JPH01224377A - ２β―置換メチルペニシリン誘導体の製造法 - Google Patents
２β―置換メチルペニシリン誘導体の製造法Info
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- JPH01224377A JPH01224377A JP63049038A JP4903888A JPH01224377A JP H01224377 A JPH01224377 A JP H01224377A JP 63049038 A JP63049038 A JP 63049038A JP 4903888 A JP4903888 A JP 4903888A JP H01224377 A JPH01224377 A JP H01224377A
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は一般式（Ｉ）
［式中Ｒはペニシリンカルボキシル保護基を、子として
１〜４個の窒素原子を有する複素環式基を示す］ で表わされる２β−置換メチルペニシリン誘導体の工業
的に有利な製造法に関する。
１〜４個の窒素原子を有する複素環式基を示す］ で表わされる２β−置換メチルペニシリン誘導体の工業
的に有利な製造法に関する。
−数式（Ｉ）で表わされる２β−置換メチルペニシリン
誘導体は、文献未載の新規化合物であり、β−ラクタマ
ーゼ阻害活性を有する１、１−ジオキシド−２β−置換
メチルペニシリン誘導体の製造中間体として有用である
。前記１，１−ジオキト体としては、例えば、特開昭５
９− １４８７８８号、特開昭６０−８４２９１号及びジャー
ナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ、 ）ｆ
ｅｄ 、 Ｃｈｅｍ、 ） ３０巻、１４６９（１９８
７年）に記載された一般式（ＩＩ）［式中、Ｒは前記に
同じ。Ｒ，／及びＲ２′は同−又は相異なり水素原子、
トリアルキルシリル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基から選ばれる基を有することのあるフ
ェニル基、低級アシル基、トリフルオロメチル基、カル
バモイル基、低級アルキル置換カルバモイル基、低級ア
ルコキシ置換低級アルキル基、シアノ基、ホルミル基、
式 Ｓ （０）ｎＲ３’ （式中Ｒ３′は低級アルキル基
を、ｎは０，１又は２を示す）で表わされる基又は式−
ＣＯＯＲ４’ （式中Ｒ４／は水素原子、置換又は非
置換ベンジル基、アルカリ金属原子、アルキル基、低級
アルケニル基又は低級アルキニル基を示す）で表わされ
る基を示す］で表わされる化合物を挙げることができる
。
誘導体は、文献未載の新規化合物であり、β−ラクタマ
ーゼ阻害活性を有する１、１−ジオキシド−２β−置換
メチルペニシリン誘導体の製造中間体として有用である
。前記１，１−ジオキト体としては、例えば、特開昭５
９− １４８７８８号、特開昭６０−８４２９１号及びジャー
ナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ、 ）ｆ
ｅｄ 、 Ｃｈｅｍ、 ） ３０巻、１４６９（１９８
７年）に記載された一般式（ＩＩ）［式中、Ｒは前記に
同じ。Ｒ，／及びＲ２′は同−又は相異なり水素原子、
トリアルキルシリル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基から選ばれる基を有することのあるフ
ェニル基、低級アシル基、トリフルオロメチル基、カル
バモイル基、低級アルキル置換カルバモイル基、低級ア
ルコキシ置換低級アルキル基、シアノ基、ホルミル基、
式 Ｓ （０）ｎＲ３’ （式中Ｒ３′は低級アルキル基
を、ｎは０，１又は２を示す）で表わされる基又は式−
ＣＯＯＲ４’ （式中Ｒ４／は水素原子、置換又は非
置換ベンジル基、アルカリ金属原子、アルキル基、低級
アルケニル基又は低級アルキニル基を示す）で表わされ
る基を示す］で表わされる化合物を挙げることができる
。
従来の技術
一般式（ＩＩ）の化合物は、特開昭５９−１４８７８８
号、特開昭６０−８４２９１号、シンセシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ） １９８６． ２９２． ジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ。
号、特開昭６０−８４２９１号、シンセシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ） １９８６． ２９２． ジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ。
Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、 ） ３０巻、１４６９ （１
９８７年）等に記載の方法で製造されている。
９８７年）等に記載の方法で製造されている。
即ち、下記反応行程式に示すように、アゼチジノンジス
ルフィド誘導体をＡ工程で２β−ハロゲノメチルペニシ
リン誘導体とし、Ｂ工程でアジド化、Ｃ工程で酸化を行
った後にアセチレン誘導体と反応（Ｄ工程）させること
により上記化合物が製造されている。
ルフィド誘導体をＡ工程で２β−ハロゲノメチルペニシ
リン誘導体とし、Ｂ工程でアジド化、Ｃ工程で酸化を行
った後にアセチレン誘導体と反応（Ｄ工程）させること
により上記化合物が製造されている。
（上記各式中、Ｒ，Ｒ，’及びＲ２′は前記に同じ。Ｘ
はハロゲン原子を示す。） 発明が解決しようとする課題 上記方法では反応工程数が長く、不安定な２β一ハロゲ
ノメチルペニシリン誘導体を経由するため目的物の収率
が極めて低く、しかも導入し得る含窒素複素環は１，２
．３−トリアゾール誘導体のみである。
はハロゲン原子を示す。） 発明が解決しようとする課題 上記方法では反応工程数が長く、不安定な２β一ハロゲ
ノメチルペニシリン誘導体を経由するため目的物の収率
が極めて低く、しかも導入し得る含窒素複素環は１，２
．３−トリアゾール誘導体のみである。
課題を解決するための手段
本発明者は、上記従来技術の課題に鑑みて鋭意研究を重
ねた結果、特定のアゼチジノン誘導体と含窒素複素環式
化合物とを反応させた場合には、１．２．３−）リアゾ
ール誘導体に限られない広い範囲の含窒素複素環式化合
物が位置選択的に導入された新規なペニシリン誘導体が
得られ、該ペニシリン誘導体から目的物である一般式（
ＩＩ）の化合物が短工程で収率よく製造できることを見
出し、本発明を完成した。
ねた結果、特定のアゼチジノン誘導体と含窒素複素環式
化合物とを反応させた場合には、１．２．３−）リアゾ
ール誘導体に限られない広い範囲の含窒素複素環式化合
物が位置選択的に導入された新規なペニシリン誘導体が
得られ、該ペニシリン誘導体から目的物である一般式（
ＩＩ）の化合物が短工程で収率よく製造できることを見
出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、一般式
［式中Ｒは前記に同じ。］
で表わされるアゼチジノンジスルフィド誘導体と一般式
で表わされる複素環式化合物を金属化合物の存在下で反
応させることにより、一般式 ［式中、Ｒ及び−碩すは前記に同じ。］で表わされる２
β−置換メチルペニシリン誘導体を得ることを特徴とす
る２β−置換メチルペニシリン誘導体の製造法に係る。
応させることにより、一般式 ［式中、Ｒ及び−碩すは前記に同じ。］で表わされる２
β−置換メチルペニシリン誘導体を得ることを特徴とす
る２β−置換メチルペニシリン誘導体の製造法に係る。
本発明製造法によって得られる上記一般式（Ｉ）の化合
物は、文献未載の新規化合物であり、上記一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物等の１，１−ジオキシド−２β−
置換メチルペニシリン誘導体の製造中間体として有用で
ある。
物は、文献未載の新規化合物であり、上記一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物等の１，１−ジオキシド−２β−
置換メチルペニシリン誘導体の製造中間体として有用で
ある。
上記一般式（Ｉ）においてＲで表わされるペニシリンカ
ルボキシル保護基としては、通常公知のものでよく、具
体的には、例えば特開昭４９−８１３８０号公報及び工
・フチ。イー、フライン編セファロスポリン アンド
ペニシリンズ、ケミストリー アンド ノくイオロジー
（１９７２年アカデミツクプレス発行）に記載のものを
０ずれも使用できる。好ましいＲ基としては、例えｃｆ
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、トリクロロエチル等の置換または非置換アルキル基；
ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル等の置換または非置換アラルキル基
；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニル
オキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイル
オキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカル
ボニルオキシメチル、シクロへキシルカルボニルオキシ
メチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシ
アルキル基；その他、テトラヒドロピラニル、ジメチル
アミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリ
ル基等が例示される。
ルボキシル保護基としては、通常公知のものでよく、具
体的には、例えば特開昭４９−８１３８０号公報及び工
・フチ。イー、フライン編セファロスポリン アンド
ペニシリンズ、ケミストリー アンド ノくイオロジー
（１９７２年アカデミツクプレス発行）に記載のものを
０ずれも使用できる。好ましいＲ基としては、例えｃｆ
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、トリクロロエチル等の置換または非置換アルキル基；
ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル等の置換または非置換アラルキル基
；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニル
オキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイル
オキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカル
ボニルオキシメチル、シクロへキシルカルボニルオキシ
メチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシ
アルキル基；その他、テトラヒドロピラニル、ジメチル
アミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリ
ル基等が例示される。
Ｒ１で表わされる含窒素複素環式基としては、ヘテロ原
子として窒素原子を１〜４個含有する複素環式基であり
、これらは更にヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原
子を１個含んでいてもよい。
子として窒素原子を１〜４個含有する複素環式基であり
、これらは更にヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原
子を１個含んでいてもよい。
また、これら含窒素複素環式基は、置換基とじて炭素数
１〜４の低級アルキル基を１〜３個有していてもよい。
１〜４の低級アルキル基を１〜３個有していてもよい。
好ましい含窒素複素環式基としては、ベンゾチアゾリル
（ＢＴと略）、１−メチルテトラゾール（ＭＴと略）、
５−メチルチアジアゾリル（ＭＴＤと略）、ピリジル（
Ｐと略）、ピリミジル（ＰＭと略）及びベンゾオキサシ
リル基（ＢＯと略）等を例示できる。
（ＢＴと略）、１−メチルテトラゾール（ＭＴと略）、
５−メチルチアジアゾリル（ＭＴＤと略）、ピリジル（
Ｐと略）、ピリミジル（ＰＭと略）及びベンゾオキサシ
リル基（ＢＯと略）等を例示できる。
はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル
、１，２．３−）リアゾリル、１，２．４−トリアゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ペンヅイミダゾリル等が例示
され、これらの含窒素複素環式基はメチル、エチル、プ
ロピル等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ、プロ
ポキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ
ル基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ニトロ基
、アミノ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等の炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ホルミル
基等から選ばれた置換基を有していてもよい。
、１，２．３−）リアゾリル、１，２．４−トリアゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ペンヅイミダゾリル等が例示
され、これらの含窒素複素環式基はメチル、エチル、プ
ロピル等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ、プロ
ポキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ
ル基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ニトロ基
、アミノ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等の炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ホルミル
基等から選ばれた置換基を有していてもよい。
金属化合物としては銀、セリウム、銅、鉛、水銀、タリ
ウム等の貴金属の塩もしくは酸化物が使用できる。ここ
で塩としては酢酸等の有機酸の塩、炭酸塩等が挙げられ
る。好ましい金属化合物としては酢酸銀、炭酸銀、酢酸
水銀（■）、酢酸水銀（■）、酸化水銀、酢酸セリウム
等が例示される。
ウム等の貴金属の塩もしくは酸化物が使用できる。ここ
で塩としては酢酸等の有機酸の塩、炭酸塩等が挙げられ
る。好ましい金属化合物としては酢酸銀、炭酸銀、酢酸
水銀（■）、酢酸水銀（■）、酸化水銀、酢酸セリウム
等が例示される。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、下記反応行程式に従って
製造できる。
製造できる。
Ｏ２Ｒ
（ｍ） （Ｉ ’）［上記
各式中、Ｒ，Ｒ，、−ＮＹ は前記に同じ。］ 反応は一般式（Ｉｌｌｒ）で表わされるアゼチジノンジ
スルフィド誘導体１モルに対して約２〜２０倍モル当量
、好ましくは５〜１０倍モル当量の一般式（ＴＶ）で表
わされる含窒素複素環式化合物とを、１．５〜５倍モル
当世、好ましくは２〜３倍モル当量の金属化合物存在下
、適当な溶媒中で、室温下あるいは加熱することによっ
て行なわれる。使用される溶媒としては反応に影響を与
えないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニト
リル、ニトロメタン、メチルエチルケトン等の溶媒、又
はこれら有機溶媒と水との混合溶媒がいずれも使用でき
る。反応は、約２０〜１００℃、好ましくは５０〜７０
℃の温度下に行なわれる。。反応時間は約０．５〜２４
時間で、通常原料が消失した時点で反応を停止する。反
応終了後、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知
の方法で本発明による化合物を単離精製できる。
各式中、Ｒ，Ｒ，、−ＮＹ は前記に同じ。］ 反応は一般式（Ｉｌｌｒ）で表わされるアゼチジノンジ
スルフィド誘導体１モルに対して約２〜２０倍モル当量
、好ましくは５〜１０倍モル当量の一般式（ＴＶ）で表
わされる含窒素複素環式化合物とを、１．５〜５倍モル
当世、好ましくは２〜３倍モル当量の金属化合物存在下
、適当な溶媒中で、室温下あるいは加熱することによっ
て行なわれる。使用される溶媒としては反応に影響を与
えないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニト
リル、ニトロメタン、メチルエチルケトン等の溶媒、又
はこれら有機溶媒と水との混合溶媒がいずれも使用でき
る。反応は、約２０〜１００℃、好ましくは５０〜７０
℃の温度下に行なわれる。。反応時間は約０．５〜２４
時間で、通常原料が消失した時点で反応を停止する。反
応終了後、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知
の方法で本発明による化合物を単離精製できる。
かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物から、酸化反応
によって、例えば、一般式（ＩＩ）の化合物が製造でき
る。前記酸化反応は、通常の酸化剤例えば過マンガン酸
、過ヨウ素酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロル過安息香酸、過酸化水素等を利用し、一
般に適当な溶媒中で行なわれる。酸化剤は大過剰用いて
もよいが、通常好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜５
倍モル量程度とすればよい。
によって、例えば、一般式（ＩＩ）の化合物が製造でき
る。前記酸化反応は、通常の酸化剤例えば過マンガン酸
、過ヨウ素酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロル過安息香酸、過酸化水素等を利用し、一
般に適当な溶媒中で行なわれる。酸化剤は大過剰用いて
もよいが、通常好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜５
倍モル量程度とすればよい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルの製造法３−メチル−２−（２−オキ
ソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオアゼチ
ジン−１−イル）−３−ブテン酸 ｐ−メトキシベンジ
ルエステル１９５ｍｇに酢酸水銀（Ｉ）（９７％含有）
２１０ｍｇ、ＬＨ−１，２，’３−トリアゾール２８２
ｍｇ、アセトニトリル３ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下
、浴温７０°Ｃにて、６時間加熱攪拌した。
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルの製造法３−メチル−２−（２−オキ
ソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオアゼチ
ジン−１−イル）−３−ブテン酸 ｐ−メトキシベンジ
ルエステル１９５ｍｇに酢酸水銀（Ｉ）（９７％含有）
２１０ｍｇ、ＬＨ−１，２，’３−トリアゾール２８２
ｍｇ、アセトニトリル３ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下
、浴温７０°Ｃにて、６時間加熱攪拌した。
反応液を放冷後、ジクロルメタンで洗浄しつつセライト
濾過し、炉液を重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残ン査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２α−メチル−
２β−（１，２，３−）リアゾール−１−イル）メチル
ペナム−３α−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエス
テル１１４．８ｍｇ（収率７４％）を油状物として得た
。
濾過し、炉液を重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残ン査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２α−メチル−
２β−（１，２，３−）リアゾール−１−イル）メチル
ペナム−３α−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエス
テル１１４．８ｍｇ（収率７４％）を油状物として得た
。
赤外吸収スペクトル（Ｎｅａｔ）
νｍａｘ（ｃｍ−’） ＝ １７７５． １７３５核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｎ＋） ＝ １．３４ （３Ｈ，ｓ） ３．０３．３．５３ （２Ｈ，ＡＢ−Ｘ。
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｎ＋） ＝ １．３４ （３Ｈ，ｓ） ３．０３．３．５３ （２Ｈ，ＡＢ−Ｘ。
Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）３．７８
（３Ｈ，ｓ） ４．５８ （２Ｈ，ｓ） ４．７４ （ＩＨ，ｓ） ５．０９ （２Ｈ，ｓ） ５．３９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）６．８３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）７．６８ （
２Ｈ，ｍ） 実施例２ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸 ｐ−メトキ
シベンジルエステルの製造法３−メチル−２−（２−オ
キソ−４−（ピリジン−２−イル）ジチオアゼチジン−
１−イル）−３−ブテン酸 ｐ−メトキシベンジルエス
テル１７６ｍｇに酢酸水銀（Ｉ）（９７％含有）２１９
ｍｇ、 ＬＨ−１，２，３）リアゾール２８２ｍｇ。
（３Ｈ，ｓ） ４．５８ （２Ｈ，ｓ） ４．７４ （ＩＨ，ｓ） ５．０９ （２Ｈ，ｓ） ５．３９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）６．８３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）７．６８ （
２Ｈ，ｍ） 実施例２ ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸 ｐ−メトキ
シベンジルエステルの製造法３−メチル−２−（２−オ
キソ−４−（ピリジン−２−イル）ジチオアゼチジン−
１−イル）−３−ブテン酸 ｐ−メトキシベンジルエス
テル１７６ｍｇに酢酸水銀（Ｉ）（９７％含有）２１９
ｍｇ、 ＬＨ−１，２，３）リアゾール２８２ｍｇ。
アセトニトリル２或を加え、アルゴン雰囲気下、浴温７
０℃にて、６時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、ジク
ロルメタンで洗浄しつつセライト濾過し、炉液を重曹水
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、２α−メチル−２β−（１，２，３−）
リアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル７８．６ｍｇ（収率５
６％）を油状物として得た。
０℃にて、６時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、ジク
ロルメタンで洗浄しつつセライト濾過し、炉液を重曹水
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、２α−メチル−２β−（１，２，３−）
リアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル７８．６ｍｇ（収率５
６％）を油状物として得た。
赤外吸収スペクトル（Ｎｅａｔ ） 、核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣｌ２）は実施例１の化合物に一致した。
クトル（ＣＤＣｌ２）は実施例１の化合物に一致した。
実施例３−１５
実施例１に示した方法に従い、同様に反応を行なった。
第１表に生成物と収率、第２表に物理恒数を示す。
実施例１６〜１８
第３表には、酢酸水銀（Ｉ）存在下アセトニトリル以外
の溶媒を用いて行なった結果を示す。
の溶媒を用いて行なった結果を示す。
参考例１
２α−メチル−２β−（１，２，３−１リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル １，１−ジオキシドの製造法 ２α−メチル−２β−（１，２，３−１リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル９８０■をアセトン６或及び水２或に
溶解後、酢酸３或を加えた。
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル １，１−ジオキシドの製造法 ２α−メチル−２β−（１，２，３−１リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル９８０■をアセトン６或及び水２或に
溶解後、酢酸３或を加えた。
次に水冷攪拌下に過マンガン酸カリウム８１４ｍｇを加
えて室温で３時間攪拌した。次に３０％過酸化水素水を
反応液の色が消失するまで加えた後、塩化メチレン５０
ＴＩＩＩ２で抽出した。塩化メチレンを留去して得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、目的物９７
６ｍｇ（収率９２％）を泡状物として得た。
えて室温で３時間攪拌した。次に３０％過酸化水素水を
反応液の色が消失するまで加えた後、塩化メチレン５０
ＴＩＩＩ２で抽出した。塩化メチレンを留去して得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、目的物９７
６ｍｇ（収率９２％）を泡状物として得た。
赤外吸収スペクトル（Ｋｂｒ）
νｍａｘ（ｃｒ’）＝１８００．１７９２゜核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣΩ３） δ（ｐｐｍ） ＝ １、２０ （３Ｈ，ｓ） ３．５０〜３．５５ （２Ｈ，ｍ） ３、８２ （３Ｈ，ｓ） ４．５５ （ＬＨ，ｓ） ４．５９〜４．６６ （ＬＨ，ｍ） ５．０３ （２Ｈ，ｓ） ５．２１ （２Ｈ，ｓ） ６．９２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．３６ （
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．７２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１．１Ｈｚ）７．７６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ
）手続補正書（自発） １ 事件の表示 昭和６３年特許願第４９０３８号 ２ 発明の名称 ２β−置換メチルペニシリン誘導体の 製造法 （ほか１名） ４代理人 大阪市中央区平野町２−１−２沢の鶴ビル自 発 ６ 補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 １ 明細書第３頁第９〜１０行および第９頁第７〜８行
に「１，１−ジオキシド−２β−置換メチルペニシリン
」とあるを「２β−置換メチルペニシリン １，１−ジ
オキシド」と訂正する。
スペクトル（ＣＤＣΩ３） δ（ｐｐｍ） ＝ １、２０ （３Ｈ，ｓ） ３．５０〜３．５５ （２Ｈ，ｍ） ３、８２ （３Ｈ，ｓ） ４．５５ （ＬＨ，ｓ） ４．５９〜４．６６ （ＬＨ，ｍ） ５．０３ （２Ｈ，ｓ） ５．２１ （２Ｈ，ｓ） ６．９２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．３６ （
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．７２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１．１Ｈｚ）７．７６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ
）手続補正書（自発） １ 事件の表示 昭和６３年特許願第４９０３８号 ２ 発明の名称 ２β−置換メチルペニシリン誘導体の 製造法 （ほか１名） ４代理人 大阪市中央区平野町２−１−２沢の鶴ビル自 発 ６ 補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 １ 明細書第３頁第９〜１０行および第９頁第７〜８行
に「１，１−ジオキシド−２β−置換メチルペニシリン
」とあるを「２β−置換メチルペニシリン １，１−ジ
オキシド」と訂正する。
２ 明細書第１２頁第９行５に「反応行程式」とあるを
「反応工程式」と訂正する。
「反応工程式」と訂正する。
４ 明細書第１９頁第２行に１赤外吸収スペクトル（Ｋ
ｂｒ）Ｊとあるを「赤外吸収スペクトル−（ＫＢｒ）」
と訂正する。
ｂｒ）Ｊとあるを「赤外吸収スペクトル−（ＫＢｒ）」
と訂正する。
５ 明細書第２１〜２５頁に記載の第１表を下記の通り
訂正する。
訂正する。
６ 明細書第２８〜３１頁に記載の第２表を下記の通り
訂正する。
訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒはペニシリンカルボキシル保護基を、Ｒ＿１は
含窒素複素環基を示す。］ で表わされるアゼチジノンジスルフィド誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中▲数式、化学式、表等があります▼は置換基を有
することがあり、異項原子として１〜４個の窒素原子を
有する複素環式基を示す。］ で表わされる複素環式化合物を金属化合物の存在下で反
応させることにより一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及び▲数式、化学式、表等があります▼は前
記に同じ。］ で表わされる２β−置換メチルペニシリン誘導体を得る
ことを特徴とする２β−置換メチルペニシリン誘導体の
製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63049038A JP2599610B2 (ja) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | ２β―置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
| AU30290/89A AU600403B2 (en) | 1988-03-01 | 1989-02-23 | Process for preparing 2 beta-substituted-methylpenicillin derivatives |
| AT89301925T ATE92492T1 (de) | 1988-03-01 | 1989-02-27 | Verfahren zur herstellung von 2-betasubstituierten-methyl-penicillinderivaten. |
| EP89301925A EP0331394B1 (en) | 1988-03-01 | 1989-02-27 | Process for preparing 2 beta-substituted-methylpenicillin derivatives |
| ES89301925T ES2058499T3 (es) | 1988-03-01 | 1989-02-27 | Procedimiento para la preparacion de derivados de penicilina 2 beta-metil sustituidos. |
| DE89301925T DE68907953T2 (de) | 1988-03-01 | 1989-02-27 | Verfahren zur Herstellung von 2-beta-substituierten-Methyl-penicillinderivaten. |
| US07/316,632 US4898939A (en) | 1988-03-01 | 1989-02-28 | Process for preparing 2β-substituted-methylpenicillin derivatives |
| CA000592299A CA1339124C (en) | 1988-03-01 | 1989-02-28 | Process for preparing 2.beta.-substituted-methylpenicillin derivatives |
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| CN89102521A CN1022836C (zh) | 1988-03-01 | 1989-03-01 | 制备2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法 |
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|---|---|---|---|
| JP63049038A JP2599610B2 (ja) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | ２β―置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01224377A true JPH01224377A (ja) | 1989-09-07 |
| JP2599610B2 JP2599610B2 (ja) | 1997-04-09 |
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|---|---|---|---|
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| CN (1) | CN1022836C (ja) |
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| TW200523264A (en) * | 2003-10-09 | 2005-07-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | CMPB crystal and method for producing the same |
| TW200519119A (en) * | 2003-10-10 | 2005-06-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | PENAM crystal and process for producing the same |
| CN107033161B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
| WO2021120063A1 (zh) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 他唑巴坦中间体的连续合成方法 |
| CN114031629A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-02-11 | 山东安舜制药有限公司 | 一种合成他唑巴坦中间体的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
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| US4464237A (en) * | 1982-08-09 | 1984-08-07 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Process for preparing β-lactam derivatives |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| US4496484A (en) * | 1983-04-22 | 1985-01-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Penicillin derivatives |
| CA1239392A (en) * | 1983-10-13 | 1988-07-19 | Shigeru Yamabe | Penicillin derivatives and process for preparing the same |
| GB2157286B (en) * | 1984-04-12 | 1987-12-31 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam antibiotic potentiators |
| JPS62294686A (ja) * | 1987-05-29 | 1987-12-22 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシラン酸誘導体 |
-
1988
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-
1989
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- 1989-02-27 EP EP89301925A patent/EP0331394B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-27 ES ES89301925T patent/ES2058499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-27 AT AT89301925T patent/ATE92492T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-27 DE DE89301925T patent/DE68907953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 US US07/316,632 patent/US4898939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 KR KR1019890002436A patent/KR910001308B1/ko not_active Expired
- 1989-02-28 CA CA000592299A patent/CA1339124C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-01 CN CN89102521A patent/CN1022836C/zh not_active Expired - Lifetime
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| ES2058499T3 (es) | 1994-11-01 |
| JP2599610B2 (ja) | 1997-04-09 |
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| EP0331394B1 (en) | 1993-08-04 |
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| CA1339124C (en) | 1997-07-29 |
| AU600403B2 (en) | 1990-08-09 |
| AU3029089A (en) | 1989-09-07 |
| EP0331394A1 (en) | 1989-09-06 |
| DE68907953T2 (de) | 1993-11-18 |
| KR910001308B1 (ko) | 1991-03-02 |
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