメチルアミノ） 3.5〜4.0（2H、bro、２−Ｈ） 3.86（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、ジメチルアミノエチ
ル２−CH2） 4.18（2H、ｓ、グアニジノアセチル−CH2） 4.1〜4.4（2H、bro、３−CH2） 4.91（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz ジメチルアミノエチ
ル１−CH2） 5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ） 5.63（1H、ｓ、チアゾールグリシン−CH） 5.69（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ） 6.90（1H、bro ｓ、チアゾール５−Ｈ） IRスペクトルνKBr nax1765、1670
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1およびR2はＨまたは低級アルキル基
を示すか、R1およびR2で非置換アルキレン基を
示し、R3およびR4はＨを示し、ｎは１を示し、
ｍは０または１を示し、ｚは非置換アルキレン基
を示し、R5は低級アルキルもしくは置換アルキ
ル基が置換することもある異種原子含有五員環を
示す〕 で表わされるセフアロスポリン誘導体またはその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6857079A JPS55160783A (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Cephalosporin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6857079A JPS55160783A (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Cephalosporin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55160783A JPS55160783A (en) | 1980-12-13 |
| JPH0121153B2 true JPH0121153B2 (ja) | 1989-04-19 |
Family
ID=13377552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6857079A Granted JPS55160783A (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Cephalosporin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55160783A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE40408B1 (en) * | 1973-12-10 | 1979-05-23 | Lilly Co Eli | 7-(alpha-(guanyl-1-ureido) phenylacetamido) 3-substituted cephalosporin antibiotics |
| US3996217A (en) * | 1975-09-08 | 1976-12-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Triazolylthio derivatives of ureido cephalosporins |
| JPS6058239A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-04 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 石炭液化用触媒およびその製造方法 |
-
1979
- 1979-06-01 JP JP6857079A patent/JPS55160783A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55160783A (en) | 1980-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69847B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-(substituerad)amino-3-substituerad-tiometyl- 3-cefem-karboxylsyror | |
| CH629499A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| JPS6229436B2 (ja) | ||
| JPH0132221B2 (ja) | ||
| FR2512449A1 (fr) | Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique | |
| US4487767A (en) | 7-[Amino or carboxy substituted oxyimino]-3-[amino or alkoxy substituted heterocyclic thiomethyl] cephalosporin derivatives | |
| JPH0351716B2 (ja) | ||
| FR2512448A1 (fr) | Isoquinoleinium-betaines de cephalosporine et son application pharmaceutique | |
| US4698337A (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| CA1092095A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
| CA1102307A (en) | 2-lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof | |
| IL43913A (en) | Preparation of (-(d-(alpha-amino-alpha-p-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| JPH0121153B2 (ja) | ||
| DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
| US4687769A (en) | 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins | |
| JPH064643B2 (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| JPH0129797B2 (ja) | ||
| GB2039890A (en) | New cephem compounds | |
| HU185954B (en) | Process for preparing cephem-carboxylic acid derivatives substituted with bis-tetrazolyl-methyl group | |
| KR900003562B1 (ko) | 실릴세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JPH042596B2 (ja) | ||
| JPS6210512B2 (ja) | ||
| JPS60120888A (ja) | セフェム誘導体 |