JPH01230585A - チアゼチジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として
有用な新規化合物である、次の一般式〔１〕で表される
チアゼチジン誘導体とその塩に関する。 Ｒ’ ここに、Ｒ■は、水素、アルキル又はアリールを表し、
Ｒ２は、水素又はアルキルを表す、Ａは、Ｎ又はＣＸ　
　（Ｘはハロゲンを表す）を表し、Ｂは、０又はＮＲ３
（Ｒ”は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル又は（５−メチル−２−オキソ−Ｌ、３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルを表す）を表す。

【従来の技術】

現在、グラム陰性菌による感染の治療薬としての合成抗
菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ピペミド酸
、エノキサシン（八↑−２２６６）、オフロキサシン（
ＤＬ−８２８０）等が広く用いられている。 しかし、これらは近年増加しつつありしかも難治性疾患
である慢性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治療に
対しては満足すべきものではない。 この問題を解決するために各種化合物が合成され多数の
特許出願がなされている。 本発明者らもこれまで種々の化合物を合成し、優れた抗
菌作用を有するナフチリジ、ン誘導体、ピリドピリミジ
ン誘導体を見出し、既に特許出願した（特開昭５９−２
２７８８７号、特開昭５９−２１００９３号公報）、こ
れらには、チアゾロナフチリジンカルボン酸、チアゾロ
ピリドピリミジンカルボン酸誘導体が開示されているが
、本発明化合物は開示されてはいない。

【発明が解決しようとする課題】

かかる抗菌剤は、その効果において一定の限界があり、
またその安全性について必ずしも満足のゆくものではな
い。本発明者らはこれらの点を克服すべく研究を続行す
る過程で、著しく上記を凌駕する薬理作用を有し、かつ
低毒性の化合物群に到達し本発明を完成した。 従って、本発明の目的は、前記既存の合成抗菌剤より著
しく優れた新たな医薬品を開発しようとする点にある。

【課題を解決するための手段】

本発明化合物は、文献未記載の新規化合物であり、その
化学構造上の特徴は、２−メルカプトナフチリジン、又
は、７−メルカプトピリドピリミジンの窒素原子と硫黄
原子の間に形成する環がチアゼチジン環である点にある
。 一般式（１）においてＲ１，Ｒ２及びＲ３で示されるア
ルキルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６の低
級アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ンペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を挙げるこ
とができる。またＲ１で示されるアリールとしては、例
えば、フェニル、４−フルオロフェニル、２．４−ジフ
ルオロフェニル、３．４−ジフルオロフェニル、３，５
−ジフルオロフェニル、等を挙げることができる。 Ｒ３で示されるアシルとしては、直鎖状又は分枝状の炭
素数１〜６のものがよく、例えば、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、ト
リフルオロアセチル等を挙げることができる。また、ア
ルコキシカルボニルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素
数２〜５のものがよく、例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル等を挙
げることができる。また、　（５＝メチル−２−オキソ
−・１．３−ジオキソレン−４−イル）メチルを挙げる
ことができる。 Ｘで示されるハロゲンとしては、塩素、フッ素を挙げる
ことができる。 本発明に含まれる化合物（＋）の塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ぶつ化水素酸、臭化水素酸
等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン
酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム
等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩等を挙げる
ことができる。 （以下次頁） 本発明化合物は、例えば、次の方法によって製造するこ
とができる。 〔Ａ法〕 式中、Ｒ’、Ａ、Ｂは前記と同し。ｙ、ｚは、同−又は
異なるハロゲン、Ｒ４はアルキルを表す。 〔Ｂ法〕 〔Ｃ法〕 式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ａ％　Ｂ　ｓは前記と同じ。Ｈ
は、ハロゲン又はアルキルスルフィニルを表す。 〔Ｄ法〕 式中、Ｒ′、八、Ｂ、Ｍは前記と同じ。 上記から明らかなように、本発明化合物は、大別すると
二つのルートによって製造することができる。即ち、一
つはモルホリン又は置換若しくは無置換のピペラジン（
以下「アミン」と称する）で置換されたナフチリジンカ
ルボン酸又はピリドピリミジンカルボン酸を出発原料と
してチアゼチジン環を形成する方法（Ａ、Ｂ法）、一つ
はチアゼチジン環を形成した後、アミンを導入する方法
（Ｃ，Ｄ法）である、以下に個々の製法について詳細に
述べる。 Ａ法：　〔■〕とジハロゲン化物（例、ヨウ化メチレン
、臭化エチリデン、臭化ベンジリデン等）を反応に不活
性な溶媒中で脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン等）の存在下、通常０〜１２０’
ｃで反応させ、環化して〔Ｉａ〕を製造する。 溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド
、スルホラン等の非プロトン性溶媒が好ましい、ジハロ
ゲン化物及び脱酸剤の使用量は、〔■〕１モルに対して
当モル以上、好ましくは１．１〜２．５モルである。反
応を促進するために、０．０１〜３．０モル等量のヨウ
化ナトリウム又はヨウ化カリウムを加えて反応を行って
もよい。 方法：　〔■〕とハロゲン化物（ＺＣ）！！−Ｒ”）を
、Ａ法と同様の反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常０〜８
０°Ｃで反応させ、（ＴＶ）を製造する。続いて〔■〕
を不活性な溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメタン、
四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素系溶媒）中でハ
ロゲン化剤（例、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロ
ルコハク酸イミド等）でハロゲン化して（Ｖ）を製造す
る。〔Ｖ〕をＡ法と同様の反応溶媒、脱酸剤を用いて、
通常Ｏ〜８０°Ｃで環化することにより（Ｉａ）を製造
することができる。 Ｃ法：　〔■〕にアミンを縮合させることで〔Ｉａ〕を
製造することができる０本反応は、反応に不活性な溶媒
（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ア
セトニトリル等の非プロトン性溶媒）中、通常、必要に
応じて脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミ
ン等）の存在下、０〜８０°Ｃ１例えば４０〜６０°Ｃ
でアミンを反応させる。アミンの使用量は、〔■〕　１
モルに対して１．５〜２．５モルである。 方法：　〔■〕を酸（例、濃硫酸、発煙硫酸、ポリリン
酸、又はこれらの混合物等）で加水分解して〔■〕を製
造する０本反応は過剰（１〜３０倍重量、好ましくは５
〜１０倍量）の酸を溶媒として、通常０〜６０°Ｃで行
う。本加水分解反応は、２０〜３０倍量（好ましくは５
〜１０（＠ｆｉｔ）の１〜５％水酸化カリウム又は水酸
化ナトリウムの含水アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパツール、フタノール等、好ましくはｔｅｒ　
ｔ−ブタノール）中で、通常、室温〜６０°Ｃで行うこ
ともできる。 次に〔■〕とアミンをＣ法と同様の溶媒中で反応させて
〔１ｂ〕を製造する０反応は通常Ｏ〜６０°Ｃで行われ
るが、０°Ｃ〜室温が好ましい。 更に、その他の方法として、−形成〔■〕より次の反応
経路でも製造することができる。 Ｒ’ 式中、Ｒ’、Ｒ”、Ａ、Ｂは前記と同じ。 即ち、〔■〕とジハロゲン化物を脱酸剤（例、炭酸カリ
ウム等）の存在下、不活性溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等）中で反応させる。本反応は、Ａ法と本
質的に同様の方法により行うことができる。次いで（Ｉ
Ｘ）を閉環し、〔！〕を製造する０本閉環反応は、自体
公知の方法により行うことができる０例えば、オキシ塩
化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリド、
発煙硫酸、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等
の酸性物質を用いる方法等を挙げることができる。 例えば、酸性物質を用いる場合、（ＩＸ）１モルに対し
て１モル−大過剰量、好ましくは２０〜３０モルの酸性
物質を用い、通常Ｏ〜１００″Ｃ好ましくは０〜６０°
Ｃで行う、使用する酸性物質の種類及び反応条件により
、閉環とともに（ＩＸ）のエステル部分が加水分解され
る。 上記の製造法においてピペラジンを反応させる場合、必
要により予め一方の窒素を公知の方法によって適当な保
護基（例、アシル基）で保護して反応させ、反応後、こ
れらの保護基を含んだまま最終目的物としてもよいし、
また、反応後、保護基を除去して最終目的物とすること
ができる。 更に、Ｎ−無置換体より自体公知の方法で窒素原子に置
換基を導入することによってＮ−置換ピペラジン化合物
を製造することもできる。 例えば、Ｎ〜アルキル化の方法としては、公知の方法、
例えば、ハロゲン化アルキルとの反応、ジメチル硫酸等
のアルキルの硫酸若しくはスルホン酸のエステルとの反
応、又はアルデヒドを用いる還元的アルキル化反応など
がある。反応条件は使用する原料とアルキル化剤の種類
により異なり、目的の化合物に応じて、反応温度、反応
時間、溶媒の組み合わせが選ばれる。 また、窒素原子に（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル基を導入する場合は、
例えば、次の方法により製造することができる。 （以下次頁） 及ム＝−Ａ 式中、Ｒ’　、Ｒ”へτ１市１己と同じ。Ｘはハロゲン
を表す。） 式（Ｘ）の化合物と（ＸＩ）で示される化合物とを無触
媒下又は反応に不活性な溶媒中、塩基（炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、トリエチルアミン等）の存在下に通常−２０〜８０
°Ｃ５特に好ましくは一５°Ｃ〜室温付近で反応させ、
（１）を製造する。 溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ジグライムのようなエーテル
頬等非プロトン性溶媒が好ましい。 （ＸＩ）の使用量は、〔Ｘ〕　１モルに対して等モル量
ないし過剰量がよい。反応時間は、出発原料、溶媒、塩
基の種類やその量、反応温度によって異なるが、通常は
２〜２０時間でよい。 以上の方法によって製造した化合物がエステル（Ｒ２が
アルキル）である場合は、所望により加水分解してカル
ボン酸（Ｒｚが水素）に変換することができる０本加水
分解反応は大過剰の酸（例、硫酸、発煙硫酸、塩酸、臭
化水素酸、臭化水素酸／酢酸、クロルスルホン酸、ポリ
リン酸等）により、好ましくは１０〜２０倍量の酸を溶
媒として室温〜１１０°Ｃで行う。又は２０〜３０倍量
（好ましくは５〜１０倍量）の１〜５％水酸化カリウム
又は水酸化ナトリウムの含水アルコール〔メタノール、
エタノール、プロパツール、ブタノール（好ましくはｊ
ｅｒｋ−ブタノール）〕溶液中、室温〜６０°Ｃで攪拌
することによっても加水分解することができる。 また、エステルを１０〜１００倍の所望するエステルに
対応するアルコール中で、触媒量の濃硫酸の存在下、６
０〜１５０°Ｃ１好ましくは１００−１１０°Ｃで加熱
攪拌することにより所望のエステル体に変換することが
できる。 また、カルボン酸（Ｒ２が水素）の場合は、必要により
エステル化してエステル（ＲＺがアルキル）に変換する
ことができる０本エステル化反応は、それ自体公知のエ
ステル化、例えば、塩化チオニルとアルコール、アルコ
ールと縮合剤（例、ジシクロカルボジイミド）、又はア
ルキルハライドとアルコラード等により行うことができ
る。また、カルボン酸の場合は、自体公知の方法により
薬理上許容される塩の形（例、ナトリウム、カリウム等
）にして用いることもできる。 原料化合物（ｎ）及び〔■〕は公知（例、特開昭５９〜
２２７８８７号公報、特開昭５９−２１００９３号公報
）の方法と同様にして製造することができる。 新規な原料化合物（Ｖｌ）は、参考例として後記するが
、上記Ａ法又はＢ法に準じて製造することができる。 かくして生成される目的化合物（１）は、自体公知の手
段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化
、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単離精製
することができる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。 感染症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、５０■〜１０００ｍ
ｇ／日／ヒトの範囲が、好ましくは、　１００　ｍｇ　
〜、　３００　ｍｇ　／日／ヒトの範囲カー船釣である
。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこ
れ以上の用量を必要とすることもある。 また１日２〜３回に分割して投与することが望ましい。 （実施例） 以下に本発明化合物の製造に関する参考例、実施例、及
び試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明する。 参考例１ （ＩＮ−メチル−７−メチルチオ−４−オキソ−４Ｈ（
１，３）チアゼト（３’、２″−１３２］ピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　　
１６０ｍ１に炭酸カリウム５．５８ｇ　、臭化エチリデ
ン１８．９５ｇ、ヨウ化カリウム０．３４　ｇを加え、
１１５°Ｃ（浴温）で１０分間加熱する。４００ｍＲの
乾燥ＤＭＦに溶かした５−ヒドロキシ−２−メチルチオ
−７−チオキラー７．８−ジヒドロ−ピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル６．０
０　ｇを１時間かけて滴下する。さらに同温度で７時間
攪拌を続ける。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去する。 残渣をクロロホルム−水に分配し、クロロホルムで２回
抽出し、飽和食塩水で洗浄する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノールより
再結晶して４．３３　ｇの目的化合物を得る。融点２０
６〜２０７°Ｃ０元素分析値（Ｃ＋　＊　Ｈ＋　ｘ　Ｎ
　ｓ　Ｏｘ　’　Ｓ　ｔ　）計算値（％）　　　Ｃ：　
４８．２８　Ｈ：　４．０５　　Ｎ　：　１２．９９実
測値（％）　　Ｃ：　４８．１１　Ｈ：　３．９８　　
Ｎ　：　１２．９３（２）ｌ−メチル−７−メチルチオ
−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト〔３°、２°−
１，２）ピリド（１’、３−ｄ］ピリミジン−３−カル
ボン酸 上記〔Ｉ〕で得た化合物４．１０　ｇを５０ｄの発煙硫
酸に溶かし、６０°Ｃ（浴温）で６０分間攪拌する。 反応液を氷に注入し、生じた沈澱を遠心分離し、水、メ
タノール、エーテルでそれぞれ°３回ずつ洗浄し、減圧
で乾燥し、目的化合物３．４０　ｇを得る。 融点２２５〜２２７°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ９Ｎｉｌ　０３　Ｓ２　）計算値
（％）　　Ｃ：　４４．７４　Ｈ：　３．０７　　Ｎ　
：　１４．２３実測値（％）　　Ｃ：、４４．１４　Ｈ
：　２．９３　　Ｎ　：　１４．１２（３）■−メチル
−７−メチルスルフィニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３
）チアゼト（３’、２″−１，２）ピリド（２，３−ｄ
　）ピリミジン−３−カルボン酸上記（２）で得た化合
物１．００　ｇを２５０１ｎｆのクロロホルムに溶解し
、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）　０．７７　
ｇを少しずつ加える。１時間攪拌後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をエタノール、エーテルで洗浄し、減圧乾燥し
て目的化合物０．９８　ｇを得る。融点２０８〜２１０
’Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，Ｎ３０４Ｓｚ　）計算値（％）
　　Ｃ：　４２．４４　Ｈ：　２．９１　　Ｎ　：　１
３．５０実測値（％）　　Ｃ：　４１．８３　Ｈ：　３
．０３　　Ｎ　：　１３．３０以下、同様にして、次の
化合物を得た。 ７−メチルスルフィニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３］
チアゼト〔３°、２°−１，２）ピリド（２，３−ｄ　
）ピリミジン−３−カルボン酸　融点　３００　’Ｃ以
上元素分析値（Ｃ＋。Ｈ，Ｎ、Ｏ，Ｓ２　）計算値（％
）　　Ｃ：　４０．４０　Ｈ：　２．３７　　Ｎ　：　
１４．１３実測値（％）　　Ｃ：　４０．０６　Ｈ：　
２．１７　　Ｎ　：　１４．０９Ｉ　Ｒｖ、、、　ｃｒ
’：　　３０００＋　　１７０５＋　　１６００＋　　
１５８０．　１４３（Ｌ１３８０．１３４０，１３０５
，１０６０．８１５実施例１ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ
　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステ″ル 塩化メチレン４．０８　ｇ　、炭酸カリウム２．５４　
ｇ、ＤＭＦ９０ｍＮの混合物を、６０〜６５°Ｃに加熱
攪拌した溶液中に、７−（４−アセチル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプ
ト−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル３．０ｇをクロロホルム１５０ｍｆとＤＭＦ５０ｍ
ｌに溶解した液を、２時間を要して滴下する。さらに同
温度で３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸で弱酸性と
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を分取、
水洗、乾燥、濃縮する。残渣にエタノールを加え、結晶
を濾取し、少量のエタノールで洗浄し、淡黄色結晶２．
８７ｇを得た。融点２４４〜２４６’Ｃ（分解）。 実施例２ ６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ
−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−Ｃ８−
ナフチリジン−３−カルボン酸　塩酸塩 実施例１で得た化合物３．６ｇを５％塩酸水溶液３６１
ｄ中に懸濁し、１００°Ｃで４．５時間加熱撹拌する。 冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノール、エーテル
で順次洗浄し、粗結晶をエタノール／水（１：　１）よ
り再結晶する。白色粉末状結晶２．１ｇを得る。融点２
３５°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ４０．Ｓ・ｌｌＣｌ　）
計算値（％’）　　Ｃ：　４５．１１　Ｈ：　３．７９
　　Ｎ　：　１５．０３実測値（％）　　Ｃ：　４５．
１４　Ｈ：　３．８４　　Ｎ　：　１４．８７実施例３ ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−４８（１，３）チアゼト（３，２−ａ　
）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸　塩酸塩
実施例２で得た化合物１．１ｇを５−の水に懸濁し、５
％水酸化ナトリウム２．３５ｍｆを加えて中和し、析出
する結晶を濾取する。水、エタノール、エーテルで順次
洗浄する。この結晶をギ酸３．６ｄに溶解し、３７％ホ
ルマリン水溶液１．２ｄを加え、１１０〜１２０°Ｃで
１．５時間加熱攪拌する。放冷後、エタノールで希釈し
、析出する結晶を濾取する。 この結晶を少量の水に懸濁し、５％水酸化ナトリウム水
溶液を加え溶解し、５％塩酸水溶液にて酸性とし、エタ
ノールで希釈する。析出する結晶を濾取し、エタノール
と水の混合溶媒より再結晶し、０．８４　ｇの白色粉末
状結晶を得る。融点２４０°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ　Ｎａ　Ｏｚ　Ｓ　−ＨＣ
ｌ　）計算値（％）　　　Ｃ：　４６．５７　Ｈ：　４
．１７　　Ｎ　：　１４．４８実測値（％）　　Ｃ：　
４６．４９　Ｈ：　４．１４　　Ｎ　：　１４．２４実
施例４ （１）３−（５−クロロ−６−モルホリニルピリジン−
２−イル）　−（１，３）チアゼチジンー２−イリデン
マロン酸ジエチルエステル ヨウ化メチレン４．１０　ｇ　、炭酸カリウム２．５４
ｇ１乾燥ＤＭＦ８０ａｄ！を、５０〜６０°Ｃで加熱撹
拌下、５−クロロ−６−モルホリノ−２−ピリジニルア
ミノメルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステル３．
１８ｇを乾燥ＤＭＦ１６０１１１ｉ！に溶かした溶液を
６時間で滴下する８滴下後、反応物を５０〜６０°Ｃで
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥、
濃縮する。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、２．Ｏｌｇ
の白色結晶を得る。融点１４２〜１４４°Ｃ０（２）６
−クロロ−７−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ（１，３
）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 発煙硫酸　４０ｇを水冷攪拌下、前記〔Ｉ〕で得た化合
物２．０１　ｇを少量ずつ加え、室温で１２時間攪拌す
る０反応液を水に加え、析出するコロイド状結晶を遠心
分離して取る。結晶を水洗、乾燥微黄色結晶１．１０　
ｇを得る。融点２５４°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ１４ＨＩＺＣＩＮ３０．　Ｓ　・ｆｌｚ
Ｏ）計算値（％）　　Ｃ：　４５．２３　Ｈ：　３．７
９　　Ｎ　？　１１．３０実測値（％’Ｊ　　Ｃ：　４
５．５１　Ｈ：　３．３０　　Ｎ　：　１１．２９実施
例５ ６−クロロ−１−メチル−７−モルホリノ−４−オキソ
−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル６−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト−７−モルホリ
ノ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル６．１０　ｇ　、臭化エチリデン６．２０　ｇ　。 炭酸カリウム、４．５６　ｇ　、ヨウ化カリウム６６■
を乾燥ＤＭＦ６６０ｍＩｌに溶かした溶液を混合し、１
００〜１１０°Ｃの油浴で５．５時間加熱攪拌する。反
応後、７０″Ｃで減圧濃縮する。残渣に氷水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥、
濃縮して得られる残渣を酢酸エチルで結晶化する。結晶
を濾取し、酢酸エチルから再結晶して微黄色結晶３．７
９　ｇを得る。融点１９２〜１９３°Ｃ０元素分析値（
ＣＩ？Ｈ１ａＣＩＮ、０４Ｓ　）計算値（％）　　Ｃ：
　５１．５８　Ｈ：　４．５８　　Ｎ　：　１０．６２
実測値（％）　　Ｃ：　５１．４５　Ｈ：　４．６３　
　Ｎ　：　１０．６２実施例６ ロークロロー１−メチル−７−モルホリノ−４−オキソ
−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 発煙硫酸　７６ｇを水冷攪拌下、実施例５で得た化合物
３．７９　ｇを少量ずつ加え、室温で撹拌する。 １２時間反応させた後、反応液を水中に加え、析出する
結晶を遠心分離し、水洗、乾燥して粗結晶３．６２　ｇ
を得る。これをＤＭＦから再結晶して、微黄色結晶２．
４４　ｇを得る。融点２４２°Ｃ（分解）。 元素分析値（ＣＩＳＨ１４ＣＩＮ、　０４　Ｓ　）計算
値（％）　　Ｃ：　４８．９８　Ｈ：　３．８４　　Ｎ
　：　１１．４２実測値（％）　　Ｃ：　４８．７８　
Ｈ：　３．８２　　Ｎ　：　１１．１６（以下次頁） 実施例７ １−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト【３°、２”−１
，２）ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−３−カルボ
ン酸参考例１（３）で得た化合物０．３００ｇを１０ｄ
の乾燥ＤＭＦに懸濁する。５ｍ１の乾燥ＤＭＦに溶かし
たＮ−メチルピペラジン０．２１２ｇを室温で滴下する
。滴下後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
かし、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去する。残渣をエ
タノールより再結晶して、目的化合物１６８■を得る。 融点２３６〜２３Ｂ”Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ＋　ｓ　ＨＩ　？　Ｎ　ｓ　Ｏ３Ｓ　）
計算値（％）　　Ｃ：　５１．８６　Ｈ：　４．９３　
　Ｎ　：　２０．１６実測値（％）　　Ｃ；　５１．４
７　Ｈ；　４．７２　　Ｎ　：　１９．９８実施例８ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−メチル
−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト〔３°、２°−
１，２〕ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−３−カル
ボン酸参考例１（３）で得た化合物０．４６６ｇを１５
１ｄの乾燥ＤＭＦに懸濁する。１０ｄの乾燥ＤＭＦに溶
がしたＮ−アセチルピペラジン０．４２３ｇを室温で滴
下し、３０分間攪拌する０反応後溶媒を減圧留去し、生
じた結晶をエタノールで洗い、減圧乾燥して目的化合物
０．３９　ｇを得る。融点２７１〜２７２°Ｃ（分解）
。 元素分析値（Ｃｌｈ　Ｈｌ　？　Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｓ　）計
算値（％）　　Ｃ：５１．１９Ｈ：４．５６　　Ｎ：１
Ｂ、６６実測イ直　（％）　　　　Ｃ：　５１．０２　
　Ｈ：　４．４３　　　Ｎ　　：　　１８．４６実施例
９ １−メチル−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１，３）チアゼト〔３′、２”−１，２〕ピリド
〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−３−カルボン酸 実施例８で得た化合物２５７．５■を３０ｚＮの５％塩
酸に懸濁し、３．５時間還流し、終夜放置する。析出結
晶を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥して目的化
合物５７．７■を得る。融点３００°Ｃ以上。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１ｓＮｓ　Ｏ：ｌ　Ｓ　−ＨＣｌ
　）計算値（％）　　Ｃ；　４５．４７　Ｈ：　４．３
６　　Ｎ　：　１８．９４実測値（％）　　Ｃ：　４５
．２２　Ｈ：　４．４４　　Ｎ　：　１Ｂ、８０ＩＲν
ｓｉｘ　ｃｒａ−’：　３４２０．２８１０．２４０５
．１７０５＋　１６２０゜１４５５、　１４３０．　１
３５５．１３２５．　１０２５．８１０゜実施例１〜９
と同様にして、以下の化合物を得た。 実施例１０ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト
（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル　　融点２０３〜２０５°Ｃ０元
素分析値（Ｃ＋ｑＨｚ＋ＦＮ−０４Ｓ）計算値（％）　
　Ｃ：　５４．２８　Ｈ：　５．０３　　Ｎ　：　１３
．３３実測値（％）　　Ｃ：　５４．１０　Ｈ：　５．
０４　　Ｎ　７１３．１７実施例１１ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−エチル
−６−フルオロ−４−オキソ−４８（１，３）チアゼト
（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤＣｈ　）：　　１．１２（３）１．
　ｔ）、　１．３７（３８゜Ｌ）、　２．１２（３Ｈ，
ｓ）、　３．４０〜４．００（８Ｈ，ｍ）、　４．３０
（２Ｈ。 ｑ）、　５．５０〜６．００（２Ｈ，ｍ）、　７．９０
（ＩＨ，ｄ）実施例１２ ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　
）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸　塩酸塩
融点２８０°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ　Ｎａ　Ｏｘ　Ｓ　−ＨＣ
ｌ　）計算値（％）　　Ｃ：　４６．５７　Ｈ：　４．
１７　　Ｎ　：　１４．４８実測値（％）　　Ｃ：　４
６．６８　Ｈ：　４．１０　　Ｎ　：　１４．２８実施
例１３ １−エチル−６−フルオロ−７−（ｌ−ピペラジニル）
−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　
）　−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点２０７〜２０９°Ｃ０ 元素分析値（ＣＩ＆Ｈ１？Ｆ　Ｎ４０３　Ｓ　・４Ｈｚ
Ｏ）計算値（％）　　Ｃ：　４４．０３　Ｈ：　５．７
７　　Ｎ　：　１２．８４実測値（％）　　Ｃ：　４３
．７５　Ｈ：　５．６３　　Ｎ　：　１２．８６実施例
１４ ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（
３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸融点２５０〜２５２℃（分解）。 元素分析値（Ｃｒ　ｂ　Ｈｒ　ｔ　Ｆ　Ｎ　４０２　Ｓ
　）計算値（％）　　Ｃ：　５２．７４　Ｈ：　４．７
０　　Ｎ　：　１５．３８実測値（％）　　Ｃ：　５２
．８１　Ｈ：　４．７２　　Ｎ　７１４．９１実施例１
５ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（
３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸融点２３７°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋ｔ）（１９Ｆ　Ｎ４０３　Ｓ　’　′
／２８ｚＯ）計算値（％）　　Ｃ：　５２．７０　Ｈ：
　５．２０　　Ｎ　：　１４．４６実測値（％”）　　
Ｃ：　５２．７８　Ｈ：　４．７６　　Ｎ　：　１４．
６０実施例１６ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−４８（１，３）チアゼト（
３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル　融点２０５〜２２９°Ｃ（分解）
。 元素分析値（Ｃ１＊Ｈｔ＋ＦＮａ　Ｏｓ　Ｓ）計算値（
％）　　Ｃ：　５２．２９　Ｈ：　４．８５　　Ｎ　７
１２．８４実測値（％）　　Ｃ：　５１．９４　Ｈ：　
４．９２　　Ｎ　：　１２．６８実施例１７ ローフルオロ−ｌ−メチル−７−モルホリノ−４−オキ
ソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル融点
１９８〜２０２°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ＋ｔＨｔｓＦＮ３０ｓ　Ｓ）計算値（％
）　　Ｃ：　５３．８２　Ｈ：　４．７８　　Ｎ　：　
１１．０８実測値（％）　　Ｃ：５３．６４Ｈ：４．６
９　　Ｎ：１０．９２実施例１８ ６−フルオロ−１−メチル−７−モルホリノ−４−オキ
ソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点２４９°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ，ＳＨ，、ＦＮ３０．Ｓ）計算値（％）
　　　Ｃ：　５１．２８　Ｈ：　４．０２　　Ｎ　：　
１１．９６実測値（％）　　Ｃ：　５１．３０　Ｈ：　
４．０２　　Ｎ　？　１１．６８実施例１９ ６−フルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ（１
，３３チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 融点２８０〜２８３°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ＋ｎＨ＋ｚＦＮｚ　Ｏ４Ｓ）計算値（％
）　　Ｃ：　４９．８５　Ｈ：　３．５９　　Ｎ　：　
１２．４６実測値（％）　　ＣＦ　４９．８４　Ｈ：　
３．５２　　Ｎ　７１２．４１実施例２０ ６−クロロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）　
−４Ｈ（１，３３チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸　塩酸塩 融点２５０″Ｃ（分解）。 元素分析値ＣＣ１ａＨ１２ＣＩＮａ　０３　Ｓ　−ＨＣ
Ｉ）計算値（％）　　Ｃ：　４３．２０　Ｈ：　３．６
３　　Ｎ　：　１４．３９実測値（％）　　Ｃ：　４３
．１２　Ｈ：　３．３９　　Ｎ　：　１４．２３実施例
２１ ６−クロロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペ
ラジニル）−４Ｈ（１，３）チアゼト（３＋２−　ａ　
）　　１＋８−ナフチリジン−３−カルボン酸　塩酸塩
融点２８０°Ｃ（分解）。 元素分析値（ＣＩＳＨＩＳＣＩＮ４０３　Ｓ　−ＨＣＩ
）計算値（％）　　Ｃ：　４４．６７　Ｈ：　４．００
　　Ｎ　？　１３．８９実測値（％）　　Ｃ：　４４．
６９　Ｈ：　３．８２　　Ｎ　：　１３．７２実施例２
２ ６−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）
　−１１８−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点２４０°Ｃ（分解）。 元素分析値（Ｃ＋ｓｌ（＋５ＣＩＮ４０ｉ　Ｓ　−ＬＯ
）計算値（％）　　Ｃ：　４６．８２　Ｈ：　４．４５
　　Ｎ　：　１４．５６実測値（％）　　Ｃ：　４６．
８０　Ｈ：　４．３４　　Ｎ　：　１４．４５実施例２
３ ６−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−４８（１，３）チアゼト（３１２−ａ　３
　１１８−ナフチリジン−３−カルボン酸　エタンスル
ホン酸塩。　融点２６０〜２６３°Ｃ０ 元素分析値（ＣｔｓＨ＋５ＣＩＮ４０ｘ　Ｓ・Ｃ，Ｈ，
０３Ｓ・２）ＩｚＯ） 計算値（％）　　ＣＦ　３９．８０　Ｈ：　４．９１　
　Ｎ　：　１０．９２実測値（％）　　ＣＦ　４０．０
６　Ｈ：　４．７６　　Ｎ　：　１０．８０実施例２４ ６−クロロ−１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３
゜２−　ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸融点２５２〜２５４°Ｃ（分解）。 元素分析値（ＣｔｉＨ＋ｔＣＩＮｎ　Ｏｓ　Ｓ）計算値
（％）　　Ｃ：　５０．４６　Ｈ：　４．５０　　Ｎ　
：　１４．７１実測値（％）　　Ｃ：　５０，３６　Ｈ
：　４．５０　　Ｎ　：　１４．５Ｂ実施例２５ ６−クロロ−１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト〔３
゜２−　ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸　エタンスルホン酸塩 融点２６２〜２６４°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋＊Ｈ＋、ＣｌＮ４　ｏ３．Ｓ・Ｃ，Ｈ
，Ｏ，Ｓ・　３／２ｔ＋ｔｏ）計算値（％）　　Ｃ：　
４１．７４　Ｈ：　５．０６　　Ｎ　：　１０．８２実
測値（％）　　Ｃ：　４１．８０　Ｈ：　５．１８　　
Ｎ　？　１０．７１実施例２６ ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１，３）チアゼト〔３″、２°−１，２）ピリド
〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−３−カルボン酸 融点３００°Ｃ以上 元素分析値（Ｃｌａ　Ｈｒ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ３Ｓ　）計
算値（％）　　Ｃ：　５０．４４　Ｈ：　４．５４　　
Ｎ　：　２１．０１実測値（％）　　Ｃ：　４９．９０
　Ｈ：　４．７２　　Ｎ　：　２０．５２Ｉ　Ｒｖａａ
ｘ　ｃｒａ−’：　　３４００＋　　１６９５．　１６
２０．　１４６５．　９７０゜８０５゜ 実施例２７ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−クロロ
−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　
）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル ＮＭＲδ　（ＣＤＣ１ｚ）：　　１，３３（３Ｌ　　ｔ
）、　　２．１１（３Ｂ、　　ｓ）３．３０〜３．９０
（８Ｈ，ｍ）、　　４．２９（２Ｈ，ｑ）、　　５．３
８（２Ｈ，ｓ）。 ８．３２（ＩＨ，ｓ） 実施例２８ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−クロロ
−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（
３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル ＮＭＲδ　（ＣＤＣｈ）：　　１．３５（３Ｈ，ｔ）、
　　２．１２（３Ｈ，ｓ）２．１３（３Ｈ，ｄ）、　３
．２０〜３．９０（８Ｈ，＋ｍ）、　　４．３０（２）
１．　ｑ）５．９４（ＩＨ，ｑ）、　８．３２（ＩＨ，
ｓ）実施例２９ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロー１−フェニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣｚ４ＨｔｘＦＮ４０４Ｓ）、Ｍ”　：　４
８２実施例３０ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ
（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣｔａＨｔｚＦ　ｚ　Ｎ４０ａ　Ｓ）　９Ｍ
”　：　５００実施例３１ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）　−１−（３
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析（ＣＺ４Ｈ２ＩＦ３　Ｎａ　０４　Ｓ）、Ｍ”
　：　５１８実施例３２ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）　−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析（Ｃｚ４Ｈｚ＋　Ｆ　ｓ　Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ）　
１Ｍ’　：　５１Ｂ実施例３３ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）　−１−（３
，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−４８（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣｚａＨｔｌＦｓ　Ｎａ　０４　Ｓ）　、　
Ｍ”　：　５１８実施例３４ ６−フルオロ−１−フェニル−７−ピベラジニルー４−
オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト［３，２−ａ　）　−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 融点２５０°Ｃ（分解）。 質量分析（ＣＺ。Ｈ，、ＦＮ４０．　Ｓ　−ＨＣＩ）　
、Ｍ”　：　４４８元素分析値（Ｃｚ。Ｈ，７ＦＮ、　
０３　Ｓ　−ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ）計算値（％）　　Ｃ：　
５１．４５　Ｈ：　４．３１　　Ｎ　：　１２．００実
測値（％）　　Ｃ：　５１．４３　Ｈ：　４．１０　　
Ｎ　：　１２．１９実施例３５ ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−ビ
ペラジニルー４−オキソ−４Ｈ［１，３）チアゼト〔３
゜２−　ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸融点２６０°Ｃ（分解）。 質量分析（Ｃｔ、Ｈ，、Ｆｇ　Ｎ、０３　Ｓ）、Ｍ”　
７４３０元素分析値（Ｃｚ。Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０．Ｓ・２
Ｈ！０）計算値（％）　　Ｃ：５１．５０Ｈ：４．３２
　　Ｎ：１２．ＯＬ実測値（％）　　Ｃ：　４９．９１
　Ｈ：　４．１９　　Ｎ　：　１２．６３実施例３６ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−ビペラジニルー４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸融点２３０°Ｃ（分解）。 質量分析（Ｃ，、ＨＩＳＦ３　Ｎ、Ｏｘ　Ｓ）、Ｍ”　
：　４４８元素分析値°（Ｃ２゜Ｈ＋ｓＦ　３　Ｎａ　
Ｏｘ　５−）１ｚＯ）計算値（％）　　Ｃ：　５１．５
０　Ｈ：　３．６７　　Ｎ　：　１２．０１実測値（％
）　　Ｃ：５１．３１　Ｈ：３．６７　　Ｎ：１１．５
４実施例３７ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−ビペラシニルー４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸質量分析（Ｃ，。Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，Ｓ）、Ｍ
”　：　４４８実施例３８ １−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−ビペラジニルー４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸質量分析（Ｃｔ、ＨＩＳＦ３　Ｎａ　０．　Ｓ
）　、　Ｍ”　：　４４８実施例３９ ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
＝１−フェニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト
（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸融点２７０°Ｃ（分解）。 質量分析（Ｃｚ＋Ｈ＋＊Ｆ’Ｎ４０ｘ　Ｓ）、Ｍ”　：
　４２６実施例４０ ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ（
１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 融点２７０°Ｃ（分解）。 質量分析（Ｃｇ＋Ｈ＋ｓＦｚ　Ｎａ　０ｓ　Ｓ）、Ｍ”
　：　４４４元素分析値ＣＣｔ、Ｈ＋＊Ｆｚ　Ｎｐ　Ｏ
＋　５−ＨｚＯ）計算値（％）　　Ｃ：　５４．５４　
Ｈ：　４．３６　　Ｎ　：　１２．１１実測値（％）　
　Ｃ：　５４．８８　Ｈ：　４．５１　　Ｎ　：　１１
．３７実施例４１ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 質量分析（Ｃ２，Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０２　Ｓ）、Ｍ”　：
　５０２実施例４２ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 質量分析（Ｃ２，Ｈ，、Ｆ、Ｎ４０．Ｓ）、Ｍ”　：　
５０２実施例４３ １−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 質量分析（Ｃｔ、Ｈ，、Ｆ、Ｎ４０３　Ｓ）、Ｍ”　：
　５０２実施例４４ ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１−フェニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト
〔３゜２−　ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 実施例３９で得た化合物２００ｍｇ、炭酸カリウム６４
ｍｇ５ヨウ化エチル７４Ｉ１ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６−の混合物を、室温で１６時間攪拌する０
反応混合物に水６０１ｄを加え、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を水洗、乾燥、濃縮して得られる残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、結晶１
２０ｍｇを得る。融点１９７〜１９８°Ｃ０質量分析（
Ｃｔ３Ｈ！３ＦＮ４０．Ｓ）、Ｍ”　：　４５４元素分
析値（ＣＺ２Ｈ２３Ｆ　Ｎａ　Ｏｘ　Ｓ　−Ｖ２１ｈＯ
）計算値（％）　　Ｃ：　５９．６０　Ｈ：　５．２１
　　Ｎ　：　１２．０９実測値（％）　　Ｃ：　５９．
６９　Ｈ：　５．１５　　Ｎ　：　１１．９９実施例４
４と同様にして、以下の化合物を得た。 実施例４５ ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ（
１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析（Ｃ，ＨｔｔＦｔ　Ｎ、Ｏｓ　Ｓ）、Ｍ”　：
　４７２実施例４６ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１゜３〕チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣｔｓＨオ＋Ｆｓ　Ｎ４０ｓ　Ｓ）　９Ｍ・
：４９０実施例４７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１゜３〕チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣ１ｚＨ１ｌＦｓ　Ｎ４　ｏ、Ｓ）　、　Ｍ
”　：　４９０実施例４８ １−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ（１゜３〕チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析（Ｃ１３Ｈ，ＩＦ２　Ｎ、Ｏ，Ｓ）、Ｍ中：４
９０実施例４９ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル〕−４−
オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 実施例３６で得た化合物４４９Ｂ、炭酸水素ナトリウム
１２０ｍｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁し、
水冷下４ーブロモメチルー５ーメチル−１．３−ジオキ
ソレン−２−オン２３２ｍｇを滴下し、３時間攪拌する
．反応後、６０“Ｃにて減圧下に溶媒を留去し、残渣に
氷水を加え、不溶物を濾取し、水洗、風乾する．粗結晶
をクロロホルム−メタノール混液から再結晶して、目的
物を得た。 融点２１５°Ｃ（分解）。 質量分析（ＣｔｓＨｔ＊Ｆｓ　Ｎ．Ｏ．Ｓ）、Ｍ”　：
　５６０元素分析値（Ｃ□ＨＩＩＦ２　Ｎ４　０６　Ｓ
）計算値（％）　　Ｃ　：　５３．５７　Ｈ　：　３．
４２　　Ｎ　：　１０．００実測値（％）　　Ｃ：５２
．８６　Ｈ：３．５３　　Ｎ：　９．７８実施例４９と
同様にして以下の化合物を得た。 実施例５０ ６−フルオロ−７−（４−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラ
ジニル〕−１−フェニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）
チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸 質量分析（Ｃ□Ｈ！ＩＦＮ、Ｏ，Ｓ）、Ｍ”　：　５２
４実施例５１ ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（
４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル−１−ピペラジニル〕−４−オキソ
−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 質量分析（Ｃｇ’ｓ　Ｈｚ。Ｆｚ　Ｎ４０ｈＳ）、Ｍ”
　：　５４２実施例５２ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル〕−４−
オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 質量分析＜ＣｚｓＨ＋＊Ｆｓ　Ｎ４０６　Ｓ）、　Ｍ９
：　５６０実施例５３ １−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル〕−４−
オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト［３，２−ａ　）　−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 質量分析（Ｃ□）ｌ、、Ｆ、Ｎ４０．Ｓ）、Ｍ“：５６
０実施例５４ ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−ピ
ベラジニルー４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３
，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル 実施例３５で得た化合物４３０ａ＋ｇを９８％ギ酸１５
ｍ１に溶解し、水冷攪拌下に無水酢酸５−を滴下する。 反応混合物は室温で４時間攪拌後、氷水中に注入し、析
出結晶を濾取し、水、エタノールで洗い、乾燥した０次
いで、この結晶と炭酸カリウム１３８−ｇ、ヨウ化メチ
ル１５６ｍｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄ
の混合物を、室温で一夜攪拌する０反応液に水１００ｄ
を加え、クロロホルムで抽出する。 クロロホルム層は水洗、乾燥、ｉ４１？！する。続いて
、得られた残渣にエタノール１２ｄ及び濃塩酸０．２４
ｍ１を加え、８０〜９０°Ｃで４．５時間、加熱還流す
る０反応液を減圧下に濃縮した後、水１０−を加え、炭
酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。 クロロホルム層を水洗、乾燥後減圧下に濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化
合物を得た。 質量分析ＣＣ１，Ｈ２，Ｆｔ　Ｎ、　０１　Ｓ）　、　
Ｍ”　：　４５８実施例５４と同様にして以下の化合物
を得た。 実施例５５ ６−フルオロ−１−フェニル−７−ビペラジニルー４−
オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）　−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析（Ｃ，□Ｈ，，ＦＮ、Ｏ，Ｓ）、Ｍ”　：　４
４０実施例５６ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−ビペラジニルー４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣｔｔＨ＋ｑＦｓ　Ｎ４０ｓ　Ｓ）、Ｍ”　
：　４７６実施例５７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７＝ピペラジニル−４−オキソ−４Ｈ（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 質量分析（Ｃ！２Ｈ，、Ｆ３　Ｎ、０３　Ｓ）、Ｍ”　
：　４７６実施例５８ １−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−ビペラジニルー４−オキソ−４）（（１，３）チア
ゼト（３，２−ａ　）　−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル 質量分析ＣＣｔｚＨＩｑＦｘ　Ｎ４０ｓ　Ｓ）、Ｍ”　
：　４７６試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。 １．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定 試験法：日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌
２９（１）７６〜７９（１９８１）参照）に準じて、寒
天平板希釈法でＭＩＣを測定した。 即ち、感受性測定用ブイヨンを用い、３７°Ｃで１８時
間培養した菌液を、同培地で１０”　ＣＦＬＩ／ｄに希
釈する。これをミクロプランタ−で薬剤含有感受性測定
用寒天培地に接種し、３７°Ｃで１８時間培養した後Ｍ
ＩＣを測定した。比較対照物としてエノキサシンを用い
た。結果を表１に示す。本発明化合物は、緑膿菌をはじ
めグラム陽性菌及びグラム陽性菌に対して極めて強力な
抗菌活性を示した。 ２、マウス感染に対する治療効果 試験法二大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ　ＫＣ−１４）　、緑
膿凹（Ｐ。 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ−２）を、４％ムチンに？Ａ
濁して、その０．２５　ｍｌをｄｄＹ系雄性マウス（体
重的２０ｇ、４週令、１群１０匹）の腹腔内に接種した
。接種菌量は、大腸菌は５．１Ｘ１０’　ＣＦＵ／マウ
ス、緑膿菌は、？、５ＸｌＯ’　ＣＦＵ／マウスである
。薬物は、菌接種の２時間後に１同経口投与し、１週間
後の生存数を対照薬物のエノキサシンと比較した。結果
を表１に示す。 本発明化合物は、マウス感染症に対して強力な治療効果
を示した。特に緑膿菌に対して活性が強いと言われてい
るエノキサシンよりも強い活性を示した。 （以下次頁） （１）は黄色ブドウ球菌（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）、（２
）は大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ）　、（３）は緑膿菌（Ｐ
ｓ、　ａｅｒｕｇ）、を表す、また、−は治療効果がな
いことを、＋はエノキサシンよりやや劣ることを、＋＋
はエノキサシンと同等の効果を、＋÷＋は極めて優れた
治療効果を示す、□部は無試験を示す。 （効果） 本発明化合物は、緑膿菌はいうに及ばず、グラム陽性菌
、グラム陽性菌のいずれにも既存の抗菌剤と比べてはる
かに少ない用量で効果を示し、広範囲の抗菌スペクトル
を有する。 また、本発明化合物の毒性は橿めて低い、従って、本発
明化合物は全身感染症、又は尿路感染症若しくは胆道感
染症のような局所感染症の治療剤としてヒトを含む哺乳
動物において安全に用いることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式〔 I 〕で表されるチアゼチジン誘導体及び
   その薬理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ここに、Ｒ＾１は、水素、アルキル又はアリールを表し
   、Ｒ＾２は、水素又はアルキルを表す。Ａは、Ｎ又はＣ
   Ｘ（Ｘはハロゲンを表す）を表し、Ｂは、０又はＮＲ＾
   ３（Ｒ＾３は水素、アルキル、アシル、アルコキシカル
   ボニル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
   ソレン−４−イル）メチルを表す）を表す。