JPH0129797B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なセフアロスポリン誘導体に関す
るものである。従来よりセフエム誘導体は抗菌剤
として種々のものが開発されており、セフエム骨
格の７位アミノ基にジペプチドを結合させた誘導
体が強い抗菌活性を示すことが見出されたが、本
発明者はこのジペプチドの末端アミノ酸のアミノ
基をウイルド基またはアミジノウレイド基に変換
させることにより、より強い抗菌活性を有する化
合物が得られることを見出し本発明を完成した。 本発明の化合物は次の一般式（）で表わされ
る。 式中R₁はＨまたはアミジノ基を意味し、R₂は
Ｈまたは低級アルキル基を意味し、R₃はアシル
オキシ基、または低級アルキル基、カルボキシメ
チル基もしくは置換アミノ低級アルキル基が置換
することもあるテトラゾールチオ基もしくはトリ
アゾールチオ基を意味し、ｎは０または１〜３の
整数を意味する。 本発明の化合物（）を製するには種々の方法
が考えられるが、例えば式 で表わされる7β−〔２−アミノ−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−アセトアミド〕−３−複素
環チオメチル（ないしはアセトキシメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸にウレイド基または
アミジノウレイド基で置換された酢酸またはプロ
ピオン酸等をそのままないしは塩酸塩としてチオ
ニルクロリドまたは五塩化リンを作用させ、オキ
サゾロンまたは酸クロリドとして脱酸剤の存在下
に反応させればよい。それぞれの例をもつて述べ
ればＤ−２−ウレイドプロピオン酸を文献（ザ・
ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイクス546、
31 1978）記載の方法によりジクロルメタン中五
塩化リンを作用させてＤ−２−アミノ−４−メチ
ル−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩とする。また、
８−アミジノ−１−ウレイド酢酸をジクロルメタ
ン中塩酸ガスを吹込んで塩酸塩とした後五塩化リ
ンを作用して酸クロリドとする（特開和51−
26841公報）。このようにして得られたオキサゾロ
ンまたは酸クロリドを、アセトニトリル中室温で
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
を加えてトリメチルシリル化した（）の反応液
の中に、脱酸剤としてプロピレンオキサイドまた
はトリエチルアミンの如き塩基を加えて、氷冷下
条件で加えて0.5〜２時間反応し、次いで室温で
５分〜１時間反応した後含水溶媒例えば水−テト
ラヒドロフランを加えてトリメチルシリル基を脱
離せしめた後溶媒を留去する。濃縮残渣にアルコ
ールの如き溶媒を加えて粗結晶を析出せしめた後
単離するかまたは濃縮残渣をそのまま適当な樹
脂、例えばダイヤイオンHP−20、ダイヤイオン
HP−10、アンバーライトXAD−などを用いた
カラムクロマトグラフイーで分離精製すれば目的
化合物を得ることができる。 かくして製される本発明のセフアロスポリン誘
導体は２−アミノチアゾール基が結合する炭素原
子およびR₂が結合している炭素原子が不斉炭素
原子となることがあるから数種類の光学活性体が
生じうる。これらの光学活性体は適当な光学活性
の原料を用いて製造する方法で得るのが便利であ
り、効果の面から一般にＤ体を使用することが好
ましい。また、２−アミノチアゾール−４−イル
グリシンはラセミ体を使用しても良いが、効果の
面から光学活性体特にＤ体が好ましいと考えられ
る。 本発明化合物は広い抗菌スペクトルを有し、高
い抗菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合
物に耐性を示すプロテウス・ブルガリス、エンテ
ロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・エ
ロゲネス、セラチア・マルセツセンスに強い抗菌
活性を呈し、また、シユードモナス・エルギノー
ザなど常用β−ラクタム抗生物質に高度の耐性を
示すブドウ糖非酸酵性グラム陰性桿菌およびスト
レプトコツカス・フエカーリスにも抗菌活性を示
す特徴を有している。 次に本発明の化合物を例示し、そのうち化合物
Ａおよび化合物Ｂの抗菌力を公知の代表的セフエ
ム系化合物セフアゾリンと比較して最小発育阻止
濃度（MICμｇ／ml：菌量10⁶／ml）で次表に示
す。 化合物Ａ：7β−〔DL−２−（３−アミジノ−１−
ウレイドアセトアミド）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（）
式中、R₁＝アミジノ、R₂＝Ｈ、R₃＝（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ、ｎ
＝０〕 化合物Ｂ：7β−〔DL−２−（β−３−アミジノ−
１−ウレイドプロピオンアミド）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸〔（）式中、R₁＝アミジノ、R₂＝Ｈ、R₃＝
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオ、ｎ＝１〕 化合物Ｃ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸〔（）式中、
R₁＝Ｈ、R₂＝メチル、R₃＝（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオ、ｎ＝０〕 化合物Ｄ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−〔１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸〔（）式中、R₁＝Ｈ、R₂＝メチル、
R₃＝（１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H
−テトラゾール−５−イル〕チオ、ｎ＝０〕 化合物Ｅ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（５−カルボ
キシメチル−1H−１，２，４−トリアゾール
−３−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸〔（）式中、R₁＝Ｈ、R₂＝メチ
ル、R₃＝（５−カルボキシメチル−1H−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）チオ、ｎ＝
０〕 化合物Ｆ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（）
式中、R₁＝Ｈ、R₂＝メチル、R₃＝アセトキシ、
ｎ＝０〕

【表】 実施例 １ 化合物Ａの製造 7β−〔DL−２−アミノ−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸483mgを無水アセ
トニトリル８mlに懸濁しついでこれにＮ，Ｏ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミドの２モルク
ロロホルム溶液2.2mlを加えてトリメチルシリル
化した後プロピレンオキサイド0.22mlを加える。
これに３−アミジノ−１−ウレイド酢酸クロリド
塩酸塩293mgを氷冷下撹拌しつつ加え、同温で1.5
時間、室温で10分撹拌する。反応液に水25ml、テ
トラヒドロフラン５mlの混合液５mlを加えて減圧
下に有機溶媒を留去する。残つた水層部をダイヤ
イオンHP−20のカラムクロマトに通して精製し
て7β〔DL−２−（３−アミジノ−１−ウレイドア
セトアミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸を236mg得た。 元素分析値 C₁₉H₂₃O₆N₁₃S₃・H₂Oとして 計算値 Ｃ 35.45、Ｈ 391、Ｎ 28.29 実測値 Ｃ 35.40、H3.95、Ｎ 27.99 NMRスペクトル（90MHz、D₂O＋Py−d₅の混液
中）δppm 3.5〜4.0（2H、bro.、２−Ｈ） 4.07、4.09（3H、each ｓ、DL体によるテトラ
ゾール１−CH₃） 4.26（2H、ｓ、ウレイドアセチル CH₂） 4.45（2H、bro.s、３−CH₂） 5.29、5.33（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.82（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH） 5.93、6.01（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.88、6.90（1H、each ｓ、DL体におけるチア
ゾール５−Ｈ） IRスペクトルν^KBr _nax3350、1765cm^-1 実施例 ２ 化合物Ｂの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸483mgを無水
アセトニトリル８mlに懸濁し次いでこれにＮ，０
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの２モ
ルクロロホルム溶液2.2mlを加えてトリメチルシ
リル化した後プロピレンオキサイド0.22mlを加え
る。反応液を氷冷下撹拌しつつβ−（３−アミジ
ノ−１−ウレイド）プロピオン酸クロリド塩酸塩
359mgを加えて同温で1.5時間、室温で10分間撹拌
する。反応液に水2.5ml、テトラヒドロフラン５
mlの混液５mlを加え減圧下に有機溶媒を留去し、
少量の水を加えて析出する不溶物を濾取した後水
層部をダイヤイオンHP−20のカラムクロマトに
通して精製して化合物Ｂを86mg得た。 元素分析値 C₂₀H₂₅O₆N₁₃・２1/2H₂Oとして 計算値 Ｃ 35.08、Ｈ 4.42、Ｎ 26.59 実測値 Ｃ 35.58、Ｈ 4.10、Ｎ 25.92 NMRスペクトル（90MHz、D₂O＋Py−d₅の混液
中）δppm 2.95（2H、bro.s、ウレイドプロピオニル２−
CH₂） 3.80（4H、bro.2−Ｈとウレイドプロピオニル３
−CH₂） 4.10、4.12（1H、each ｓ、DL体によるテトラ
ゾール１−CH₃） 4.47（2H、bro.s、３−CH₂） 5.85（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH） 5.96、6.03（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.90、6.93（1H、each ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ） IRスペクトルν^KBr _nax3375、1765cm^-1 実施例 ３ 化合物Ｃの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン483mgを無水ア
セトニトリル５mlに懸濁し次いでＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドの２モルクロ
ロホルム溶液３mlを加えてトリメチルシリル化し
た後プロピレンオキサイド203mgを加える。氷冷
撹拌下Ｄ−２−アミノ−４−メチル−５（4H）−
オキサゾロン塩酸塩166mgを加える。同温にて２
時間撹拌した。水25ml−テトラヒドロフラン５ml
の混液中に投入した後減圧下に濃縮し、残つた水
層部をアンバーライトXAD−のカラムに通し
て精製して化合物C385mgを得た。 元素分析値 C₁₉H₂₃N₁₁O₆S₃として 計算値 Ｃ 38.18、Ｈ 3.88、Ｎ 25.78 実測値 Ｃ 38.35、Ｈ 4.19、Ｎ 24.95 NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d₆）δppm 1.17（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH₃CH） 3.67（2H、bro、ｓ、２−Ｈ） 3.96（3H、ｓ、テトラゾール １−CH₃） 3.9〜4.6（3H、bro.、３−CH₂およびウレイド
プロピオニルCH） 5.05、5.08（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.43（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、チアゾールグリシン
CH） 5.62（3H、bro.s、NH₂およびCOOH） 6.15〜6.50（1H、bro、NH） 6.42、6.46（1H、each ｓ、チアゾール５−Ｈ） 6.97（2H、bro.s、NH₂） 8.15（1H、ｄ、ｊ＝５Hz、NH） 8.9〜9.2（1H、bro、NH） IRスペクトルν^KBr _nax3350、1770、1660cm^- 実施例 ４ 化合物Ｄの製造 7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸390mgを無水アセトニトリル7.5mlに懸
濁し、次いでＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミドの２モルクロロホルム溶液1.5mlを
加えてトリメチルシリル化した後プロピレンオキ
サイド0.18mlを加える。氷冷撹拌下Ｄ−２−アミ
ノ−４−メチル−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩
106mgを加える。同温で30分、室温で２時間反応
した。水25ml、テトラヒドロフラン５mlの混合溶
媒５mlを加えた後減圧下に有機溶媒を留去し、水
２mlを加えてさらにエタノール40ml、エーテル５
mlを加えて析出する粉末を濾取。この粉末を適量
の水に溶解した後アンバーライトXAD−のカ
ラムクロマトで精製して化合物D107mgを得た。 元素分析値 C₂₂H₃₀O₆N₁₂S₃・2H₂Oとして 計算値 Ｃ 38.25、Ｈ 4.96、Ｎ 24.33 実測値 Ｃ 38.35、Ｈ 4.46、Ｎ 23.06 NMRスペクトル（90MHz、D₂O）δppm 1.39（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH₃CH） 3.05（6H、ｓ、ジメチルアミノ） 3.5〜4.0（4H、２−Ｈおよびジメチルアミノエ
チル２−CH₂） 4.1〜4.5（3H、３−CH₂とウレイドプロピオニ
ルCH） 4.8〜5.0（2H、ジメチルアミノエチル１−CH₂） 5.10〜5.24（1H、６−Ｈ） 5.45（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH） 5.58〜5.72（1H、７−Ｈ） 6.68、6.72（1H、each ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ） IRスペクトルν^KBr _nax3350、1770、1660cm^-1 実施例 ５ 化合物Ｅの製造 7β−〔DL−２−アミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（５−カルボキ
シメチル−1H−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸263mgとＤ−２−アミノ−４−メチル−５
（4H）オキサゾロン塩酸塩83mgを実施例３と同様
に反応して化合物E74mgを得た。 元素分析値 C₂₁H₂₄O₈N₁₀S₃・2H₂Oとして 計算値 Ｃ 38.27、Ｈ 4.17、Ｎ 20.70 実測値 Ｃ 37.72、Ｈ 4.00、Ｎ 20.26 NMRスペクトル（90MHz、D₂O＋Py−d₅の混液
中）δppm 1.42（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH₃CH） 3.2〜4.0（2H、bro.、２−Ｈ） 3.76（2H、ｓ、トリアゾール ５−CH₂） 3.9〜4.5（2H、bro、３−CH₂） 4.30（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH） 5.12、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、DL体による６
−Ｈ） 5.50（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH） 5.66、5.70（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、DL体による７
−Ｈ） 6.69、6.74（1H、ｓ、DL体によるチアゾール５
−Ｈ） IRスペクトルν^KBr _nax1760、1660cm^-1 実施例 ６ 化合物Ｆの製造 ７−β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
1.36ｇを無水アセトニトリル16mlに懸濁し、次い
でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ドの２モルクロロホルム溶液5.5mlを加えてトリ
メチルシリル化した後プロピレンオキサイド0.85
mlを加える。氷冷撹拌下Ｄ−２−アミノ−４−メ
チル−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩480mgを加え
る。同温で30分、室温で１時間反応した。水25ml
−テトラヒドロフラン５mlの混合溶媒５mlを加え
た後減圧下に有機溶媒を留去し、残り水層部にエ
タノールを加えて析出する粉末を濾取する。エー
テルでよく洗浄して化合物F320mgを得た。 元素分析値 C₁₉H₂₃O₈N₇S₂・１1/2として 計算値 Ｃ 40.14、Ｈ 4.61、Ｎ 17.24 実測値 Ｃ 40.76、Ｈ 4.35、Ｎ 16.70 NMRスペクトル（90MHz、D₂O＋Py−d₅の混液
中）δppm 1.50、1.52（3H each ｄ、Ｊ＝７Hz、DL体によ
るウレイドプロピオニルCH₃CH） 2.21、2.24（3H、each ｓ、DL体によるアセチ
ルメチル） 3.4〜3.9（2H、bro、２−Ｈ） 4.3〜4.6（2H、bro、３−CH₂） 5.20、5.26（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる６−Ｈ） 5.64（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH） 5.82、5.88（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる７−Ｈ） 6.80、6.85（1H、each ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ） IRスペクトルν^KBr _nax1770、1650cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるセフアロスポリン誘導体またはその
   塩。ただし、式中R₁はＨまたはアミジノ基を意
   味し、R₂はＨまたは低級アルキル基を意味し、
   R₃はアシルオキシ基、または低級アルキル基、
   カルボキシメチル基もしくは置換アミノ低級アル
   キル基が置換することもあるテトラゾールチオ基
   もしくはトリアゾールチオ基を意味し、ｎは０ま
   たは１〜３の整数を意味する。 ２ 7β−〔DL−２−（３−アミジノ−１−ウレイ
   ドアセトアミド）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
   1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
   −セフエム−４−カルボン酸またはその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。