JPH01163191A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPH01163191A JPH01163191A JP62322300A JP32230087A JPH01163191A JP H01163191 A JPH01163191 A JP H01163191A JP 62322300 A JP62322300 A JP 62322300A JP 32230087 A JP32230087 A JP 32230087A JP H01163191 A JPH01163191 A JP H01163191A
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- Japan
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- platinum
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- present
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は新規白金■錯体およびそれを有効成分とする悪
性腫瘍治療剤に関する。
性腫瘍治療剤に関する。
〈従来の技術〉
悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌
に著効を示したためである。
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌
に著効を示したためである。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明の目的は、ＣＤＤＰよりも強い抗腫瘍活性を有す
る白金錯体を提供することにある。
る白金錯体を提供することにある。
く問題点を解決するための手段〉
上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ａ）（式中、Ｒは炭
素原子数１〜１７のアルキル基を示す、） で示される新規白金■錯体（以下、本発明化合物と略す
）および上記式ＦＡ）で、示される新規白金■銘木を有
効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
素原子数１〜１７のアルキル基を示す、） で示される新規白金■錯体（以下、本発明化合物と略す
）および上記式ＦＡ）で、示される新規白金■銘木を有
効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
上記式（＾）においてＲは炭素原子数１〜１７のアルキ
ル基を示す。Ｒの具体的例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデ
シル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、
ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基など
が挙げられる。Ｒは好ましくは炭素原子数１〜４の低級
アルキル基を示し、特に好ましくはメチル基を示す。
ル基を示す。Ｒの具体的例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデ
シル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、
ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基など
が挙げられる。Ｒは好ましくは炭素原子数１〜４の低級
アルキル基を示し、特に好ましくはメチル基を示す。
本発明化合物の配位子
は下記式
で示される共役系を意味する。
本発明化合物は以下に示す反応式に従って合成すること
ができる。
ができる。
（Ｂ） （Ｄ）（
Ａ） （Ｃ） （Ｄ） （Ａ） すなわち、ジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金■（化合物（Ｂ））を水酸化アルカリの存在下
で５−アシル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−シオン（化合物（Ｄ））と反応させることに
よって合成することができる。ここで、水酸化アルカリ
としては水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用い
ることができる。また、化合物（Ｂ）の水溶液をゝ′ア
ンバーライトＩ Ｒ，Ａ−４００” ”ダイヤイオンＳ
Ａ−１ＯＡ ”などの陰イオン交換樹脂（ＯＨ型）を充
填したカラムに０通して得られたジヒドロキソ（１，２
−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｃ））と
５−アシル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−シオン（化合物（Ｄ））とを反応させることに
より合成することができる。
Ａ） （Ｃ） （Ｄ） （Ａ） すなわち、ジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金■（化合物（Ｂ））を水酸化アルカリの存在下
で５−アシル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−シオン（化合物（Ｄ））と反応させることに
よって合成することができる。ここで、水酸化アルカリ
としては水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用い
ることができる。また、化合物（Ｂ）の水溶液をゝ′ア
ンバーライトＩ Ｒ，Ａ−４００” ”ダイヤイオンＳ
Ａ−１ＯＡ ”などの陰イオン交換樹脂（ＯＨ型）を充
填したカラムに０通して得られたジヒドロキソ（１，２
−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｃ））と
５−アシル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−シオン（化合物（Ｄ））とを反応させることに
より合成することができる。
これらの反応は通常、常温、常圧上化合物（８）または
（Ｃ）に１当量の５−アシル−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−シオンを混合することにより
実力色できる。
（Ｃ）に１当量の５−アシル−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−シオンを混合することにより
実力色できる。
本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂ））は次の方法
により合成することができる。
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂ））は次の方法
により合成することができる。
（Ｅ）
（Ｂ）
上記反応式で得られる化合物（Ｂ）には、原料として用
いる１、２−ジアミノシクロヘキサン（以下、ｄａｃｈ
と略す）の立体配置によりＰｔ（トランス−１−ｄａｃ
ｈ）（ＯＮＯ２）２、Ｐｔ（トランス−ｄ−ｄａｃｈ）
（ＯＮＯ２）２、Ｐｔ（シス−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）
２の三種の異性体が存在する。
いる１、２−ジアミノシクロヘキサン（以下、ｄａｃｈ
と略す）の立体配置によりＰｔ（トランス−１−ｄａｃ
ｈ）（ＯＮＯ２）２、Ｐｔ（トランス−ｄ−ｄａｃｈ）
（ＯＮＯ２）２、Ｐｔ（シス−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）
２の三種の異性体が存在する。
本発明化合物のもう一つの原料である化合物（Ｄ）はＪ
、 Ａｎ、 Ｃｈｅｉ、 Ｓｏｃ、、７５．２０４４〜
２０４５ （１９５３）に記載の方法に準じピリジン溶
媒中、ピペリジンを触媒として、２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）に
酸塩化物を作用させることにより容易に得られる。
、 Ａｎ、 Ｃｈｅｉ、 Ｓｏｃ、、７５．２０４４〜
２０４５ （１９５３）に記載の方法に準じピリジン溶
媒中、ピペリジンを触媒として、２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）に
酸塩化物を作用させることにより容易に得られる。
かくして得られる本発明化合物は抗腫瘍剤、すなわち腫
瘍治療剤の有効成分として使用することができる。
瘍治療剤の有効成分として使用することができる。
本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
、の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、
トローチ剤、液剤、全開、注射剤などを包含し、これら
は、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を
配合して製造される。賦形剤としては次のようなものを
例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソル
ビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロ
ペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例
えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチ
ルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム
、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油
などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリ
セリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩
衝剤などおよびその池医薬上許容される賦形剤。
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
、の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、
トローチ剤、液剤、全開、注射剤などを包含し、これら
は、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を
配合して製造される。賦形剤としては次のようなものを
例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソル
ビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロ
ペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例
えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチ
ルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム
、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油
などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリ
セリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩
衝剤などおよびその池医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１０成人体重あたり０，０５〜２００■、好ま
しくは０．０１〜５０■である。
れるが、１０成人体重あたり０，０５〜２００■、好ま
しくは０．０１〜５０■である。
〈実施例〉
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例１
ａ、５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオンの合成 ジメドン６．００ ｇ （０，０４２モル）、ピペリジ
ン３滴をピリジン５０ｃａｌに溶かした溶液に塩化アセ
チル３．７７ ｇ （０，０４８モル）を滴下し、室温
で１日間撹拌した０反応溶液を２ Ｎ −ＨＣｊ！ ４
００ ｍｌ中に流し出し、酢酸エチル８０ｍ１で２回抽
出後、５％ＮａＣＯ３水溶液４０ｍ１で２回逆抽出した
。抽出液を濃塩酸で酸性にし、再度酢酸エチル４０ ｍ
ｌで２回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム、で乾燥、減圧濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトにより精製して、２．５０ ｇの
５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−ジオンを得な（収率３２％）。
サン−４，６−ジオンの合成 ジメドン６．００ ｇ （０，０４２モル）、ピペリジ
ン３滴をピリジン５０ｃａｌに溶かした溶液に塩化アセ
チル３．７７ ｇ （０，０４８モル）を滴下し、室温
で１日間撹拌した０反応溶液を２ Ｎ −ＨＣｊ！ ４
００ ｍｌ中に流し出し、酢酸エチル８０ｍ１で２回抽
出後、５％ＮａＣＯ３水溶液４０ｍ１で２回逆抽出した
。抽出液を濃塩酸で酸性にし、再度酢酸エチル４０ ｍ
ｌで２回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム、で乾燥、減圧濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトにより精製して、２．５０ ｇの
５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−ジオンを得な（収率３２％）。
得られた化合物の分析結果は次のとおりであった。
融点 ８０〜８２℃
元素分析値（％）
Ｉ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｌｌ）
１４．９（Ｓ、ＩＨ）、２．６７（Ｓ、３Ｈ）、１．７
２（Ｓ、６Ｈ） ｂ、錯体の合成 Ｐｔ（トランス−Ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）２水溶
液を陰イオン交換樹脂”ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ”（
ＯＨ型）を充填しなカラムに通して得られなＰｔ ｌラ
ンス−１−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２水溶液１００ｍ１（４
，２ｍモル）に５−アセチル−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−ジオンを０．７８ ｔ（４，
２ｍモル）加え、室温で３日間撹拌した。
１４．９（Ｓ、ＩＨ）、２．６７（Ｓ、３Ｈ）、１．７
２（Ｓ、６Ｈ） ｂ、錯体の合成 Ｐｔ（トランス−Ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＮＯ２）２水溶
液を陰イオン交換樹脂”ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ”（
ＯＨ型）を充填しなカラムに通して得られなＰｔ ｌラ
ンス−１−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２水溶液１００ｍ１（４
，２ｍモル）に５−アセチル−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−ジオンを０．７８ ｔ（４，
２ｍモル）加え、室温で３日間撹拌した。
反応中に析出した少量の固形物を枦去したのち、Ｐ液を
１６ｇに減圧濃縮し、冷蔵庫で一晩冷却放置した。析出
した結晶をＰ取し、乾燥後、酢酸エチルで洗浄、減圧乾
燥して５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオンーヒドロキソ（トランス−１−
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（以下、本発
明化合物（Ａ１）と略す）を１゜０５ｇ得た（収率４９
％）。
１６ｇに減圧濃縮し、冷蔵庫で一晩冷却放置した。析出
した結晶をＰ取し、乾燥後、酢酸エチルで洗浄、減圧乾
燥して５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオンーヒドロキソ（トランス−１−
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（以下、本発
明化合物（Ａ１）と略す）を１゜０５ｇ得た（収率４９
％）。
本発明化合物（Ａ１）のＩＲ，ＮＭＲを第１図、第２図
に、また、融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子
吸光分析により求めた）。
に、また、融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子
吸光分析により求めた）。
融点〉３００℃
（２１０℃ 黒変）
実施例２
ＣＤＦＴマウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０ １０５個を移植した。移植日を０８として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合物（Ａ１
）を被検薬として腹腔内投与した。本実験の比較薬とじ
てはＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０．０５％” Ｔｗｅ
ｅｎ８０”溶液に溶解または懸濁して使用した。Ｌ１２
１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果判
定は、以下の式により求められるＴ／Ｃ値ならびに３０
０日目おける生存マウス数によって行った。
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０ １０５個を移植した。移植日を０８として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合物（Ａ１
）を被検薬として腹腔内投与した。本実験の比較薬とじ
てはＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０．０５％” Ｔｗｅ
ｅｎ８０”溶液に溶解または懸濁して使用した。Ｌ１２
１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果判
定は、以下の式により求められるＴ／Ｃ値ならびに３０
０日目おける生存マウス数によって行った。
結果を表１に示す。
表 １
表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、１０■／ ｋｇ投与群において、２９３％のＴ
／Ｃ値を示し、３００日目おける生存マウスも３／６で
あった。これは、ＣＤＤＰよりも強力な抗腫瘍作用であ
るといえる。
１）は、１０■／ ｋｇ投与群において、２９３％のＴ
／Ｃ値を示し、３００日目おける生存マウスも３／６で
あった。これは、ＣＤＤＰよりも強力な抗腫瘍作用であ
るといえる。
実施例３
本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
行った。Ｓβｃ：ＩＣＲマウス（雄性；５適齢）の腹腔
内に本発明化合物（Ａ１）を被検薬として投与した。被
検薬は０．０５％“Ｔｗｅｅｎ ８０”溶液に溶解また
は懸濁して用いた。
行った。Ｓβｃ：ＩＣＲマウス（雄性；５適齢）の腹腔
内に本発明化合物（Ａ１）を被検薬として投与した。被
検薬は０．０５％“Ｔｗｅｅｎ ８０”溶液に溶解また
は懸濁して用いた。
投与ｔ＊ １４日目の死亡率からしＤ５ｏｒ１を算出し
た。
た。
その結果を表２に示す。
表 ２
〈発明の効果〉
本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、悪性腫瘍治療
剤として有効である。
剤として有効である。
第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを、第２図は同化合物の核磁気共鳴吸
収スペクトルを示す。
外吸収スペクトルを、第２図は同化合物の核磁気共鳴吸
収スペクトルを示す。
Claims (2)
- （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。 ） で示される新規白金（II）錯体。
- （２）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜１７のアルキル基を示す。 ） で示される新規白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫
瘍治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62322300A JPH01163191A (ja) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62322300A JPH01163191A (ja) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01163191A true JPH01163191A (ja) | 1989-06-27 |
Family
ID=18142091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62322300A Pending JPH01163191A (ja) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01163191A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302587A (en) * | 1989-12-12 | 1994-04-12 | Toray Industries, Inc. | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor |
-
1987
- 1987-12-18 JP JP62322300A patent/JPH01163191A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302587A (en) * | 1989-12-12 | 1994-04-12 | Toray Industries, Inc. | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor |
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