JPH0123475B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプレグナン系の9α−クロル及び16α−
クロルもしくは17α−アシロキシステロイドから
△⁹⁽¹¹⁾−及び／又は△¹⁶−不飽和ステロイドを製
造するための方法に関し、これは出発物質のステ
ロイドを不活性で中性の高沸点溶剤中で180〜350
℃、有利に200〜300℃に加熱することより成る。 アシロキシ基とは炭素原子数10までの、有利に
炭素原子数６までのアルカン酸又は炭素原子数６
の芳香族の酸から誘導されており、場合によりこ
れらは更に低級アルキル基又は塩素又は沃素のよ
うなハロゲンにより置換されていてよい酸残基を
表わす。これらの例としては酢酸、プロピオン
酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸及びｍ−−ヨ
ード安息香酸を挙げることができる。 △⁹⁽¹¹⁾−不飽和ステロイドを11β−又は11α−ア
ルコールからスルフオネート（例えばメシレー
ト）に変換し、このエステルを塩基性条件下に脱
離することにより（P.Wieland等、Helv.第43巻、
第523頁（1960年））、又はカルボニル基の保護後
ピリジン中のオキシ塩化燐を用いて（Bernstein
等、JACS、第75巻、第4830頁（1953年）参照）
製造することができることは公知である。 更に、プレグナン系の△¹⁶−不飽和ステロイド
を相応する17α−ヒドロキシ−20−ケトプレグナ
ンをピリジン中のオキシ塩化燐を用いて室温で処
理することにより得ることが出来ることも公知で
ある（Fried及びEdwards，Organic Reactions
in Steroid Chemistry、第巻、第171頁（1972
年）参照）。 しかしながら、公知の化学的方法は、それが多
工程で行なわれるとか、又は不十分な収率である
という欠点を有する。 当該化合物の融点を越える温度に加熱する際、
熱分解及び転位が起こると予想されていたので、
本発明による反応の経過は意想外であつた。しか
しながら立体的に単一な化合物が得られる。 出発物質として使用した17α−アシロキシ−も
しくは9α−及び16α−クロルステロイドはプレグ
ナン系のステロイドに属し、この際17位の側鎖は
不飽和であつてもよい。これらは自体更に置換さ
れていてもよい。 置換分としては例えば２位、６位、16位、18位
及び21位のメチル基のような低級アルキル基、２
位、６位及び12位の塩素のようなハロゲン及び３
位又は11位のヒドロキシ基を挙げることができ
る。更にエチニル基のようなアルキニル基が17位
に、そしてケト基が３位、11位及び20位に存在し
てもよい。メチレン基は、１，２−又は６，７−
位にあつてよい。二重結合は１位、４位、５位及
び６位にあつてよい。他のアシロキシ基は３位及
び／又は21位にあつてよい。低級アルキル基及び
ハロゲンは特に、例えば△¹⁶−６−クロル基にお
けるように二重結合を有する炭素原子に存在して
よい。 本発明方法を、出発物質を本発明に使用した溶
剤に溶かし、180〜350℃、有利に200〜300℃の温
度で５〜100分の間加温することにより実施する。 本発明方法を実施するために好適な溶剤は不活
性の中性高沸点溶剤、例えばビフエニル、ジフエ
ニレンオキシド、ジベンジルベンゾール、オリゴ
グリコールジメチルエーテル、例えばジ、トリ及
びポリグリコール−200−ジメチルエーテル及び
これらどうしの混合物である。これらの液体は一
部は市販されている。ジユーテルム
（Dowtherm）Ａはビフエニルとジベンゾフラン
の共融混合物（沸点、約285℃）であり、マルロ
テルム （Marlotherm）Ｓはジベンジルベンゾ
ール−異性体混合物（沸点、約390℃）であり、
かつポリグリコール−200−ジメチルエーテルと
はペンタエチレングリコールジメチルエーテルの
同族混合物CH₃O（CH₂CH₂O）nCH₃，ｎ＝２〜
10（沸騰範囲、240〜350℃）を表わす。 本発明により使用した溶剤は出発物質の量に対
し２〜50、有利に５〜20重量部の量で使用する。 保護ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気下に反応混
合物を加熱し、酸素の影響を遮断することは有利
である。あらかじめ所望の温度にした溶剤中に保
護ガス下に物質の固体導入を行なうのも有利であ
る。熱分解の経過は容易に薄層クロマトグラフイ
ーで追跡することができる。反応終了後反応混合
物を冷却し、常法、例えば濾過、洗浄及び溶離で
処理する。 有利な処理法は溶剤を水蒸気蒸留により除去
し、残分を乾燥させ、再結晶することである。 一般に本発明による方法は、非常に簡単な操作
から成るという利点を有する。この物質を溶剤中
で加熱し、反応後再び溶剤から分離する。 この方法のもう１つの利点は脱離した塩化水素
もしくは易揮発性有機酸を反応液から加熱により
取り除くということにある。中和を必要としな
い。酸触媒転位例えば△¹'⁴−３−ケトステロイ
ドのジエノフエノール転位は全くあらわれない。 過塩素酸銀を用いて9α−クロルステロイドか
ら相応する△⁹⁽¹¹⁾−化合物を形成する常法の塩化
水素脱離に対するもう１つの利点は危険な物質、
例えば前記過塩素酸銀を用いて作業しないという
ことである。 本発明方法により製造可能な化合物は公知の作
用物質を製造するための出発物質である。こうし
て、例えば3β−ヒドロキシ−５，16−プレグナ
ジエン−20−オンからプレドニゾロンを、並びに
16α位のメチル基を導入後フルオコルトロン、ク
ロコルトロン及びジフルコルトロンを製造するこ
とができる。相応する21−位に官能基を有する△
¹⁶−不飽和３，20−ケトプレグネンからトリアム
シノロン、デキサメタソン及びベタメタソンのよ
うな公知のコルチコイドを製造することができ
る。 次に実施例につき本発明方法を詳細に説明す
る。 例 １ 17α−アセトキシ−11β−ベンゾイルオキシ−
1α，2α−メチレン−４，６−プレグナジエン−
３，20−ジオン１ｇをジユーテルム （Al₂O₃を
介して濾過）10ml中に溶かす。この溶液を窒素ガ
ス通気下に30分間285℃に加熱する。冷却後、ヘ
キサンで希釈し、シリカゲルカラム上に導入し、
ジユーテルム をヘキサンで溶離する。次いで塩
化メチレン及びクロロホルム分の上昇する傾斜溶
液で製造した化合物を溶離する。各フラクシヨン
につき薄層クロマトグラフイーによりその含量及
び純度を試験する。所望の化合物を有するフラク
シヨンを一緒にし、濃縮し、残分をベンゾールか
ら再結晶する。融点227〜229℃の11β−ベンゾイ
ルオキシ−1α，2α−メチレン−４，６，16−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン700mg（理論値
の79％）が得られる。 例 ２ 17α−アセトキシ−1α，2α−メチレン−11β−
ヒドロキシ−４，６−プレグナジエン−３，20−
ジオン１ｇを例１と同様にしてマルロテルム 中
で60分間285℃に加熱し、処理し、分離し、得ら
れた化合物を集める。エタノールから再結晶する
と融点245〜248℃の1α，2α−メチレン−11β−ヒ
ドロキシ−４，６，16−プレグナトリエン−３，
20−ジオン780mg（理論値の81％）が得られる。 例 ３ 17α−アセトキシ−６−クロル−1α，2α−メチ
レン−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン
１ｇを例１と同様にして、ジユーテルム 中で90
分間285℃に加熱し、処理し、分離し、集めた。
エタノールから再結晶させると、融点243〜246℃
の６−クロル−1α，2α−メチレン−４，６，16
−プレグナトリエン−３，20−ジオン380mg（理
論値の89％）が得られる。 例 ４ 17α−ヘキサノイルオキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン１ｇを例１と同様にしてジユーテ
ルム 中で80分間285℃に加熱し、処理し、分離
し、かつ集める。エタノールから再結晶すると融
点185〜190℃の４，16−プレグナジエン−３，20
−ジオン600mg（理論値の83％）が得られる。 例 ５ 17α，21−ジアセトキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン１ｇを例１と同様にしてジユーテ
ルム 中で285℃に80分間加熱し、後処理し、分
離し、集める。ヘキサン／酢酸エステルから再結
晶させると融点146〜148℃の21−アセトキシ−
４，16−プレグナジエン−３，20−ジオン700mg
（理論値の83％）が得られる。 例 ６ 3β，17α−ジアセトキシ−５−プレグネン−20
−オン１ｇを例１と同様にしてジユーテルム 中
で40分285℃に加熱し、後処理する。エタノール
から再結晶させると、融点165〜172℃の3β−ア
セトキシ−５，16−プレグナジエン−20−オン
700mg（理論値の80％）が得られる。 例 ７ 17α−ヘキサノイルオキシ−19−ノル−４−プ
レグネン−３，20−ジオン１ｇを例１と同様にし
てジユーテルム 中で70分間280°で処理し、後処
理する。イソプロピルエーテルから再結晶する
と、融点163〜166℃の19−ノル−４，16−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン650mg（理論値の93％）
が得られる。 例 ８ 21−アセトキシ−17α−（3′−ヨードベンゾイル
オキシ）−４−プレグネン−３，20−ジオン１ｇ
を例１と同様にしてジユーテルム 中で15分間
250℃で処理し、後処理する。イソプロピルエー
テルから再結晶させると、21−アセトキシ−４，
16−プレグナジエン−３，20−ジオン670mg（理
論値の93％）が得られる。 UV（メタノール）ε₂₄₁＝24000 例 ９ 17α，21−ジアセトキシ−11β−ヒドロキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン１ｇを
例１と同様にしてジユーテルム 中で50分間250
℃で処理し、後処理を行なう。イソプロピルエー
テルから再結晶させると、21−アセトキシ−11β
−ヒドロキシ−１，４，16−プレグナトリエン−
３，20−ジオン700mg（理論値の81％）が得られ
る。 UV（メタノール）ε₂₄₂＝22500 例 10 17α−アセトキシ−17β−エチニル−４−エス
トレン−３−オン１ｇを例１と同様にしてジユー
テルム 中10分間250℃で処理し、後処理する。
イソプロピルエーテルから再結晶すると、融点
148〜152℃の17−エチニル−４，16−エストラジ
エン−３−オン500mg（理論値の40％）が得られ
る。 UV：ε₂₃₆＝23000 例 11 17α−アセトキシ−12α−クロル−1α，2α−メ
チレン−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン１ｇを例１と同様にしてジユーテルム 中で１
時間280℃で処理し、後処理する。イソプロピル
エーテルから再結させると、12α−クロル−1α，
2α−メチレン−４，６，16−プレグナトリエン
500mg（理論値の61％）が得られる。 UV：ε₂₃₅＝12150；ε₂₈₁＝15800 例 12 3β−アセトキシ−16α−クロル−５−プレグネ
ン−20−オン１ｇを例１と同様にしてジユーテル
ム 中で６時間240℃で処理し、後処理する。イ
ソプロピルエーテルから再結晶した後、3β−ア
セトキシ−５，16−プレグナジエン−20−オン
400mg（理論値の56％）が得られる。 UV：ε₂₃₉＝6400 例 13 17，21−ビス−（３−ヨードベンジルオキシ）−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン2.4ｇ
をジユーテルム 15ml中でアルゴン雰囲気下に40
分間油浴温度260℃で撹拌する。冷却後、塩化メ
チレンで希釈し、晶出したヨード安息香酸を吸引
濾過し、濾液をシリカゲルでクロマトグラフイー
にかける。トルオール−ニトロメタンで21−（３
−ヨードベンゾイルオキシ）−プレグナ−１，４，
16−トリエン−３，20−ジオン1.2ｇ（理論値の
72％）が溶離される。 融点：168〜169℃ 例 14 9α−クロル−21−アセトキシ−17α−（３−ヨ
ードベンゾイルオキシ）−４−プレグネン−３，
20−ジオン1.3ｇをジユーテルム 10ml中でアル
ゴン雰囲気下に油浴温度220℃で20分間撹拌し、
この際生じた生成物は晶出する。冷却後、塩化メ
チレンで希釈し、シリカゲルでクロマトグラフイ
ーを行なう。トルオール・エーテルで21−アセト
キシ−17α−（３−ヨードベンゾイルオキシ）−プ
レグナ−４，９(11)−ジエン−３，20−ジオンを溶
離し、塩化メチレン−酢酸エステルから再結晶さ
せる。 融点：257〜260℃、収率：理論値の79％ 例 15 21−アセトキシ−17α−（３−ヨードベンゾイ
ルオキシ）−プレグナ−４，９(11)−ジエン−３，
20−ジオン616mgをジユーテルム ５ml中で20分
間浴温260℃で撹拌し、例１と同様にクロマトグ
ラフイーにかける。融点128〜129℃（エーテル）
の21−アセトキシ−プレグナ−４，９(11)，16−ト
リエン−３，20−ジオンが収率60％で得られる。 例 16 9α−クロル−17，21−ビス−（３−ヨードベン
ゾイルオキシ）−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン300mgをジユーテルム ２ml中で40分
間油浴温260℃で撹拌し、クロマトグラフイーに
かける。融点151〜152℃（アセトン−ヘキサン）
の21−（３−ヨードベンゾイルオキシ）−１，４，
９(11)，16−プレグナ−テトラエン−３，20−ジオ
ンが得られる。収率：理論値の74％。 例 17 9α−クロル−21−アセトキシ−17α−（３−ヨ
ードベンゾイルオキシ）−４−プレグネン−３，
20−ジオン1.3ｇをジユーテルム 10ml中でアル
ゴン雰囲気下に15分間油浴温280℃で撹拌する。
シリカゲルでクロマトグラフイーにかけると、21
−アセトキシ−プレグナ−４，９(11)，16−トリエ
ン−３，20−ジオン518mg（理論値の70％）が融
点127〜129℃で得られる。 例 18 例１と同様にして次の化合物を記載した反応条
件下に製造する：

【表】 例 19 9α−クロル−17α−（３−ヨードベンゾイルオ
キシ）−４−プレグネン−３，20−ジオン1.19ｇ
をポリグリコール−200−ジメチルエーテル10ml
中で油浴温280℃で20分間アルゴン雰囲気下に撹
拌する。冷却後、氷冷炭酸水素ナトリウム溶液中
に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥させ
る。メタノールから再結晶させた後、融点200〜
201℃の４，９(11)，16−プレグナトリエン−３，
20−ジオン580mgが得られる（収量：理論値の93
％）。 例 20 9α−クロル−17α−（３−ヨードベンゾイルオ
キシ）−４−プレグネン−３，20−ジオン5.95ｇ
をジユーテルム 30ml中で油浴温280℃でアルゴ
ン通気下に20分間撹拌する。シリカゲルを介して
濾過し、メタノールから再結晶させると、融点
200.5〜201.5℃の４，９(11)，16−プレグナトリエ
ン−３，20−ジオン2.92ｇ（収量：理論値の94
％）が得られる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ プレグナン系の9α−クロル及び16α−クロル
   もしくは17α−アシロキシステロイドから△⁹⁽¹¹⁾
   −及び／又は△¹⁶−不飽和ステロイドを製造する
   方法において、出発物質のステロイドを不活性で
   中性の高沸点溶剤中で180〜350℃に加熱すること
   を特徴とする△⁹⁽¹¹⁾及び／又は△¹⁶−不飽和ステ
   ロイドの製法。