JPH0242094A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規白金含有化合物およびそれを有効成分とす
る悪性Ｈ療治療剤に関する。

〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの件器癌
に著効を示したためである。以来、抗腫瘍活性を有する
白金銘木の研究が盛んに行われるようになってきなく例
えば、特開昭５４−７０２４６号公報）。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、ＣＤＤＰをはじめとする従来の白金Ｉ？
Ｉ木には腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、
臨床使用上の問題点となっている。このため毒性が弱い
白金錯体の開発が望まれている。

本発明の目的は、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱いと
いう両条件を満足する新規白金含有化合物を提供するこ
とにあり、さらにかかる両条件を満足する新規白金含有
化合物を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ａ）（式中、Ｒは炭
素原子数１〜１７のアルキル基を示す。） で示される新規白金含有化合物（以下、本発明化合物と
略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

また、本発明は、（イ）下記式ＦＢ） （式中、（Ｒ１）は（ＯＮＯ２）　　または（Ｏ５０３
）を示す。） で示される白金■化合物と（ロ）下記式（Ｃ）（式中、
Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。） で示される化合物および（）９水酸化アルカリを反応さ
せて得られる白金含有化合物を有効成分とする悪性８瘍
治療剤であり、さらに、本発明は（イ）下記式（０） で示される白金■化合物と（ロ）下記式（Ｃ）（式中、
Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
を有効成分とする悪性１１ｆ、治療剤である。

上記式においてＲは炭素原子数１〜１７のアルキル基を
示す、Ｒの具体的例としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基
、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタ
デシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基などが挙げ
られる。Ｒは好ましくは炭素原子数１〜４の低級アルキ
ル基を示し、特に好ましくはメチル基を示す。

ここで、本発明化合物の は下記式 で示される共役系を意味する。

本発明化合物はジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金■（化合物（Ｂｌ））またはスルファト（
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂ
　２　））を水酸化アルカリの存在下で、上記式（Ｃ）
で示される化合物（化合物（Ｃ））と反応させることに
よって合成することができる。ここで、水酸化アルカリ
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウムなどが好ましく用いられ、化合物（Ｃ）に対し
て通常０．７〜１．３倍モル、好ましくは１倍モル用い
る。

また、本発明化合物は化合物（Ｂ１）または（Ｂ２）の
水溶液をゝ′アンバーライトＩＲＡ−４００”ダイヤイ
オン５Ａ−１０Ａ”などの陰イオン交換樹脂（ＯＩ−１
型）を充填したカラムに通して得られたジヒドロキソ（
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｄ
））と化合物（Ｃ）とを反応させることにより合成する
ことができる。

（Ｂ）　　　　　　　　　　　（Ｃ） （Ａ） （Ｄ） （Ａ） 反応は通常、常温〜６０℃、好ましくは常温で、常圧下
に化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）または化合物（Ｄ）に対し
て化合物（Ｃ）を水溶液中あるいは水−エタノール溶液
中で混和、加熱することにより実施できる。このように
して得られた本発明化合物はアコ錯体として水を含む場
合があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲に含まれる
。

本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂｌ））はたとえ
ば次の方法により合成することができる。

（Ｅ） （Ｂ１） 化合物（Ｂ２）は上記反応式においてＡｇＮＯ３の代り
にＡｇ２ＳＯ４を用いることによって合成することがで
きる。

上記反応式で得られる化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｄ
）には原料として用いる１、２−ジアミノシクロヘキサ
ン（以下、ｄａｃｈと略す）の立体配置により（トラン
ス−１−ｄ　ａ　ｃ　ｈ　）（ＯＮＯ２）　、Ｐｔ（ト
ランス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）　　、Ｐｔ　（シ
ス−ｄａｃｈ）（ＯＮ０２）　の三種の異性体、Ｐｔ　
ｌランス−ぶ−ｄａｃｈ）（０３０３）　、Ｐｔ　（ト
ランス−ｄ−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）　、Ｐｔ　（シス
−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）の三種の異性体、〔Ｐｔ（ト
ランス−１−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）、〔Ｐｔ（トラン
ス−ｄ−ｄａｃｈＨＯＨ）２　）およびＣＰｔ（シス−
ｄａｃｈ）（ＯＨ）２　）の三種の異性体がそれぞれ存
在する。

本発明化合物のもう一つの原料である化合物（Ｃ）　　
はＪ、　八ｌ　Ｃｈｅｎ＋、　　Ｓｏｃ、、　　７−ゴ
５１、５０３０〜５０３２　（１９５３＞に記載の方法
に準じて、シクロペンタン−１，３−ジオンをＢＰ３触
媒触媒酸無水物でアシル化することにより合成すること
ができる。

かくして得られる本発明化合物は抗腫瘍剤、すなわち腫
瘍治療剤の有効成分として使用することができる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ＯＸＣｉ　１３１ｅｎｔ　
）を配合して製造される。賦形剤としては次のようなも
のを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、
ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、ア
ミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体
（例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシ
エチルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシ
ウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム
、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴ
マ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタ
ノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、
グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤
、榎街剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重あたり０．００５〜２００ｒ＠ｔ
、好ましくはｏ、０１〜５ｏｆｌＩｌｒである。

〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例Ｉ Ｐｔ（トランス−１−ｄａｃｈＨＯＮＯ２）２水洛液を
陰イオン交換樹脂゛１ダイヤイオン５Ａ−１ＯＡ”（Ｏ
Ｈ型）を充填したカラムに通して得られたＰｔ　（）ラ
ンス−ｆｌ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２水溶液１００ｍ１（
４，２ミリモル）ニ２−アセチルシクロペンタン−１，
３−ジオン０゜５８＋ｒ（４，２ミリモル）を加え、室
温で２４時間撹拌した。反応溶液を乾固したのち、酢酸
エチルで洗浄、減圧乾燥して２−アセチルシクロペンタ
ン−１，３−ジオン−ヒドロキソ（トランス−１−１，
２−ジアミノシクロヘキサン）白金■１水和物（以下、
本発明化合物（Ａ１）と略す）を１．８０ｒ得た（収率
８９％）。

本発明化合物（Ａ１）のＩＲを第１図に、また、融点と
元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子吸光分析により求
めた）。

融　　　点　　　２４８〜２５０℃　（分解）元素分析
Ｍ（％）ＣＩ４Ｈ２４Ｎ２０５　Ｐｔとして実施例２ ＣＤＦ、マウス（雄性、６週齢、１群６〜ｌＯ匹使用）
Ｍ、腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細
胞Ｌ１２１０　１０５個を移植した。移植日を０日とし
て、１日日、５日日、９日日の計３回本発明化合物（Ａ
Ｉ）を被検薬として腹腔的投与した。本実験の比較薬と
してはＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０．０５％”　Ｔｙ
ｔｅｅｎ８０′″溶液に溶解または懸濁して使用した。

Ｌ１２１０移植マウスに対する白金８＃の抗Ｉｌ！！！
瘍作用の効果判定は、以下の式により求められるＴ／Ｃ
ｌｉならびに３０日ｎ６おける生存マウス数によって行
った。

結果を表１に示す。

表 表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、１０■／　ｋｓｒ投与群において２３１％のＴ
／Ｃ値を示し、３０日百日おける生存マウスも１／６で
あった。これは明らかにＣＤＤＰと同等な強い抗腫瘍作
用であるといえる。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
行った。Ｓ、ｅｃ：ＩＣＲマウス（雄性；５適齢）の腹
腔内に本発明化合物（Ａ１）を被検薬として投与した。

被検薬は０．０５％”　Ｔｗｅｎｅ　８０”溶液に溶解
または懸濁して用いた。

投与後１４日０の死亡率からしＤ５ｏｇＭを算出した。

その結果を表２に示す。

表　　　２ 表２より、本発明化合物（Ａ１）はＣＤＤＰよりも一低
毒性であった。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ａ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。 ） で示される新規白金含有化合物。
2. （２）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ａ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。 ） で示される新規白金含有化合物を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。
3. （３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｂ） （式中、（Ｒ＾１）は（ＯＮＯ＿２）＿２または（ＯＳ
   Ｏ＿３）を示す。） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｃ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。 ） で示される化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応さ
   せて得られる白金含有化合物を有効成分とする悪性腫瘍
   治療剤、
4. （４）（イ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｄ） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｃ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。 ） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。