JPH01225499A - 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製造法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製造法Info
- Publication number
- JPH01225499A JPH01225499A JP5206788A JP5206788A JPH01225499A JP H01225499 A JPH01225499 A JP H01225499A JP 5206788 A JP5206788 A JP 5206788A JP 5206788 A JP5206788 A JP 5206788A JP H01225499 A JPH01225499 A JP H01225499A
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- phenylbutyric acid
- acid ester
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エステルの製造法に関する。
エステルの製造法に関する。
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルは
種々の医薬品の原料として有用である。たとえば、（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルはアンジ
オテンシン変換酵素の阻害剤として有効な血圧降下剤で
あるシラザプリルの原料となる（Ｊ、 Ｃｈｅｉ、 Ｓ
ｏｃ、、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、 Ｉ、 １０１
１ （１９８６））。
種々の医薬品の原料として有用である。たとえば、（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルはアンジ
オテンシン変換酵素の阻害剤として有効な血圧降下剤で
あるシラザプリルの原料となる（Ｊ、 Ｃｈｅｉ、 Ｓ
ｏｃ、、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、 Ｉ、 １０１
１ （１９８６））。
〈従来の技術〉
従来、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テルの製造法としては、あらかじめ有機合成的にラセミ
体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を合成したのち
、！−メントールのエステルに誘導し、光学分割する方
法（Ａｎｎ。
テルの製造法としては、あらかじめ有機合成的にラセミ
体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を合成したのち
、！−メントールのエステルに誘導し、光学分割する方
法（Ａｎｎ。
ｃｈｉｍ、、２旦、９７ （１９３３））および同じく
ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を光学活
性ボルニルアミンで光学分割する方法（ＣｈｅＩｌ、
Ｂｅｒ、、８９．６７１（１９５６））などが知られて
いる。
ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を光学活
性ボルニルアミンで光学分割する方法（ＣｈｅＩｌ、
Ｂｅｒ、、８９．６７１（１９５６））などが知られて
いる。
〈発明が解決しようとする課題〉
しかし、これらの分割剤を用いた光学分割法は操作が煩
雑であり、工業的に有利な方法とはいい難い。
雑であり、工業的に有利な方法とはいい難い。
く課題を解決するための手段および作用〉本発明者らは
、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを不斉加
水分解する方法について鋭意検討を行った結果、エステ
ル不斉加水分解酵素を用いることによって光学活性２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルが製造できるこ
とを見出した。
、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを不斉加
水分解する方法について鋭意検討を行った結果、エステ
ル不斉加水分解酵素を用いることによって光学活性２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルが製造できるこ
とを見出した。
すなわち、本発明は一般弐〇
（式中、Ｒはアル、キル基を示す）
で表わされる（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸エステルに２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テル不斉加水分解酵素を作用させ、反応液から光学活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを採取する
ことを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸エステルの製造法である。
酪酸エステルに２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テル不斉加水分解酵素を作用させ、反応液から光学活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを採取する
ことを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸エステルの製造法である。
本発明で原料として用いられる上記式〇で表わされる（
Ｒ８） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル
においてＲはアルキル基であり、好ましくはＲは炭素数
１〜８のアルキル基であり、好ましいアルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げら
れ、特に好ましくはエチル基が挙げられる。
Ｒ８） −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル
においてＲはアルキル基であり、好ましくはＲは炭素数
１〜８のアルキル基であり、好ましいアルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げら
れ、特に好ましくはエチル基が挙げられる。
本発明に用いられる２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エステル不斉加水分解酵素は、（Ｒ８）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸エステルのエステル結合を不斉加
水分解する能力を有する酵素の総称で、通常エステラー
ゼあるいはリパーゼと呼ばれる一群の酵素である。この
エステル不斉加水分解酵素の純度などは特に限定されず
、動物のホモジネート、微生物生菌体、微生物培養物、
真空乾燥菌体、凍結乾燥菌体、菌体破砕物、菌体抽出物
などの形のものあるいはこれらを固定化した形のもので
もよい、このエステル不斉加水分解酵素を生産する微生
物としては、たとえば、シュードモナス属、キャンデイ
ダ属、クロモバクテリウム属、ムコール属などに属する
微生物が挙げられる。これらの微生物由来の酵素の市販
品の例としては、シュードモナス属のリパーゼ（１′ア
マノリパーゼＰ″、大野製薬社製）、キャンディダ属の
リパーゼ（ベーリンガー社製）、クロモバクテリウム属
のリパーゼ（シグマ社製）１、ムコール属のリパーゼ（
゛′アマノリパーゼＭ″、大野製薬社製）などが挙げら
れる。また動物組織由来の酵素としては豚膵臓由°来の
ステアプシンなどが挙げられる。
エステル不斉加水分解酵素は、（Ｒ８）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸エステルのエステル結合を不斉加
水分解する能力を有する酵素の総称で、通常エステラー
ゼあるいはリパーゼと呼ばれる一群の酵素である。この
エステル不斉加水分解酵素の純度などは特に限定されず
、動物のホモジネート、微生物生菌体、微生物培養物、
真空乾燥菌体、凍結乾燥菌体、菌体破砕物、菌体抽出物
などの形のものあるいはこれらを固定化した形のもので
もよい、このエステル不斉加水分解酵素を生産する微生
物としては、たとえば、シュードモナス属、キャンデイ
ダ属、クロモバクテリウム属、ムコール属などに属する
微生物が挙げられる。これらの微生物由来の酵素の市販
品の例としては、シュードモナス属のリパーゼ（１′ア
マノリパーゼＰ″、大野製薬社製）、キャンディダ属の
リパーゼ（ベーリンガー社製）、クロモバクテリウム属
のリパーゼ（シグマ社製）１、ムコール属のリパーゼ（
゛′アマノリパーゼＭ″、大野製薬社製）などが挙げら
れる。また動物組織由来の酵素としては豚膵臓由°来の
ステアプシンなどが挙げられる。
不斉加水分解反応においてはたとえば、イオン交換水、
燐酸ナトリウムなどの無機酸塩および／まなは酢酸ナト
リウムなどの有機酸塩を含有する緩衝液が用いられる。
燐酸ナトリウムなどの無機酸塩および／まなは酢酸ナト
リウムなどの有機酸塩を含有する緩衝液が用いられる。
（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル
の水に対する溶解度は一般に低いが撹拌すれば支障とな
らない、また、たとえばメタノール、アセトンなどの有
機溶媒や界面活性剤などを反応の支障とならない程度加
えることもできる。
の水に対する溶解度は一般に低いが撹拌すれば支障とな
らない、また、たとえばメタノール、アセトンなどの有
機溶媒や界面活性剤などを反応の支障とならない程度加
えることもできる。
反応条件としては温度が通常５〜５０℃であり、好まし
くは２０〜４０℃の範囲であり、ＰＨは通常３〜１０、
好ましくは５〜８の範囲である。加水分解の進行ととも
に、反応液のｐＨが低下するので中和剤たとえばＮａＯ
Ｈ水溶液でＰＨを５〜８に維持することが好ましい。
くは２０〜４０℃の範囲であり、ＰＨは通常３〜１０、
好ましくは５〜８の範囲である。加水分解の進行ととも
に、反応液のｐＨが低下するので中和剤たとえばＮａＯ
Ｈ水溶液でＰＨを５〜８に維持することが好ましい。
（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル
の反応時の濃度は０．１〜５０％（ｗ ｔ／Ｖ）が好ま
しく、反応の途中で回分的あるいは連続的に加えてもよ
い。反応時間は使用する酵素の量によって適宜変更でき
る。
の反応時の濃度は０．１〜５０％（ｗ ｔ／Ｖ）が好ま
しく、反応の途中で回分的あるいは連続的に加えてもよ
い。反応時間は使用する酵素の量によって適宜変更でき
る。
反応液からの生成物の分離精製は、不斉加水分解後、疎
水性の有機溶媒、たとえば、ヘキサン、トルエン、クロ
ロホルム、酢酸エチルなどで光学活性２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸エステルのみを抽出、精製することに
より容易に行われる。一方、水層側に残っている光学活
性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸はｐＨ１〜３、好
ましくはｐＨ２付近に調整後、同様に抽出精製を行った
のち、通常のエステル化の方法により、光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを得ることができ
る。
水性の有機溶媒、たとえば、ヘキサン、トルエン、クロ
ロホルム、酢酸エチルなどで光学活性２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸エステルのみを抽出、精製することに
より容易に行われる。一方、水層側に残っている光学活
性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸はｐＨ１〜３、好
ましくはｐＨ２付近に調整後、同様に抽出精製を行った
のち、通常のエステル化の方法により、光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを得ることができ
る。
〈実施例〉
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
２００ｍ１のイオン交換水に、″アマノリバーゼＰ”（
シュードモナス属）を１．０ｇおよび（Ｒ３）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸エチル２０１ｒを添加し、
ｌＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．０に調整しながら撹拌
下、２７℃で１７時間不斉加水分解反応を行った。この
反応液を１００ｍ１の酢酸エチルで３回抽出操作を行い
、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して比旋光
度〔α）ｐ、−２０，６° （ｃ＝１、クロロホルム）
を有する（Ｒ）−２−しドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チル９．０ｇ（（Ｒ８）体からの収率４５％）を得た。
シュードモナス属）を１．０ｇおよび（Ｒ３）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸エチル２０１ｒを添加し、
ｌＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．０に調整しながら撹拌
下、２７℃で１７時間不斉加水分解反応を行った。この
反応液を１００ｍ１の酢酸エチルで３回抽出操作を行い
、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して比旋光
度〔α）ｐ、−２０，６° （ｃ＝１、クロロホルム）
を有する（Ｒ）−２−しドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チル９．０ｇ（（Ｒ８）体からの収率４５％）を得た。
この化合物のＩ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，
６０ＭＨｚ、ＴＭＳ内部標準）のメインビークは次のと
おりであった。
６０ＭＨｚ、ＴＭＳ内部標準）のメインビークは次のと
おりであった。
δｐｐＩＩ：
１．２５ （３Ｈ，ｔ、−〇ＣＨ２ＣＨｉ）１．７〜２
．２ （２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２Ｃ旦＋ｃ）ｌ２．７５（２
Ｈ，ｔ、φ−ＣＨＬＣＨ２＞３．１ （ＩＨ，ｓ、−
０旦）４．０〜４．４（３旦１ｍ、−０ｃＬＬＣＨ３お
よび−Ｃ旦−０Ｈ）７．１５（５Ｈ，ｓ、φ−旦） 一方、酢酸エチル抽出後の水層を濃硫酸でｐＨ２に調整
し、酢酸エチル１００ｍ１で３回抽出操作を行い、無水
硫酸マグネシウムで脱水後、減圧乾固することにより、
比旋光度〔α〕甘せ６．２° （ｃ＝１、エタノール）
を有する（Ｓ）＝２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸７
．７ｇ（Ｒ３）体からの収率４４％）を得な、これにト
ルエン４０ｍ１、エタノール８ｍｌおよび濃硫酸２滴を
加え、脱水反応を５時間行った０反応液を飽和食塩水、
水で順次洗浄したのち、濃縮、蒸留精製することにより
、比旋光度〔α〕甘せ１４．４° （ｃ＝１、クロロホ
ルム）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チル８．０ｇを得ることができた。
．２ （２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２Ｃ旦＋ｃ）ｌ２．７５（２
Ｈ，ｔ、φ−ＣＨＬＣＨ２＞３．１ （ＩＨ，ｓ、−
０旦）４．０〜４．４（３旦１ｍ、−０ｃＬＬＣＨ３お
よび−Ｃ旦−０Ｈ）７．１５（５Ｈ，ｓ、φ−旦） 一方、酢酸エチル抽出後の水層を濃硫酸でｐＨ２に調整
し、酢酸エチル１００ｍ１で３回抽出操作を行い、無水
硫酸マグネシウムで脱水後、減圧乾固することにより、
比旋光度〔α〕甘せ６．２° （ｃ＝１、エタノール）
を有する（Ｓ）＝２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸７
．７ｇ（Ｒ３）体からの収率４４％）を得な、これにト
ルエン４０ｍ１、エタノール８ｍｌおよび濃硫酸２滴を
加え、脱水反応を５時間行った０反応液を飽和食塩水、
水で順次洗浄したのち、濃縮、蒸留精製することにより
、比旋光度〔α〕甘せ１４．４° （ｃ＝１、クロロホ
ルム）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エ
チル８．０ｇを得ることができた。
実施例２〜５
酵素を第１表に示すようにかえる以外は実施例１と同様
の操作を行った。
の操作を行った。
結果を第１表に示す。
第 １ 表
〈発明の効果〉
本発明によれば、（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸エステルをエステル不斉加水分解酵素と反応さ
せて光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステ
ルを得ることがはじめて可能となった０本発明方法によ
れば、操作が容易であり、工業的に有利に光学活性体を
得ることができる。
ニル酪酸エステルをエステル不斉加水分解酵素と反応さ
せて光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステ
ルを得ることがはじめて可能となった０本発明方法によ
れば、操作が容易であり、工業的に有利に光学活性体を
得ることができる。
特許出願大東し株式会社
手 続 補 正 書
（１）ｉ、２．２０ 平成 年 月 日
（１）ｉ、２．２０ 平成 年 月 日
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒはアルキル基を示す） で表わされる（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸エステルに２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テル不斉加水分解酵素を作用させ、反応液から光学活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルを採取する
ことを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸エステルの製造法。 - （２）２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル不斉
加水分解酵素がシュードモナス属、キャンディダ属、ク
ロモバクテリウム属もしくはムコール属に属する微生物
由来の酵素または豚膵臓由来の酵素である請求項（１）
記載の光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エス
テルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5206788A JPH01225499A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5206788A JPH01225499A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01225499A true JPH01225499A (ja) | 1989-09-08 |
Family
ID=12904467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5206788A Pending JPH01225499A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01225499A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03200739A (ja) * | 1989-12-28 | 1991-09-02 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アルキルエステルの製造法 |
-
1988
- 1988-03-04 JP JP5206788A patent/JPH01225499A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03200739A (ja) * | 1989-12-28 | 1991-09-02 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アルキルエステルの製造法 |
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