JPH01213276A - ベンゾフラン透導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明の化合物は、トロンボキサンＡ、の生合成阻害、
活性酸素種の消去作用および５−リポキシゲナーゼの阻
害作用のいずれか２つ以上の作用を有１２、それらの作
用に基づく心、脳、肺、腎、肝などの疾患に対する治療
および予防作用を有する新規なベンゾフラン誘導体に関
するものである。

【従来技術】

トロンボキサンＡ！、ロイコトリエン類および活性酸素
種は、種々の疾患における基礎病変に大きく関係してお
り、いずれも過剰な産生は生体にとって障害因子と成り
うろことがあきらかにされている。たとえば、トロンボ
キサンＡ、は主に血小板や白血球においてアラキドン酸
から生合成され、強力な血小板凝集作用と血管および気
管文事、滑筋の収縮作用を併有することが知られている
。 活性酸素種や各種リポキシゲナーゼは生体内の多価不飽
和脂肪酸やホスホリピッドを酸化して過酸化脂肪酸や過
酸化脂質を生成し、トロンボキサンＡ、の過剰な産生を
促し、トロンボキサンＡ、とブロスタサイクリンの生成
のアンバランスをきたす。 このような代謝変化によって、血栓症、心筋梗塞、脳梗
塞、消化管潰瘍、喘息、脳浮腫、動脈硬化症などの引き
金が引かれるものと考えられている。 ロイコトリエン類は、アレルギー性あるいは炎症反応の
強力な化学メデイエータ−で有り、肺末梢気道の収縮を
主に引き起こし、気管支喘息に伴う呼吸困難と関係する
ものと考えられている。また、ロイコトリエン類は毛細
血管の透過性亢進や強力な白血球浮走能を有し、炎症の
主な症候の一つである浮腫や細胞浸潤とも深く関係して
いる。ロイコトリエンＣ４のような血管や心筋に対する
強力な収縮作用は冠状動脈不全、狭心症の原因にもつな
がるものと考えられている。 一方、最近虚血性組織における病変の進展に活性酸素種
が大きな役割を占めていることが明らかにされてきてい
る（　１．　Ｐｒ１ｄｏｖｉｃｈ、　　Ａｎｎｕａｌ。 Ｒｅｖｉｅｗ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　
　ａｎｄ　　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ。 ２３．２３９（１９８３）；　　Ｊ、　Ｍ、　ＭｃＣｏ
ｒｄ　　ａｎｄＧ、　Ｇｈａｉ、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ。 ２４６．８７７６（１９８４））。生体における活性酸
素種としてはスーパーオキサイド、酸化ラジカル、−重
積酸素、過酸化ラジカルなどが考えられている。とりわ
けスーパーオキサイドの生体内における生成とこれに引
き続いて起こる活性酸素種の細胞または組織障害は本質
的な要因としてスーパーオキサイドの過剰な生成が重大
な意義をもっと考えられる。従って、アラキドン酸カス
ケードにおけるトロンボキサンＡ、の合成酵素やロイコ
トリエン類の生合成の初発酵素である５−リポキシゲナ
ーゼを阻害剤する物質あるいは活性酸素種を消去する物
質などの出現が望まれる。 しかしながら、トロンボキサンＡ２、ロイコトリエン類
、および活性酸素種の産生を複合的に抑制するベンゾフ
ラン誘導体は見当たらない。

【発明が解決しようとする問題点】

本発明は、トロンボキサンＡ、の生合成阻害、活性酸素
種の消去作用および５−リポキシゲナーゼの阻害作用の
いずれか２つ以上の作用を有する新規なベンゾフラン誘
導体を提供するものである。

【問題を解決するための手段】

本発明は、一般式、 〔式中、Ｒ１％Ｒ３は同一または異なって水素原子、メ
チル基またはメトキシ基を示すか、Ｒ１とＲ”ｈ（互い
に結合しＲ１とＲ１で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示
し、Ｒ３は置換されていてもよい芳香環基を、Ｒ′は水
素原子、メチル基、置換されていてもよいヒドロキシメ
チル基、アミド化またはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、Ｚは−ＣＩＣ−基または結合手を、煽
は０からＩＯまでの整数を、ｎは０から５までの整数を
それぞれ示す。〕で表されるベンゾフラン誘導体に関す
る。 前記一般式（１）中、Ｒ３で示される置換されていても
よい芳香環基の芳香環基としてはフェニル。 ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリ
ジル）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）など
があげられ、その置換基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなど炭素数！ないし３の
アルキル基、フロル、クロル、ブロムなどのハロゲン原
子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
などＣ，−Ｃ，のアルコキシ基、水酸基、カルボキシル
基、シアノ基、１−イミダゾリル基、ｌ−イミダゾリル
メチル基、トリフロロメチル基などが挙げられ、これら
の置換基は芳香環基の任意の位置に１〜３個置換してい
てもよい。 前記一般式（１）中、Ｒ′で示されるヒドロキシメチル
基は置換されていてもよく、無置換のヒドロキシメチル
基のほか、たとえばメトキシメチルオキシメチル、メチ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、ニトロキシメチル
、アミノカルボニルオキシメチル、置換アミノカルボニ
ルオキシメチル（例、メチルアミノカルボニルオキシメ
チル、エチルアミノカルボニルオキシメチル、ジメチル
アミノカルボニルオキシメチル、フェニルアミノカルボ
ニルオキシメチル）、環状アミノカルボニルオキシメチ
ル（例、モルホリノカルボニルオキシメチル、ピペリジ
ノカルボニルオキシメチルなど）などが挙げられる。ま
た、エステル化されたカルボキシル基としてはたとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニルなど炭素数２ないし５
のアルコキシカルボニル、例えば、フェノキシカルボニ
ルなどの炭素数７ないし８のアリールオキシカルボニル
が挙げられる。Ｒ４で示されるアミド化されたカルボキ
シル基は無置換のアミノカルボニルの他そのアミノ基が
置換された置換アミノカルボニルでもよくまた環状アミ
ノカルボニルでもよい。 置換アミノカルボニルのアミノ基の置換基としては例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど炭素数１な
いし４のアルキル、例えばフェニル、ナフチルなど炭素
数６ないし１０のアリール（これらはさらに環状の任意
の位置に例えばヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲ
ン、メチル、メトキシなどの置換基を有していてもよい
）、ヒドロキシル基などが挙げられ、アミド化されたカ
ルボキシル基の興体例としては、例えばアミノカルボニ
ル、炭素数２ないし４個のモノ−またはジ−アルキルア
ミノカルボニル（メチルアミノカルボニル、エチルアミ
ノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ジメチ
ルアミノカルボニル）、フェニルアミノカルボニル、置
換フェニルアミノカルボニル（例えば、ｐ−ヒドロキシ
フェニルアミノカルボニル、ｐ−メトキシフェニルアミ
ノカルボニル）などが挙げられる。環状アミノカルボニ
ルとしては例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカ
ルボニルなどが挙げられる。―とｎの和は１．２以下で
あるのが好ましい。 本発明化合物（１）は、多価不飽和脂肪酸（リノール酸
、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラキドン酸、ジホモ
−γ−リルン酸、エイコサペンタエン酸）の代謝改善、
特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作用）あるい
は５−リポキシゲナーゼ系代謝産物（例、ロイコトリエ
ン類、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸、５−パー
オキシエイコサテトラエン酸、リボキシン類など）の生
成抑°制作用、トロンボキサンＡ２合成酵素の阻害作用
。 トロンボキサンＡ、受容体拮抗作用、および活性酸素種
の消去作用のいずれか２つ以上の作用を有し、しかも毒
性、副作用は極めて低い。したがって本発明の化合物（
１）は哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル
、人など）における血栓症、心、肺。 脳、腎における動脈血管平滑筋の収縮あるいは牽縮に因
る虚血性疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中）。 腎炎、肺不全、気管支喘息、乾せん、炎症、即時性アレ
ルギー、動脈硬化、アテローム変性動脈硬化、脂肪肝、
肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎、免疫不全、活性酸素種（
スーパオキサイド、水酸化ラジカル、過酸化脂質など）
による生体組織、酵素、細胞などの障害によって惹起さ
れる循環器系疾患（心筋梗塞、脳卒中、腎炎など）や発
癌などの諸疾患に対して治療および予防効果が期待され
、たとえば抗血栓剤。 抗血管学縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、乾せん治療
剤、心、脳、循環器系改善剤、腎炎治療剤、活性酸素消
去剤、抗癌剤、アラキドン酸カスケード物質調節改善剤
などの医薬として有用である。 本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイ
クロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤〕として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。 投与量は投与対象。 投与ルート、症状などによっても異なるが、たとえば、
成人の血栓症患者に対して経口投与する場合、通常１回
量として約０　、１　ｍｇ／ｋｇ〜２０　ｍｇ／ｋｇ体
重程度、好ましくは０　、２　ｍｇ／　ｋｇ〜１０　ｍ
ｇ／ｋｇ体重程度を１日１〜３回程度投与するのが好都
合である。 本発明にかかる一般式（１）で表わされる化合物は一般
式 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる化
合物に酸素の存在下、光を照射することにより製造する
ことができる。 この反応は、たとえばメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセ
トンなどのケトン類などの有機溶媒中で有利に進行する
。光照射には約２４０ナノメータ（ｎｍ）から４００μ
ｍまでの波長を含む光励起光線が用いられる。好ましい
波長としてはキノン誘導体（ＩＩ）のキノンカルボニル
基に由来するｎ→π吸収波長、すなわち２９０ｒ＋ｍか
ら３５０μｍが用いられる。光源としてはハロゲンラン
プ、タングステンランプ、蛍光灯、１光などが挙げられ
る。 本反応はたとえばトリエチルアミン、ピリジンなどの塩
基性物質の存在下で有利に進行する。酸素は空気で充分
である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃、好ましくは
０℃〜室温である。この反応はつぎに示す３段階反応で
進行する。 化合物（ｎ）はまず光照射によって分子内酸化還元反応
が進行してヒドロキノン誘導体（１）に変化し、ヒドロ
キノン誘導体（ＩＩＩ）は空気、酸素の存在下に酸化を
受けてキノン誘導体（ＩＶ）に変化し、ついでキノン誘
導体（ＩＶ）は光閉環反応を起こしてベンゾフラン誘導
体（１）に変化する。この光反応は、上記に述べたよう
に光による分子内酸化還元反応と光閉環反応をふくむ。 したがって、ベンゾフラン誘導体の製造にはキノン誘導
体（ＩＩ）または（■）のいずれも使用することができ
る。 かくして製造されるベンゾフラン誘導体（１）は、自体
公知の分離、精製手段（例、クロマトグラフィー、結晶
化法）などにより単離採取することができる。 前記−数式（ＩＩ）で表わされる化合物は特開昭６１−
４４８４０および特願昭６２−２１５１６に記載の方法
によって製造することができる。たとえば、下記の反応
工程を利用することにより製造することができる。

【発明の効果】

本発明に係る新規ベンゾフラン誘導体は多価不飽和脂肪
酸の代謝改善、特にアラキドン酸カスケード物質の生合
成の調節（プロスタグランジン■。 合成酵素の不活性化抑制、５−リポキシゲナーゼ阻害作
用、トロンボキサンＡ１合成酵素阻害など）および活性
酸素種消去作用を有し、心、脳、肺、腎などの機能およ
びそれらの循環器の障害改善剤、抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、抗炎症剤などの医薬品として有用である。 実験例１５−リポキシゲナーゼ阻害作用ＲＢＬ−１細胞
（ｒａｔ　　ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　　ｌｅｕｋｅｍｉ
ａｃｅｌｌｓ）　Ｉ　Ｏ’個をＭＣＭ（ｍａｓｔ　　ｃ
ｅｌｌ　　ｍｅｄｉｕｍ）０．５−に懸濁し、これにあ
らかじめ調整した被検液（ＭＯＭ　　Ｏ，５−、アラキ
ドン酸５０ｕｇ、キノン化合物（最終濃度が１０μＭ、
ｌμＭ、０．１μＭからなる））を加え、３７℃で２０
分間反応を行った。反応後エタノール４−を加えよくふ
りまぜたのち、室温で１０分間放置した。ついで遠心機
（２０００回転／分）に１０分間かけ、上澄液を分離し
た。この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に６０％含
水メタノール溶液０．５−を加えた。 この溶液を１００μｇとり、高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、５−ＨＥＴＥ（５−ｈｙｄｒｏｘｙ　−ｅｉ
ｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）の定量を
行った。５−ＨＥＴＥは２３７　ｎｍの吸収を紫外線吸
収モニターで測定した。５−ＨＥＴＥの生成抑制率（Ｉ
Ｅ）（１−ｂ／ａ）Ｘ　１００で表される。ａは被検化
合物を含まないときのピーク高またはピーク面積値を、
ｂは被検化合物を含んでいるときのピーク高またはピー
ク面積値を表す。

【実験結果】

結果は表１に示すとおり、５−ＨＥＴＥの強い生成抑制
作用を示した。 実験例２　ラット脳ホモジエネートにおける過酸化脂質
生成の抑制作用 方法：雄性ＳＤラッ）（１２週令）をベンドパルビター
ル麻酔下、しや瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織
をリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中ホモジエネートし、５
％ホモジエネートとして用いた。同ホモジェネートを３
７℃、１時間反応した後、Ｏｈｋａｗａら〔アナリティ
カル　バイオケミストリー　（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　９５　、３５１　、
１９７９〕の記載にしたがって過酸化脂質の生成量をチ
オバルビッール酸法により測定した。被検化合物は５％
ホモジェネート中に反応まえに最終濃度１０”’Ｍとな
るように添加した。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒（
ＤＭＳＯ）添加群と比較し、％抑制率として表２に示し
た。 実験結果二表２に示すように過酸化脂質生成反応を強く
抑制した。 表２ 実施例１　（化合物番号１） ４−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキノン
−２−イル）−４−フェニル酪酸（１，０ｇ）のエタノ
ール（１，０ｎ２）溶液にプロムライト（牛尾電機製、
ＪＣＤ　１００−６５０ＬＬ）を４時間照射した。 この間、反応液の温度を１０〜４０℃に保ちながらかき
まぜた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソプ
ロビルエーテルから再結晶して、２−（５−ヒドロキシ
−４，６，７−）ジメチル−３−フェニル−ベンゾ［ｂ
コツラン−２−イル）酢酸（０，６６ｇ、６８％）を得
た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは、表３９
表４に示した。本実施例に準じて、化合物番号２〜５．
７〜８．１０〜１４．１６〜１７．１９〜２■を製造し
た。 実施例２　（化合物番号６） ２．３．５−トリメチル−６−（ｌ−フェニルへブチル
）−１，４−ベンゾキノン（０，３２ｇ）のメタノール
（３２０ｅｔｅ）溶液にプロムライトを４時間照射した
。この間、反応液の温度を１０〜４０℃に保ちながらか
きまぜた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、イソプロピル
エーテル／ヘキサン（１：２）で溶出し精製して、５−
ヒドロキシ−４，６゜７−ドリメチルー２−ベンチルー
３−フェニル−ベンゾ［ｂｌフラン（０，３１ｇ、９６
％）を得た。 物性および核磁気共鳴スペクトルデータは、表３゜表４
に示した。本実施例に準じて、化合物番号９゜１５．１
８を製造した。 実施例３　（化合物番号１） ４−（３，５，６−）ジメチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−４−フェニル酪酸（６，５５ｇ）の−エ
タノール（６５５ｍｅ）溶液にピリジン（１，６６ｇ）
を加え、プロムライトを６時間照射した。この間、反応
温度を１０〜４０℃に保ちかきまぜながら反応を行った
。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、
ＩＮ塩酸を加えて抽出。酢酸エチル層をとり出し、水洗
１食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。 残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して、化合物番
号１（４，９０ｇ、７５％）を得た。 物性および核磁気共鳴スペクトルデータは、表３゜表４
に示した。本実施例に準じて、化合物番号８を製造した
。 実施例４　（化合物番号９） ７−（３，５，６−１リメチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルへブタン酸メチル（０，５
０ｇ）のメタノール／酢酸エチル（１：ｌＸ５０−）溶
液にプロムライトを３時間照射した。 この間、反応液の温度を１０〜４０℃に保ちながらかき
まぜた（途中で光照射を止め、中間体を確認するために
）。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、イソプロピルエーテル／ヘキサン
（１：１）、ついでイソプロピルエーテルで順次溶出し
精製して、７−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ヒ
ドロキノン−２−イル）−７−フェニル−６−ヘプテン
酸メチル（ｏ、２０ｇ）を得た。油状物。核磁気共鳴ス
ペクトル（重クロロホルム中）：δ　１．４〜１．８（
４１１）、　１．９０（３Ｈ）、　１．９〜２．４（４
Ｈ）、　２．２１（６Ｈ）、　３．６３（３Ｈ）、　４
．５３（ＬＨ）’、　４．８３（ＩＨ）、　６．４８（
０１）、　７．２６（５１１）。 このヒドロキノン体（０，１８ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（２ｄ）に溶解し、光じゃへい下、１Ｍ塩化第二鉄水
溶液（ｌｔＲｌ）を加え、室温で２０分かきまぜた。テ
トラヒドロフランを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加
えて抽出。酢酸エチル層を食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）、溶媒留去。残渣に光しゃへい下、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエー
テルで溶出し、精製して７−（３，５，６−）ジメチル
−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニル−
６−ヘプテン酸メチル（０，１６ｇ）を得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中）：δ１．４
〜１．８（４Ｈ）、　１．９〜２．１（２Ｈ）、　１．
９２（３Ｈ）、　２．００（３Ｂ）、　２．０６（３Ｉ
Ｉ）、　２．２７（２Ｈ）、　３．６３（３Ｈ）、　６
．１７（１８）、　７．２３（５Ｈ）。 このキノン体（０，１４ｇ）をメタノール（７０Ｍｌ）
に溶解し、プロムライトを３時間照射した。反応終了後
、メタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、イソプロピルエーテルで溶出
し、精製して、化合物番号９（０，１４ｇ）を得た。 物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表３゜表４に
示した。 ２．５１（２Ｂ）、２．７８（２Ｈ）、４．１１（２Ｂ
）、４．８４（ＬＨ）。 ２．６０（２Ｈ）、３．９７（２Ｈ）、４．８８（２１
＋）、５．０７（ＩＨ）　。 （３Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、２．４１（３Ｈ）、２．
５７（２８）、４．４１２．４２（３）１）、２．６０
（２Ｈ）、３．６１（３Ｈ）、４．４７（ＬＨ）。 ７Ｊ４（５１１） １０　　　　１．２０（３Ｈ）、１．５〜１．８（４８
）、　１．９１（３＋１）、２．２２（２１１）２．２
６（３１１）、２．４１（３１１）、２．６０（２Ｈ）
、４．０８（２Ｈ）、４．４８２．３４（３Ｈ）、２．
５４（２Ｈ）、６．６０（ＬＨ）、７．１３（ＩＨ）、
７．２２．２７（３Ｈ）、２．４３（３Ｈ）、２．６０
（２１＋）、４．０７（ＬＨ）、４．５６２．２〜２．
５（４Ｈ）、２．３９（：３Ｈ）、２．５９（２Ｈ）、
３．３２（２１＋）３．５６（２Ｈ）、４．１６（１１
１）、４．６７（ＩＨ）、７．１〜７．４２、４０（３
Ｈ）　、　２．６０（２＋１）　、　？、　ｏ７（２ｔ
ｌ）、７．２６（２ｎ）　、　７　、８１２．４１（３
Ｈ）、２．５９（２１＋）、３．６２（３１１）、４．
５１（ＩＩＩ）、７．０（３）１）、２．４０（３）１
）、２．５９（２１１）、７．２１（２１１）、７Ｊ７
（２Ｈ）、７．８６（２１＋） ２．３８（３Ｂ）、２．４０（３８）、２．６０（２Ｂ
）、７．１９（４Ｈ）、７．６４２．３８（３８）、２
．４０（３Ｈ）、２．５９（２Ｈ）、３．６０（３１ｍ
）、４．６０（３Ｂ）、２．２７（２Ｈ）、２．４２（
３Ｈ）、２．５９（２Ｈ）、７Ｊ５”ＤＭｓｏ−ｄ、中
測定

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子
   、メチル基またはメトキシ基を示すか、Ｒ＾１とＲ＾２
   が互いに結合しＲ＾１とＲ＾２で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
   ＣＨ−を示し、Ｒ＾３は置換されていてもよい芳香環基
   を、Ｒ＾４は水素原子、メチル基、置換されていてもよ
   いヒドロキシメチル基、アミド化またはエステル化され
   ていてもよいカルボキシル基を、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−基また
   は結合手を、ｍは０から１０までの整数を、ｎは０から
   ５までの整数をそれぞれ示す。〕で表されるベンゾフラ
   ン誘導体。