JPH01246246A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規白金■錯体およびそれを有効成分とする悪
性腫瘍治療剤に関する。

〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌
に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤＰに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　ｌｉｎｉｔｉｎｇ
　ｆａｃｔｏｒ）と、なっている腎毒性を改善すべく、
さまざまな研究が重ねられ、シス−１，１−シクロブタ
ンジカルボキシレイト（ジアンミン）白金■（以下、Ｃ
ＢＤＣＡと略す）、シス−０，０−−グリコレイト（ジ
アンミン）白金■なとの第二世代白金錯体が開発された
。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない、このため、
抗ｒｗ瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金錯体の開発が
望まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金■錯体を提供するこ
とにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性Ｉｌｌｌ
ｌ療治療剤供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記一般式（八）（式中、Ｒは炭
素原子数１〜１５のアルキル基を示す。） で示される新規白金■錯体（以下、本発明化合物と略す
）および上記式（＾）で示される新規白金■錯体を有効
成分とする悪性Ｍ療治療剤である。また、本発明は （イ）下記式（Ｂ） （式中、（Ｒ１）は（ＯＮＯ２）２または（Ｏ３Ｏ３）
を示す。） で示される白金■化合物と（ロ）下記式（Ｃ）（式中、
Ｒは炭素原子数１〜１５のアルキル基を示す。） で示される化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応さ
せて得られる白金■錯体を有効成分とする悪性Ｗ１瘍泊
療剤であり、さらに、本発明は （イ）下記式（０） で示される白金■化合物および（ロ）下記式（Ｃ）（式
中、Ｒは炭素原子数１〜１５のアルキル基を示す。） で示される化合物を反応させて得られる白金■錯体を有
効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

上記式（＾）においてＲは炭素原子数１〜１５のアルキ
ル基を示す、Ｒの具体例としては、たとえばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、
ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシ
ル基、ペンタデシル基などが挙げられる。好ましくはＲ
はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭
素原子数１−４の低級アルキル基を示し、特に好ましく
はメチル基を示す。

本発明化合物の配位子 は下記式 で示される共役系を意味する。

本発明化合物（Ａ）はたとえば、以下に示す反応式にし
たがって合成することができる。

（Ｂｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｄ
）（Ｃ） （Ａ） すなわち、本発明化合物（八）はジニトラト（１，２−
ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂｌ））ま
たはジスルファト（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金■（化合物（Ｂ　２　））の水溶液を２′アンバー
ライトＩＲＡ−４００”Ｌ１ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ
”などの陰イオン交換樹脂（Ｏｌ−Ｉ型）を充填したカ
ラムに通して得られなジヒドロキソ（１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金■（Ｄ）と３−アセチル−６−ア
ルキルピペリジン−２，４−ジオン（Ｃ）とを反応させ
ることにより合成することができる０反応は通常、常温
下ジヒドロキソ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白
金■（Ｄ）の水溶液に１当量の３−アセチル−６−アル
キルピペリジン−２゜４−ジオン（Ｃ）を混合すること
により実施できる。

また、本発明化合物（Ａ）はジニトラト（１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂ　１　））、
ｔたはジスルファト（１，２−ジアミノシクロヘキサン
）白金■（化合物（Ｂ　２　））と水酸化アルカリを反
応させることによって合成することができる。ここで水
酸化アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどが好ましく用いられ、化合物ＩＣ＞に対して通
常１゜５〜２．５倍モル、好ましくは２倍モル用いる。

本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（Ｂ１）はたとえば次の方法
により合成することができる。

（Ｅ） （Ｂ） 化合物（Ｂ２）は−Ｆ記反応式においてＡｇＮＯ３の代
りにＡｇｐＳＯ４を用いることによって合成することが
できる。

上記反応式で得られる化合物（Ｂｌ）、（Ｂ２）には、
原料として用いる１、２−ジアミノシクロヘキサン（以
下、ｄａｃｈと略′１四の立体配置によりＰｔ　（）ラ
ンス−１−ｄ　ａ　ｃ　ｈ　）［０ＮＯ２）２、Ｐｔ　
（トランス−ｄ−ｄａｃｈＨＯＮＯ２）２、Ｐｔ　（シ
ス−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）２の三種、Ｐｔ　（）ラン
ス−ｊ！−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）　、Ｐｔ　（トラン
ス−ｄ　−ｄ’ａ　ｃ　ｈ　）（０３０３）、ｐｔ　（
シス−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）の三種の異性体がそれぞ
れ存在する。

本発明化合物のもう一つの原料である３−アセチル−６
−アルキルピペリジン−２，４−ジオン（０）は、３−
アミノカルボン酸エステルとジゲテンとを反応させて３
−　（Ｎ−３−オキソブタノイル）アミノカルボン酸エ
ステルとしたのち、環化縮合することにより得ることが
できる。

３−アミノカルボン酸エステルはＢｕｌｌ、　ｃｈａＩ
ｌ。

Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、、５５−１２１８６〜２１８９　（
１９８２）に記載の方法に準じて２．２−ジメチル−１
゜３−ジオキサン−４，６−ジオンと酸塩化物とを反応
させたのち脱炭酸して得られる３−オキソカルボン酸エ
ステルにヒドロキシルアミンを反応させてオキシムとし
、これを還元することにより容易に得られる。

かくして得られる本発明化合物は抗ＩＩ！ｉ！瘍刑、す
なわち腫瘍治療剤の有効成分として使用することができ
る。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃ；ｐ；ｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としては次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチル
セルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油な
どの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール
、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセ
リン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等銀剤、緩衝
剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重景％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１０成人体重あたり０．０５〜２００■、好ま
しくは０．０１〜５０■である。

く実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１ ａ、３−（Ｎ−３−オキツブタイノル）アミノクロトン
酸メチルの合成 ３−アミノクロトン酸メチル２５ｇ（０，２１７モル）
、トリエチルアミン０．４ｍｌをベンゼン６０ｍ１に溶
かした溶液を６０〜６５℃に加熱し、ジゲテン１９．７
ｇ（０，２３４モル）を滴下した。滴下後、６０〜６５
℃で４５分撹拌した０反応溶液を４０ｇに濃縮後、冷却
晶析した。結晶を沢取後、冷トルエンで洗浄し、３−　
（Ｎ−３−オキソブタノイル）アミノクロトン酸メチル
１３．２ｇを得た（収率３１％）。

得られた化合物の分析結果は次のとおりであった。

融点　５２〜５３℃ ｂ、３−アセチル−６−メチルピペリジン−２゜４−ジ
オンの合成 ａで得られた３−（Ｎ−３−オキソブタノイル）アミノ
クロトン酸メチル５．０５ｇ＜０゜０２０モル）、エタ
ノール１００　ｆｉｌｌ、５％パラジウム／カーボン０
．２５３ｇを５００ｍ１のオートクレーブに仕込んだ。

常温４気圧で１０時間水添した０反応液から触媒を除去
し、炉液を濃縮乾固して５．０２ｓｒの３−　（Ｎ−３
−オキソブタノイル）アミノ醋酸メチルを得た。

この３−（Ｎ−３−オキソブタノイル）アミノ醋酸メチ
ル５．０２　ｇと無水メタノール１５ｍ１および無水ベ
ンゼン２５１＋１１の混合溶液に２８％のナトリウムメ
チラート４．８７ｇを加えて６時間加熱還流した。反応
液に水６０ｍ１を添加して、水層とベンゼン層とを分離
してベンセン層を水洗した。この水洗液と分離した水層
を合わせて濃硫酸０．７　ｍｌで酸性とした。

酸析された結晶１．３３ｇをｌ’ｉｌ＝酸エチル：ｎ−
ヘキサン−１：１の混合溶媒を用いて再結晶して、１．
０９＋ｒの３−アセチル−６−メチルピベリジンー２．
４−　ジオンを得た（収率２５％）。

得られた化合物の分析結果は次のとおりであった。

融　　　点　　　１３０〜１３１℃ １　　トＩＮＭＲ（ＣＤＣＪ！　　　３　　　）　　　
δ　（１１１１１１）　　　、　　　１　７．４（Ｓ　
、　　ＩＨ）　　　、　　６．１０（ｂｒ　　、　　　
ＩＨ）　　　、　　３．７０（ｍ、　ＩＨ）、２．５６
（ｄ、　２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）　　、１．２７
　　（ｄ、３Ｈ）Ｃ１錯体の合成 Ｐｔ　（トランス−Ｊ！−ｄａｃ　ｈ）（ＯＮＯ２）２
水溶液を陰イオン交ｔ＊ｍ脂１゛ダイヤイオンＳＡ−１
０Ａ”　（Ｏ）［型）を充填したカラムに通して得られ
たＰｔ　（Ｆ−ランス−１−ｄａｃｈＨＯＨ）２水溶液
１００ｍ１（４，２ミリモル）に３−アセチル−６−メ
チルピベリジンー２．４−ジオンを０．７１ｇ（４，２
ミリモル）加え、室温で２０時間撹拌した０反応溶液を
乾固したのち、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して３−ア
セチル−６−メチルピペリジン−２，４−ジオン−ヒト
０キソ（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金■・１水和物（以下、本発明化合物（ＡＩ）と
略す）を１．８０ｇ得た（収率８４％）。

本発明化合物（Ａ１）のＩＲを第１図、また、融点と元
素分析値を以下に示す（ｐｔは原子吸光分析により求め
た）。

融　　　点　　　２３１〜２３４℃（分解）元素分析値
（％）ＣＩ４Ｈ２７Ｎ３０Ｓ　Ｐｔと実施例２ ＣＤＦ、マウス（雄性、６退勤、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病４１
胞Ｌ１２１０　１０５個を移植した。移植日を０日とし
て、１日日、５日日、９日日の計３回本発明化合物（Ａ
１）を被検薬として腹腔内投与した０本実験の比較薬と
してはＣＢＤＣＡ、ＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０゜０
５％”　Ｔｗｃｅｎ　８０”溶液に溶解または懸濁して
使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する白金１１１体
の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求められる
Ｔ　／　Ｃ値ならびに３０日１における生存マウス数に
よって行った。

結果を表１に示す。

表　　　１ 表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、１０■／　ｋｇで２４４％のＴＺＣ値を示した
。これは、ＣＤＤＰおよびＣＢＤＣＡ以上の抗ＩＩ瘍作
用であるといえる。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
ＣＤＤＰを対照として行った。Ｓｌｃ：ＩｃＲマウス（
雄性：５退勤）の腹腔内に本発明化合物（Ａ１）を被検
薬として投与した。

被検薬は０．０５％”　Ｔｗｃｅｎ　８Ｇ”溶液に溶解
または懸濁して用いた。投与後１４日０の死亡率からＬ
　Ｄ　ｓｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表　　　２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）はＣＤＤＰに比べ低毒性である。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗ｊＮｉ　瘍活性を有し、かつ毒
性も弱く、悪性腫瘍治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１５のアルキル基を示す。 ） で示される新規白金（II）錯体。
2. （２）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１５のアルキル基を示す。 ） で示される新規白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。
3. （３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、（Ｒ＾１）は（ＯＮＯ＿２）＿２または（ＯＳ
   Ｏ＿３）を示す。） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１５のアルキル基を示す。 ） で示される化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応さ
   せて得られる白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫瘍
   治療剤。
4. （４）（イ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ） で示される白金（II）化合物および（ロ）下記式（Ｃ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１５のアルキル基を示す。 ） で示される化合物を反応させて得られる白金（II）錯体
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。