JPH01249778A - セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は特に経口投与に適した新規なセファロスポリン
誘導体、それらの製法、およびそれらの化合物を含有す
る薬剤配合物に関する。

（従来の技術および課Ｂ） 広範な抗菌スペクトルをもつ臨床用として適したセファ
ロスポリンが多数開発されているが、それらは大部分が
経口投与では吸収されたとしてもきわめて不適切に吸収
されるのみであるため、非経口投与に適しているにすぎ
ない。しかし多くの場合、患者に高活性抗生物質を経口
用剤形で投与することが望ましい。

今日知られているセファロスポリン系抗生物質はこの種
の薬剤に課される必要条件、すなわちグラム陽性病原菌
（特にぶどう球菌）およびダラム陰性病原菌に対する高
い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸収性を必ず
しもすべて満たしているわけではない。

場合により、胃腸管内におけるセファロスポリンの吸収
を４−カルボキシル基のエステル化によって高めること
が可能である。一般にセファロスポリンエステル自体は
抗生活性をもたないので、エステル成分は吸収後に内在
酵素、たとえばエステラーゼによって工゛ステルが速や
かにかつ完全に開裂して、’ａｍカルボキシル基をもつ
セファロスポリンに再び戻るべく選ばれなければならな
い。

セファロスポリンの腸管吸収の程度はセファロスポリン
の化学構造、特にエステル成分によって決定的に左右さ
れる。セファロスポリン基本骨格またはエステル成分に
おけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を与える
可能性がある。適切な成分を見出すのは純粋に経験によ
る。

たとえばアミノチアゾリル−セファロスポリン類（たと
えばセフィキシム）の７β側鎖に酸置換基を導入すると
、腸管内で吸収できる化合物が得られる。これに対し中
性側鎖をもつ化合物（たとえばセフロキシム）は腸管内
ではプロドラッグの形で吸収されるにすぎない。このた
め、用量／効果の関係がしばしば非直線状であり、達成
される治療血清水準が満足すべきものでない。アミノチ
アゾリル−セファロスポリン系列の他のエステルはたと
えば欧州特許筒２９．５５７．３４　、５３６．４９．
１１９および１３４，４２０号明細書に述べられている
。

（課題を解決するための手段） 多様な動物種について系統的に行われたインビボ研究に
よって本発明者らは、経口投与でき、十分な化学的安定
性を備えており、バランスのとれた脂溶性および水溶性
のため胃腸管内で速やかにかつ治療上充分満足すべき程
度に吸収される少数のセフ−３−エム−４−カルボン酸
エステルの群を見出した。

従うて本発明は一般式■ Ｒ１６ＣＨｘ 〔式中 ｍは０または１を表わし、 Ｒ１は水素原子またはメチルを表わし、Ｒ富はＣＩ−Ｃ
ｉ−アルキル、ＣＺ−Ｃ，−アルケニル、Ｃｘ　　Ｃｂ
−アルキニルまたは基 （ＣＨ８）ａ−ＯＲ’ を表わし、ここでｎは０または１を表わし、Ｒ３はＣＩ
　　Ｃａ−アルキル（これはさらにフェニルにより置換
されていてもよい）またはＣｓ−Ｃａ−アルケニルを意
味し、 ＯＨ基はｓｙｎ位にあり、ｍが０でありかつ！？１が水
素原子である場合はＨｌはメチルではない〕のセフェム
カルボン酸エステルおよびそれらの生理学的に許容され
る酸付加塩に間する。

ｍが０であり、Ｒ１が水素原子またはメチルである場合
は下記の意味のＲ２が可能である。

Ｃ，−Ｃ，−アルキル、好ましくはＣ，−Ｃ，−アルキ
ル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチルもしくは５ｅｅ−ブチル、好ましくはメチルも
しくはエチル、特にエチル（Ｒ１が水素原子である場合
にＲ１はメチルであり得ない）、ｃｚｃｂ−アルケニル
、好ましくはＣ２−Ｃ，−アルケニル、たとえばビニル
、プロペニルもしくは２−ブテニル、好ましくはビニル
、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、好ましくはＣａ　　Ｃａ−
アルキニル、特にプロパルギル、または基 （Ｃ１ｂ）−ＱＲ’ 上記式においてｎは０または１であり、Ｒ３はＣＩＣｂ
−アルキル、好ましくはＣＩ　　Ｃ４−アルキル、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
もしくは５ｅｅ−ブチル、好ましくはメチルもしくはエ
チル（アルキル基はさらにフェニルにより置換されてい
てもよい）、またはＣｓ　　Ｃ４−アルケニル、たとえ
ばアリルもしくはメタリル、好ましくはアリルを表わす
。

ｍが０を表わす場合、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がエ
チルもしくはビニル、好ましくはエチルである一般式Ｉ
の化合物、または１７１がメチルを表わし、Ｒ１がメチ
ルもしくはエチル、好ましくはメチルであるものが特に
重要である。

ｍが１である場合、Ｒ’、　Ｒ２およびｎが表わしうる
意味は上記のものと同じであるが、Ｐ−が水素原子また
はメチル、好ましくは水素原子を表わし、Ｒ３がＣ，−
Ｃ４−アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルまたは５ｅｃ−ブチル、好ましく
はメチルを表わす化合物が特に好ましい。

使用可能な生理学的に許容される酸付加塩はセファロス
ポリン系抗生物質に関して既知の塩類、たとえば塩酸塩
、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または蟻
酸塩である。これらはそれ自体既知の方法で、各成分を
水性溶剤もしくは有機溶剤または適切な溶剤混合物中で
一緒にすることにより製造される。

１？’＝ｃＨ３である場合、一般式■の化合物はエステ
ル部分にキラル中心をもつ。一般式■のラセミ化合物を
用いる場合、−ｉ式夏のセフェムカルボン酸はジアステ
レオマーの混合物の形であり、これらは既知の方法で２
種の別個の成分に分割することができる。

さらに本発明は一般式■ （式中 ｍはＯまたは１を表わし、 １７１は水素原子またはメチルを表わし、Ｒ２はＣ，−
Ｃ６−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル、ｃｉ−ｃ、
−アルキニルまたは基 （Ｃ）Ｉｔ）、１−ＯＲ３ を表わし、ここでｎはＯまたは１を表わし、Ｒ３はＣＩ
　　Ｃｂ−アルキル（これはさらにフェニルにより置換
されていてもよい）またはＣｔ−Ｃ４−アルケニルを意
味し、 ＯＨ基はｓｙｎ位にあり、ｍが０でありかつＲ１がメチ
ルである場合はＲ２はメチルではない〕のセフェムカル
ボン酸エステルおよびそれらの生理学的に許容される酸
付加塩の製法であって、（ａ）　　式■ （式中、Ｒ４はアミノ保護基を表わし、Ｒ５は容易に脱
離する基を表わし、Ａはカチオンを表わす）の化合物を
弐ｍ Ｈ１ （式中、Ｒ１，Ｒ１およびｍは上記の意味を有し、Ｘは
脱離基を表わす）の化合物と反応させて弐■のエステル
となし、そしてＷＲ４およびＲ５をそれ自身既知の方法
で除去するか、または （ｂｌ　　式Ｖ （式中、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、Ｙは反応
性に冨んだ基を表わす）の化合物を式■ＲＩ　　ＯＣＨ
ｓ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは上記の意味を有する）の
化合物もしくはこの化合物の塩と反応させて弐■の化合
物となし、そして基Ｒ４およびＲ５をそれ自体既知の方
法で脱離させるか、または （Ｃ）　　式■ Ｒ’　　ＯＣＨ３ （式中、Ｚはハロゲンを表わし、Ｒ１、Ｒ２およびｍは
上記の意味を有する）の化合物をチオ尿素と反応させて
式Ｉの化合物となし、そして所望により得られた化合物
を生理学的に許容される酸付加塩に変換することよりな
る方法に関する。

一般式■、■およびＶにおいて、Ｒ４はペプチドおよび
セファロスポリンの化学により既知のアミン保護基、好
ましくはホルミル、クロルアセチル、ブロムアセチル、
トリクロルアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニルまたはトリチルを表わす。Ｒ５は容
易に脱離しうる基を表わし、同様にペプチドおよびセフ
ァロスポリンの化学により既知であり、好ましくはベン
ズヒドリル、トリチル、テトラヒドロピラニルまたは１
−メトキシ−１−メチルエチルである。Ｒ４については
トリエチルが特に好ましく、Ｒ５については１−メトキ
シ−１−メチルエチルが特に好ましい。

式■においてＸはエステル化反応において一般に知られ
ている脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基、またはメチルスルホニルオキシ基、好ま
しくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特にヨウ
素原子である。

−ｍ式■中のカチオンＡの基礎となる塩基として挙げら
れる例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび場合により置換され
たアルキル化アミン塩基、たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルベンジルアミン、１．５−ジアザビシクロ（
４，３，０３ノナ−５−エン（１，５−ｄｉａｚａｂｉ
ｃｙｃｌｏ　（４，３，０〕〕ｎｏｎ−５−ｅｎｅ：Ｄ
ＢＮ）　、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウン
デカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ　
　（５，４，０）ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ：　ＤＢＵ）
　、ピリジン、ピコリンまたは２．６−シメチルピリジ
ンである。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムまたは炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、
トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢ？
ｌまたはＤＢｔｌである。

遊離カルボン酸とこれらの塩基の反応によって、Ａがカ
チオンを表わす一般式■の塩類が得られる。

Ａはたとえばナトリウムもしくはカリウム、またはマグ
ネシウムもしくはカルシウム、またはＩｔＡされていて
もよいアルキル化アンモニウムイオン、たとえばアンモ
ニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム、テトラブチルアンモニウム、ジイソプロピルアン
モニウム、エチルジイソプロピルアンモニウム、ジアザ
ビシクロ（０，３゜４〕ノネニウムもしくはジアザビシ
クロ（０，４，！５）ウンデセニウムである。Ａの好ま
しい意味はナトリウム、カリウム、トリエチルアンモニ
ウム、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリニウムならびにＤＢＮおよびＤＢｕ
イオンである。

式■の化合物においてＺはハロゲン原子、好ましくは塩
素原子または臭素原子を表わす。

式■の化合物と式■の化合物の反応は有機溶剤中で約−
２０〜約＋５０℃、好ましくは約Ｏ′Ｃから室温までの
温度で行うことができる。使用できる溶剤の例はケトン
類、たとえばアセトンもしくはメチルエチルケトン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン
またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。ＤＭ
Ｆ　、　ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンおよびＤＭＳＯ
が好ましい。ＤＭＦが特に好ましい。

基Ｒ４およびＲ５は得られた弐■の化合物から、ペプチ
ドおよび２セフアロスポリンの化学によりそれ自体既知
の方法で、たとえばトリフルオロ酢酸、希塩酸または好
ましくは蟻酸により、少量の水の添加のもとに脱離する
。

弐■の化合物を式■の化合物と反応させる場合、Ｙはカ
ルボキシル基を活性化する基、たとえばペプチドおよび
セファロスポリンの化学により対応する反応につき知ら
れているもの、たとえばハライド、好ましくはクロリド
、活性化用エステル基、たとえば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールとの基、または混合酸無水物、たとえばベ
ンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸との基を表
わす。

カルボキシル基の活性化は、縮合剤、たとえばカルボジ
イミドの添加による、文献から既知の方法で行うことも
できる。

一般式■の化合物はそのままで、または塩類、たとえば
トシレート、塩酸塩またはヨウ化水素酸塩の形で使用で
き、生成物の純度の点から結晶質塩類の使用が有利であ
ろう。

弐Ｖの化合物と式■の化合物の反応は有機溶剤、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトンア
ミドもしくは水、またはこれらの溶剤の混合物中で行う
ことができる。

アシル化反応は有利には約−５０〜約＋５０°Ｃ１好ま
しくは一４０〜＋３０°Ｃの温度で、所望により塩基、
たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行
うことができる。塩基の添加は縮合反応に際して放出さ
れる酸成分を結合するのに役立つ。

チオ尿素による一般式■の化合物の環化は、それ自体既
知の方法で、たとえば欧州特許第１３４，４２０号明細
書に記載の方法で行うことができる。たとえばこれは約
０〜３０’Ｃ，好ましくは約５°Ｃの温度で溶剤、好ま
しくは非プロトン溶剤、たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはアセト
ン中において円滑に行われる。

弐■の出発化合物はそれ自体既知の方法で、−般式 （式中、ｍおよびＲ２は前記の意味を有し、χ′は脱離
基である）の化合物を式 ％式％ （式中、Ｒ１は前記の意味を有する）のアルデヒドと反
応させることにより製造できる。Ｘｌの好ましい意味は
臭素原子または塩素原子である。この反応は有利には有
機溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メ
チレンまたはクロロホルム中で、触媒、たとえば塩化亜
鉛または塩化アルミニウムの存在下に、有利には一１０
〜＋１０″Ｃの温度で行われる。

あるいはＸが塩素原子を表わす弐■の出発化合物は、次
式 （式中、ＲＺおよびｍは前記の意味を有し、その製法は
Ｊ、Ａ＋＊ｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７０＋　ｐ、１１
５３に記載されている）のカルボン酸と次式 ％式％ （式中、ｉｌｌは前記の意味を有し、その製法は５ｙｎ
−ｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏａ＋ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１
４＋　ｐ、８５７に記載されている）の化合物を、塩基
、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムまたは炭酸水素ナトリウム、好ましくは炭酸水
素ナトリウムの存在下で反応させることにより製造でき
る。

この反応は好ましくはＯ′Ｃから室温までの温度で２相
部合物、好ましくは水と塩素化炭化水素、たとえば塩化
メチレンまたはクロロホルム中において、相間移動触媒
、たとえばテトラブチルアンモニウムビスルフェートの
存在下に行われる。

弐■の出発化合物もハロゲン置換により製造できる。た
とえばＸがヨウ素原子を表わす弐■の化合物は、Ｘが塩
素原子または臭素原子を表わす対応する化合物■をヨウ
素イオン、たとえばヨウ化ナトリウムと反応させること
により得られる。

一般式Ｈの出発化合物の製造は欧州特許第３４、５３６
号明細書に記載されている。

活性化されたカルボキシル基を含む一般式Ｖの出発化合
物は文献から知られている方法で製造され、式■の化合
物を得るためのエステル化は一般弐■のエステルの製造
につき記載したと同様に行われる。

−ａ式■の化合物はそれ自体既知の方法により製造でき
る。たとえば（欧州特許第１３４．４２０号明細書参照
）、ジケテンを臭素と反応させ、次いで得られた中間体
を一般式■の化合物と反応させ、次式Ｒ’　　ＯＣＩ＋
３ の前駆物質を得たのちニトロソ化（ｎｉｔｒｏｓａｔｉ
ｏｎ；同様に欧州特許第１３４，４２０号明細書参照）
により一般式■の化合物に変換することができる。

一般式Ｉのセフ−３−エム−４〜カルボン酸エステルは
これらを経口投与に用いられるセファロスポリン系抗生
物質となす多数の生理化学的および生物学的特性を備え
ている。すなわちこれらは慣用される有機溶剤に易溶性
の安定な無色化合物であり、腸内で吸収され、血清中で
速やかに開裂して次式の抗生物質セファロスポリン誘導
体を与える。

従ってこれらは細菌感染症、たとえば呼吸管または尿生
殖管の感染の処置にきわめて好適である。

本発明による化合物は慣用される薬剤配合物の形で、た
とえばカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁
剤として経口投与される。用量は患者の年令、症状およ
び体重、ならびに処置期間に依存する。しかしこれは一
般に約０．２〜約５ｇ／日、好ましくは約０．５〜約３
ｇ／日である。これらの化合物は好ましくは分割用量で
、たとえば１日２〜４回で投与され、各用量はたとえば
５０〜５００■の有効化合物を含む。

経口配合物は慣用される賦形剤および／または希釈剤を
含有しうる。たとえば結合剤、たとえばゼラチン、ソル
ビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチ
ルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、砂糖、デンプン
、リン酸カルシ６ムまたはポリエチレングリコール、お
よび滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシ
ウムがカプセル剤または錠剤に用いられ、たとえば水性
もしくは油性懸濁剤、シロップ剤、またはこれに類する
既知の剤形が液状配合物として適している。

以下の例は本発明をさらに詳細に説明するためのもので
あり、それらを限定するものではない。

Ａ、出発物質の製造 製造例１ クロロ硫酸ｌ−クロルエチル クロロ６Ｍ６１１１８　ｍ　ヲクロル蛾酸ｌ−クロルエ
チル３６ｇに０°Ｃで１５分間かけて添加した。混合物
をガスの発生が停止するまで（約４時間）激しく攪拌し
た。これを氷−水／塩化メチレン（１：　１）５００　
ｄに注ぎ、有機層を分離し、水相をさらに２回、それぞ
れ１５０Ｍ１の塩化メチレンで抽出した。

有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００−
ずつで２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液３００　ｄ
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ｆｉ縮し
、残渣を真空中で蒸留した。

沸点（１０）　：　４９−５０℃；収量２０ｇ。

製造例２ ａ）　メトキシピバリン酸 工程１ 水素化ナトリウム懸濁液（６０％濃度）　８．８ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド２００　ｄに懸濁し、ヒドロキ
シピバリン酸エチル２９．２ｇを徐々に添加した。

次いで混合物を２時間攪拌したのちジメチルホルムアミ
ド４０ｍ１中のヨウ化メチル２８．４ｇを滴加し、た。

次いで混合物を室温で１時間攪拌したのち、これを氷水
１．５００ｍｆに注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル
相を水、ＩＮ塩酸、次いで水で数回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させ、得られたエ
ステルを真空中で蒸留した。

沸点（１０）　：　５３−５５°Ｃ；収率５３％。

工程２ 工程１で得たエステル２３．２ｇをメタノール５０戚に
溶解し、ＩＯＮ水酸化カリウム溶’ａ、　１４　、５　
ｒｎｌを添加し、混合物を還流下に１時間加熱した。冷
後、これを水５０Ｉｄで希釈し、２Ｎ塩酸でｐ１１２に
酸性化した。溶剤を回転蒸発器で除去し、残渣をエーテ
ルで数回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した
のちエーテルを回転蒸発器で除去し、得られたカルボン
酸を真空中で蒸留した。

沸点（１０）：　　１０１−１０５°Ｃ；収率６４％。

第１表にまとめた次式のエチルステル（工程１）および
カルボン酸（工程２）も製造例２ａ）と同様にして得ら
れた。

第１表 製造例３ ａ）　２．２−’；メチルー３−フェニルプロピオン酸
工程１ ２．２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸エチルｎ
−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液２５
ｄをテトラヒドロフラン２Ｏｄ中のブロムイソ酪酸エチ
ル５．３ｍ　（７ｇ、３６ミリモル）の溶液に−７５〜
−７０°Ｃで滴加した。次いで混合物を一２０°Ｃに加
温し、臭化ベンジル６．４２ｒｄ（９，４３ｇ、５４ミ
リモル）を滴加したのち室温でさらに３時間攪拌した。

次いで希硫酸を反応混合物に添加し、混合物をエーテル
で２回抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、真空中でｆａ　１１ｔ！　シた。

粗生成物（６，６ｇ）を蒸留により精製した。収Ｍ：４
ｇ（５７％）（沸点ｑ　＝　１１５　１２０°Ｃ）。

工程２ ２．２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メタノー
ル１５ｍ１中の２，２−ジメチル−３−フェニルプロピ
オン酸エチル（工程１）Ｉｇ（２０ミリモル）および水
酸化カリウム３．５ｇ　（６１ミリモル）の溶液を２時
間加熱還流した。次いで水５０ｄを添加し、混合物をエ
ーテルで２回抽出した。水相を濃塩酸で酸性化し、再び
エーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶剤を真空中でストリッピングした。

収量：　２．４ｇ（７０χ） ’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ；ＣＤ（Ｊｓ）　：δ−（
ｐｐｍ）　１．２（ｓ、　６Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ
）、７．Ｈｓ、５１１）。

下記の化合物を製造例３ａ）と同様にして得た。

ｂ）　２．２−ジメチル−４−ペンチン酸（２，２−Ｄ
ｉｍｅｔｈｙ−４−ｐｅｎｔｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）工
程！ ２．２−ジメチル−４−ペンチン酸エチル使用量ニブロ
ムイソ酪酸エチル１４．７ｄ（０，１モル、１９．５ｇ
）、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６　Ｍ
溶液７５ｄ、テトラヒドロフラン４０ｄ、および臭化プ
ロパルギル１７．８５ｇゆ 収率：１１ｇ（７２％） 工程２ ２．２−ジメチル−４−ペンチン酸 使用量：粗生成物（工程１）、メタノール３０ｍ１およ
び水酸化カリウム溶液１６．８　ｇ　（０，３モル）。

収１：　７．３ｇ　（５８％）（沸点ｔｉ−１１７°Ｃ
）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ（ｐｐｍ）　　＝１
０．１（ｂｒ、ｓ、ＩＩＩ）　、２．４６（ｄ、　２Ｈ
）、２．０３（ｔ、　１８）、１．３２（ｓ、６Ｈ）。

製造例４ ａ）　２．２−ジメチルプロピオン酸α−ヨードエチル
無水アセトニトリル１０　ｍＡ中のアセトアルデヒド２
．８　ｄ　（５０ミリモル）を無水アセトニトリル５０
成中のヨウ化ナトリウム７．５ｇ　（５０ミリモル）の
？容液に０°Ｃで滴加した。次いでアセトニトリル１０
ｍ１中の２，２−ジメチルプロピオニルクロリド６．２
ｄ（５０ミリモル）を添加したのち、混合物を０゛Ｃで
２時間攪拌した。次いでこの帯黄色溶液を氷水２００　
ｍに注ぎ、ペンタン２５０ｍ１で抽出した。有機相を水
、１０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液、および飽和
塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶剤を真空中（浴温２０°Ｃ）でストリ
ッピングしたのち帯黄色の油７．９ｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ３）　：δ（ｐｐ
ｍ）　　：１．２５（９Ｈ，ｓ、ｔ−ブチル）、２．１
５（３）１．ｑ、Ｃｔｌ−Ｃｔｌｓ）、６．８（１１１
，ｑ、Ｃｌ−Ｃ１１ｓ）。

ｂ）　２．２−ジメチル酪酸ヨードメチル炭酸水素ナト
リウム３０　ｇ　（３５４ミリモル）、次いで硫酸水素
テトラブチルアンモニウム３．１ｇを、塩化メチレン／
水混合物（１：　１）　　９００ｍＦ！中の２゜２−ジ
メチル酪酸１０．５ｇ　（９０ミリモル）の溶液に徐々
に添加した。塩化メチレン１００ａＮ中のクロロスルホ
ン酸クロルメチル１８ｇの溶液を次いで滴加したのち、
２相部合物を＋４０°Ｃで激しく攪拌した。

ガスの発生が停止した時点で（約４．５時間）、各相を
分離し、水溶ン夜を塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶剤をストリッピングした。ク
ロルメチルエステル１１．８ｇ　（７２％）を得た。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（６０１’ｌＨｚ、ＣＤｆｌＪ３）　：
δ（ｐｐｍ）　　＝０．８５（３８，ｔ。

ＣＨｓＣｌｌｇ）　、１．２（６Ｈ，ｓ、２ｘＣ）Ｉ＊
）　、１．５（２１１，ｑ、ｃＨｚｃｔｌｚ）、５．７
（２Ｈ，ｓ、ｃＨｚ　　Ｃ１）。

２．２−ジメチル酪酸クロルメチル１１．６ｇ　（７１
ミリモル）をアセトン１５０ｄに溶解し、ヨウ化ナトリ
ウム１２ｇ　（８０ミリモル）を添加し、混合物を加熱
下に１時間還流した。次いでこれを濾過し、濾液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに入れた。有機溶液を５％濃度の
亜硫酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。

溶剤をスト、リッピングしたのちヨードメチルエステル
１２．４ｇ　（６８％）がレモンイエローの油の形で得
られ、これをさらに精製することなく後続処理した。

第２表にまとめた一般式 （式中、ｍは０であり）のエステルを製造例４ａ）およ
び４ｂ）と同様にして得た。

本ｍ＝＝１ これらのエステルは感度が高いため、分離することなく
さらに反応させた。

製造例５ ７−（２〜（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（Ｚ）−）リチルーオキシイミノアセトアミド
）−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 工程１ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）　−トリチルオキシイミノ−アセチルクロリド トリエチルアンモニウム２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミ
ノ−アセテートを無水塩化メチレン４００ｄに溶解し、
溶液を一７０°Ｃに冷却した。無水塩化メチレン２００
　ｄ中の五塩化リン１２．３ｇ　（６０ミリモル）の溶
液を、温度が一６０″Ｃを越えないように滴加した０次
いで混合物をこの温度でさらに１時間攪拌したのち溶液
を真空中で直接に濃縮した。さらに２回、それぞれ塩化
メチレン１００ｍｆｆ１を添加し、混合物を回転蒸発器
により蒸発させた。

工程２ ７−　（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）　−）リチルーオキシイミノアセトア
ミド）−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 塩化メチレン５０！Ｉｄｌおよびアセトン４００−中の
工程１の生成物の溶液を、アセトン／水（１：　１）４
００１１１１中の７−アミノ−３−メトキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸１８ｇの溶液（０°Ｃに
冷却）に滴加した。後者には最初に炭酸水素ナトリウム
５．６ｇ’（６６ミリモル）およびトリエチルアミン１
８ａ＋ｆｆ１（１３２ミリモル）が添加されていた。混
合物を０°Ｃで２時間攪拌したのち、これをＩＮ塩酸で
ｐＨ４となし、これを一定量の酢酸エチルで２回抽出し
た。次いで各相を分離し、有機溶液を゛５％濃度の硫酸
水素カリウム溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
させたのち抽出液を濃縮し、残渣を塩化メチレン１５０
ｄに溶解し、この溶液をジイソプロピルエーテル１，８
　ｊ！に激しく攪拌しながら滴加した。吸引濾過したの
ち表題の化合物４５．７ｇ（８５％）を得た。

Ｂ、実施例 実施例１ ２．２−ジメチルブタノイルオキシ−メチル　７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 製造方法ａ） 工程１ ２．２−ジメチル−ブタノイルオキシ−メチル　７−［
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ−）−）リチルーオキシイミノアセトアミド）−
３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 炭酸カリウム１．０７　ｇ　（７，７ミリモル）を７−
（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミド）−
３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸１４ｇ　（１５，６ミリモル）の無水ジメチルホルム
アミド３００ｄ中の溶液に添加し、混合物を塩が溶解す
るまで攪拌した０次いでこれを水浴中で冷却し、２．２
−ジメチル酪酸ヨードメチル４．９ｇを添加し、次いで
混合物をＯ″Ｃでさらに２時間攪拌し、溶剤を真空中で
ストリッピングし、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶液をＩＩ
ＷＬ、固体残渣をクロマトグラフィー処理した（Ｓｉｎ
ｇ　；　トルエン／酢酸エチル＝１０：１）、純粋な表
題の化合物４．６ｇが得られた。

’）ｌ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　；
δ（ｐｐｍ）　＝０．７５（３８，ｔ。

ＣＨ２Ｃｌ＋３）　、１．１５（６Ｈ，ｓ、　（ＣＨｉ
）ｚ）　、１．５３（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ−（Ｊｌ　ｓ）
、３．２２（３Ｈ，Ｓ、０ＣＨ３）　、３．５７（２８
，ＡＢ、Ｉ＝１６Ｈｚ。

ＳＣＨり　、４．１８（２８，ｓ、ＣＨｚＯＣＨｓ）、
５．２３（ＩＨ，ｄ、　Ｉ＝８１−１ｚ。

６−Ｈ）、５．８−５．９５（３Ｈ，ｍ、？−Ｈおよび
０ＣＩ１．Ｏ）、６．５８（１１１，ｓ、チアゾール−
〇）、７．１５−７．３５（３０Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）　
、７．７３　ａｎｄ　９．８７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ
、およびｄ、２ｘＮＨ）。

工程２ ２．２−ジメチル−ブタノイルオキシメチル　７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物４．５ｇを蟻酸６０ｍ１に室温で溶
解し、水１５　ｒｎｌを添加し、混合物を室温で３０分
間攪拌した０反応が終了した時点で生成物を吸引濾過し
、溶液をｆｉｌｌ、トルエンを残渣に添加し、溶剤を留
去した。樹脂状残渣をジイソプロピルエーテル／ジエチ
ルエーテルの混合物中で攪拌した。

目的とする表題の化合物２．０ｇを得た。

’Ｈ４ＭＲ（２７０ＭＨ２％ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ（
ｐｐ＋ｗ）　−０，７７（３１１゜ｔ、ＣＨｚＣＨｉ）
　、１．１２（６ＨＩＳ、ＣＨ３）、１．５３（２Ｈ，
ｑ、Ｃｌ１ｚＧＨｚ）、３．２２（３Ｈ，ｓ、０ＣＩＩ
ｓ）　、３．５６（２１（、ＡＢ、Ｊ＝１８Ｈｚ、５Ｇ
Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｓ、ＣＨｌ−ＯＣＩＩｓ）　
、５．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６−）１）、５．
８２（３１１４，７−Ｈおよび一０ＣＨｔ−ＯＣＯ−）
　、６．６６（ＩＨ，ｓ。

チアゾール−〇）　、７．１０（２１１，ｂｒｏａｄ　
Ｓ、−ＮＩＩ２）　、８．１５（ＩＨ，Ｓ、ＨＣＯｌ−
）、９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）　、１１
．２８（１）１゜ｂｒｏａｄ　ｓ、オキシム−■）。

製造方法ｂ） 前駆物質 ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ
ーイミノー酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．１ｇ　（１１ミ’
）モル）ヲトリエチルアンモニウム　２−（２４リチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メ
チル−１−メトキシ）−エトキシイミノアセテート６ｇ
（１０ミリモル）のアセトン３０ｄ中の懸濁液に添加し
、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いでジエチル
エーテル４０　ｍｌを添加し、混合物を一１０’ｃに冷
却したのち吸収濾過した。生成物をさらに３回、それぞ
れ２０ｍ１のエーテルでリンスし、乾燥させた。表題の
化合物および塩酸トリエチルアミンの混合物からなる生
成物ｌｏｇがさらに精製することな、く得られた。

工程１ ２．２−ジメチル−ブタノイルオキシメチル　７−（２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（ｌ−メチル−１−メトキシ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メトキシメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート７−アミノ−３−メトキシメ
チル−セフ−３−ニムー４−カルボキシレート０．７３
ｇ（３ミリモル）を塩化メチレン３０ｊｄに懸濁し、１
．８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−ウンデカ−７
−エン（ＤＢＵ）　０．３７ｍＮ（２，４ミリモル）を
ＯｏＣで添加した。次いで生じた溶液をさらに３０分間
攪拌し、次いで２．２−ジメチル酪酸ヨードメチル（製
造例４　）　０．８３　ｇ　（３，３ミリモル）を滴加
したのち混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで前
駆物質の工程で得た混合酸無水物１．７５　ｇ　（２，
２ミリモル）を添加し、溶液を０°Ｃに１．５時間保持
した。

反応が終了した時点で、溶液を真空中においてストリッ
ピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（ＳｉＯ
ｇ？）ルエン／酢酸エチル＝１　：　１）。

目的生成物１．１７ｇ　（６２％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　：
δ（ｐｐ＋ｗ）　＝０．７８（３１１゜ｔ、ｃｌｈｃＨ
ｉ）　、１．１２（６Ｈ，ｓ、　（ＣＨコｈ）　、１．
３８（６Ｈ，ｓ。

０−Ｃ（ＣＨ３）　ｚ）、１．５２（２Ｈ，ｑ、ＣＨｚ
ＣＨ＋）　　、３．１０（３Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨｚｈ−ＯＣＨ３）　　、３．２０（３Ｈ，Ｓ、
０ＣＲ３）　　、３．５７（２Ｈ，ＡＢ。

Ｊ＝１６Ｈｚ、５Ｃ）ｈ−）　　、４．１４（２Ｈ，ｓ
、ＣＴｏ−ＯＣＨｉ）　　、５．１８（１１１，ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ、６−Ｈ）、５．７１（１８，ｄｄ、７−Ｈ
）　　、５．８５（２１１，ＡＢ、−０ＣＨｚ−０）　
、６．７２（ＩＨ，ｓ、チアゾール−Ｈ）、７．３０（
１５Ｈ，ｍ、　　トリチル−Ｈ）　、８．８４（ＩＩＩ
、ｓ、−ＮＨ）、９．５０（ＩＨ，ｄ、−ＮＨＣＯ）。

工程２ ２．２−ジメチル−ブタノイルオキシメチル　７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド−３−メトキシメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物１　ｇ　（１，２ミリモル）を蟻酸
１５１ｄに溶解し、次いで水３ｄを添加した。０°Ｃで
１時間後に、生成したトリフェニルカルビノールを吸引
濾過し、濾液を真空中でｆｉｌｉｌした。残渣にトルエ
ンを添加し、混合物を再び回転蒸発器で蒸発させた。こ
の操作を数回反復した。次いで粗生成物を酢酸エチルに
入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた
。残渣をジエチルエーテルで摩砕処理した０表題の化合
物３６０ｍｇ（６０％）が得られ、これは製造方法ａ）
で得た生成物とそのあらゆる特性において一致していた
。

上記セフェムカルボン酸エステルの代わりに、そのトシ
レートも工程ｌで使用でき、これは下記により製造でき
る。

１．８−ジアザビシクロ−（５，４，０）ウンデカ−７
−エン（ＤＢＵ）　１．５　ｄ　（１０ミリモル）を、
７−アミノ−３−メトキシ−メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート２．４４ｇ　（１０ミリモル）の無
水塩化メチレン１００ａｆ中の懸濁液に添加し、次いで
生じた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで２．２−
ジメチル酪酸ヨードメチル２．６ｇ　（１０ミリモル）
をＯｏＣで滴加したのち、混合物を室温で１時間攪拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに入れ、混合物
を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶剤を真
空中でストリッピングした。粗生成物３．０ｇが得られ
、これを酢酸エチル１３瀬に溶解し、酢酸エチル１３ｒ
ｄ中のＰ−）ルエンスルホン酸１．８ｇの溶液を攪拌下
に添加した。短時間後に結晶化が起こった。次いで混合
物をさらに１０分間攪拌し、ジエチルエーテル１０ｍ２
を添加し、混合物を吸引濾過し、残渣を少量の酢酸エチ
ルおよびジエチルエーテルでリンスして、トシレート１
．３ｇを得た。融点−１８０’（１：　（分解）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
　：δ（ｐｐｍ）　−０，８９（３１１゜ｔ、ＣＨｚＣ
Ｈ３）　、１．１３（６Ｈ，Ｓ、　（ＣＩ＋３）２）　
、１．５３（２１１＋ｑ。

−Ｃ１１２ＣＨ３）、２．２９（３Ｈ，ｓ、Ｃ，１ｌｓ
−Ｃｌｌｉ）　、３．２３（２１１，ｓ。

０ＣＨ３）　、３．７（’２１！、Ｊ＝２０Ｈｚ、Ｓ−
（：Ｈｚ）、４．２１（２＋１．Ｓ、　Ｃ）１２０Ｃ）
Ｉ３）　、５．２５（２Ｈ，八Ｂ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、−
０ＣＨｚＯ−）、５．８３　ａｎｄ５．９（２Ｈ，２ｘ
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６−Ｈおよび７−１１）、７．１３お
よび７．４７（４）１．２ｘｄ、芳香族Ｈ）。

製造方法Ｃ） 前駆物質１ ２．２−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル　７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート１．４６ｇ　（６ミリモル）を塩化メ
チレン３０ｄに懸濁し、１．８−ジアザビシクロ−（５
，４，０）　−ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）　０．
９２ｍ１ｌ（６ミリモル）を０°Ｃで添加した。３０分
後に２゜２−ジメチル酪酸ヨードメチル（製造例４参照
）１．６６　ｇ　（６，５ミリモル）を水冷下に添加し
、次いで混合物を室温で２時間攪拌した。分離した沈澱
を吸引濾過し、粗生成物をクロマトグラフィー処理した
（ＳｉＯ□；トルエン／酢酸エチル＝１　：　ｌ）。

表題の化合物１．２ｇ　（５３％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　：
δ（ｐｐｍ）　＝０．８（３８゜ｔ、ＣＨｇＣＨｉ）、
１．１（６１１，ｓ、　（ＣＨｚ）ｚ）　、１．５２（
２ｔＬｑ。

ＣｔｈＣＨｓ）、３．２（３Ｈ，Ｓ、ＯＣＨ’３）、３
．５１（２Ｈ，ｑ、５−Ｃ）ｈ）、４．１２（２１１，
ｓ、Ｃ１１ｔＯＣＨｉ）、４．８（ＩＨ，ｍ、６−８）
　、５．０（１８゜ｄ、？−Ｈ）、　５．８５（２Ｈ＋
ｑ＋０ＣＨｚＯ）。

前駆物質２ ２．２−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル　７−（
ブロムアセチル−アセトアミド）−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート臭素０．１６ｍ
ｆｆ１（３，２ミリモル）を塩化メチレン２０Ｈ１中の
ジケテン０．２４ｍｆｆ１（３，２ミリモル）の溶液に
一４０℃で滴加したのち３′Ｏ分間撹拌した。次いで前
駆物質１の工程で得た化合物１．２ｇの塩化メチレン１
０ｄ中の溶液を滴加した。３０分後に溶液を濃縮し、粗
生成物をクロマトグラフィー処理しくＳｉＯ□；トルエ
ン／酢酸エチル＝１：１）、生成物１．４ｇを得た。

前駆物質３ ２．２−ジメチルーブタノイルーオキシメチル　７−（
２−ブロムアセチル−２−ヒドロキシイミノ−アセトア
ミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 前駆物質２の工程で得た化合物１４４ｇ（２，６ミ＋）
モル）の塩化メチレン１５ｍ１および酢酸８　ｍｌ中の
溶液を一１０°Ｃに冷却し、水２　ｍｌ中の亜硝酸ナト
リウム２８４■（４，１ミリモル）を添加した。室温で
３０分後に尿素２５２■（４，２ミリモル）を添加し、
３０分後に水１５：を添加した。有機相を分離し、水お
よび飽和塩化ナトリうムで数回洗浄し、乾燥させ、溶剤
を留去した。目的とする表題化合物７９５ｍｇ　（５４
％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｂ）　　：
δ（ｐｐｌｌ）　＝０．７８（３１ｔ。

ｔ、ＣＨｇＣＩＩｚ）　、１．１２（６Ｈ，３，（ＣＨ
３）り　、１．５３（２１１，ｑ。

ＣＨｚＣＩｌｚ）　、３．２０（３８，Ｓ、０ＣＨ３）
　、３．５８（２１１，ＡＢ、Ｊ＝１５ＨｚＳＳ−ＣＨ
，）、４．１４（２Ｈ，ｓ、ＣＨｘＯＣＨｉ）、４．６
２（２Ｂ、ｓ。

ＢｒＣＩｈ）、５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、６
−Ｈ）、５．８４（３Ｈ，ｍ、７−８および一〇ＣＩ（
ｚ−）　、９．３６（１１Ｉ、ｄ、Ｎ１１）　、１１．
１５（１８，ｓ。

オキシム−■）。

２．２−ジメチル−ブタノイルオキシメチル　７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２＝（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート チオ尿素０．１４ｇを前駆物質３の工程で得た化合物０
．７９　ｇ　（１，４ミリモル）のジメチルアセトアミ
ド５−中の溶液に５℃で添加し、混合物を室温で１時間
攪拌した。次いで３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液５
０Ｊｌｉ！および塩化ナトリウム４ｇを上記溶液に添加
し、生じた沈澱を吸引濾過し、酢酸エチル１５　ｍｌお
よびアセトン５　ｍｌに入れた。有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
剤をストリッピングし、残渣をジエチルエーテルで摩砕
処理した。製造方法ａ）およびｂ）で得たものと一致す
る表題化合物３６０ｍｇ（４７％）が得られた。

実施例２ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イ　−ル
）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−
３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 製造方法ａ） 工程１ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾニル−４−
イル）−２−（Ｚ−）−）リチルーオキシイミノアセト
アミド）−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート炭酸カリウム１．０７　ｇ　（７，
７ミリモル）を７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−）リチルーオキシイミ
ノアセトアミド）−３−（メトキシメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１４ｇ　（１５，６ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド３００−中の溶液に添加し
、混合物を塩が溶解するまで撹拌した。次いでこれを水
浴中で冷却し、α−２，２−ジメチルプロピオン酸ヨー
ドエチル５．１ｇを添加した０次いで混合物を０°Ｃで
さらに２時間攪拌し、溶剤を真空中でストリッピングし
、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、固体残渣をク
ロマトグラフィー処理した（Ｓｉｎ１　Ｂ　）ルエン／
酢酸エチル−ｔｏｏｔ）。

純粋な表題の化合物４．０ｇが２種のジアステレオマー
の混合物の形で得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＺｉ）：　　δ　
（ｐｐ＋ｏ）　　＝１．２２（９Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨｓ）ｉ）、１．５５（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３）、３
．３（３Ｈ，ｓ、０ＣＩｈ）、３．４（２＋１．八〇、
Ｊ＝１６Ｈｚ、５ＣＨｔ）、　４．３０（２Ｈ，ｓ、Ｃ
１ｈＯＣＨ３）、５．０５（ＩＨ，ｄ、６−Ｈ）、６．
０８（ＩＨ，ｍ、７−Ｈ）、６．４　（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄＳ、チアゾール−〇）　、６．９（ＩＨ，ｑ、０ｉ−
ＣＨｓ）　、７．１−７．４（３２８，芳香族、■、２
χＮＨ） 工程２ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−３−
（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 工程１で得た化合物４．０ｇを蟻酸６０ｍ１に室温で溶
解し、水１５戚を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌
した。反応が終了した時点で生成物を吸引濾過し、溶液
を濃縮し、トルエンを残渣に添加し、溶剤を留去した。

樹脂状残渣をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテ
ルの混合物中で攪拌した。

目的とする表題の化合物２．２ｇを２種のジアステレオ
マーの混合物の形で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ＳＤＭＳＯ−ｄｂ）　：δ
（ｐｐｍ）　＝１．１５（９Ｈ。

２ｘｓ、ｔ−ブチル）　、　１．５（３Ｈ，ｄｄ、ＣＨ
−ＣＨｓ）　、３．２（３１１，２ｘｓ。

０ＣＩｌｉ）　、３．５５（２Ｈ，ｍ、５−ＣＨｚ−）
　、４．１５（２Ｈ，ｄ、ＣＨｚ−ＯＣＨｓ）　、５．
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈ２，Ｈ−６）、５．８５（Ｉ
Ｈ４，Ｈ−７）、６．６５（ＬＨ，ｓ、チアゾール■）
、６．９（ＩＨ，ｍ、−０−ＣＩ−０−）、７．１（２
Ｈ，ｂｒｏａｄ　Ｓ、ＮＨり、９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ、−ＮＨ）、１１．３（ＩＨ，ｓ、オキシム
−Ｈ） 製造方法ｂ） 前駆物質 ２−（２−１−リチルアミノチアゾールー４−イル）−
２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ
ーイミノー酢酸＝ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．１ｇ　（１１ミリ
モル）をトリエチルアンモ、ニウム　２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−
メチル−１−メトキシ）−エトキシイミノアセテ−）６
ｇ（１０ミリモル）のアセトン３０ｍ！中の懸濁液に添
加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いでジエ
チルエーテル４０−を添加し、混合物を一１０°Ｃに冷
却したのち吸収濾過した。生成物をさらに３回、それぞ
れ２０ｄのエーテルでリンスし、乾燥させた０表題の化
合物および塩酸トリエチルアミンの混合物からなる生成
物ｌｏｇがさらに精製することなく得られた。

工程ｌ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−　（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−。

メトキシ）−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−ニムー４
−カルボキシレート０．７３ｇ　（３ミリモル）を塩化
メチレン３０ｍ１に懸濁し、１，８．ジアザビシクロ−
（５，４，０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、　０
．３７ｍ（２，４ミリモル・）を０℃で添加した。次い
で生じた溶液をさらに３０分間撹拌し、次いでα−２，
２−ジメチルプロピオン酸ヨードエチル（製造例４　）
　０．７９ｇ　（，３，３ミリモル）を滴加したのち混
合物をこの温度で２時間攪拌した０次いで前駆物質の工
程゛で得た混合酸無水物１．９　ｇ（２，４ミリモル）
を添加し、溶液を０°Ｃに１．５時間保持した。

反応が終了した時点で、溶液を真空中においてストリッ
ピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（Ｓｉｎ
ｇ　；　トルエン／酢酸エチル−１：１）。

目的生成物１．１ｇ　（６２％）を２種のジアステレオ
マーの混合物の形で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　：
δ（ｐｐｍ）　＝１．１５（９Ｈ。

２ｘｓ、ｔ−ブチル）　、１．３６（６８，ｓ、Ｏ−Ｃ
（Ｃｌｈ）ｇ）、１．５１（３Ｈ，ｄｄ、ＣＨ−ＣＴｏ
）、３．１（３Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨｚ）ｚ−ＯＣｌｈ）、
３，２０（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ１）　、　３．５８（２Ｈ
，八Ｂ、Ｊ＝１６ｔｌｚ、ＳＣｌ１ｇ−）、　４．１２
（２Ｈ，ｄ、Ｃ１１ｚＯＣ）１３）、５．１８（ＩＨ，
ＡＢ、Ｊ＝８Ｈｚ、６−Ｈ）　、５．８５（ＩＩＩ、ｍ
、？−Ｈ）、６．７０（ＩＨ，ｓ、チアゾール−Ｈ）　
、６．９（ＩＩＩ。

ｍ、−０ＣＯ−０）　、７．１５−７．４（１６１（、
ｍ、芳香族■およびＮ１１）、９．５（ＩＨ，ｄ、　−
ＮＨＣＯ）　。

工程２ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程ｌで得た化合物１　ｇ　（１，２ミリモル）を蟻酸
１５ｍ１に溶解し、次いで水３Ｉｄを添加した。０°Ｃ
で１時間後に、生成したトリフェニルカルビノールを吸
引濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを
添加し、混合物を再び回転蒸発器で蒸発させた。この操
作を数回反復した。次いで粗生成物を酢酸エチルに入れ
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた。残
渣をジエチルエーテルで摩砕処理した。表題の化合物３
４０ｍｇ（５７％）が得られ、これは製造方法ａ）で得
た生成物とそのあらゆる特性において一致していた。

上記セフェムカルボン酸エステルの代わりに、そのトシ
レートも工程ｌで使用でき、これは下記により製造でき
る。

１．８−ジアザビシクロ−（５，４，０）ウンデカ−７
−エン（ＤＢＩＩ）　１．５　ｄ　（１０ミリモル）を
、７−アミノ−３−メトキシ−メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート２．４４ｇ　（１０ミリモル）の
無水塩化。

メチレン１００Ｉｄ中の懸濁液に添加し、次いで生じた
溶液を室温で３０分間攪拌した０次いでα−２，２−ジ
メチルプロピオン酸ヨードエチル２．６ｇ　（１０ミリ
モル）をＯ″Ｃで滴加したのち、混合物を室温で１時間
攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに入れ、
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶剤を真空中で
ストリッピングした。

粗生成物２．７ｇが得られ、これを酢酸エチル１３−に
熔解し、酢酸エチル１３ｄ中のｐ　−トルエンスルホン
酸１．８ｇの溶液を攪拌下に添加した。短時間後に結晶
化が起こった０次いで混合物をさらに１０分間攪拌し、
ジエチルエーテル１０ｄを添加し、混合物を吸引濾過し
、残渣を少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルでリ
ンスして、トシレー日、Ｏｇを得た。融点＝１６０℃（
分解）。

’　Ｉｆ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｈ）
　　：δ（ｐｐ＋ｎ）　−１，１５（９Ｈ。

ｓ、ｔ−ブチル）　、１．５２（３１１，ｄｄ、Ｃｌ−
Ｃｌ５）、２．３（３Ｈ，ｓ。

ＣａＨｓ−ＣＨｉ）　、３．２５（２Ｈ，ｓ、０ＣＨｚ
）　、３．７（２１１，Ｊ＝２０Ｈｚ。

ＳＣＨ！−）、４．２（２８，ｓ、ＣＨｚＯＣＨｚ）　
、５．７５（２Ｈ，２ｘｄｄ、６−Ｈおよび７−■）、
６．８５（ＩＨｌＱ、０ＣＨ−ＣＨ３）、７．１５およ
び７．４３（４Ｈ，２ｘｄ、芳香族））。

製造方法Ｃ） 前駆物′Ｒ１ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート１．４６ｇ　（６ミリモル）を無水塩
化メチレン３０ｍ１にｇｌし、１．８−ジアザビシクロ
−（５，，４，０）　−ウンデカン−７−エン（１，８
−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−（５＋４＋０）−ｕｎｄ
ｅｃ−７−ｅｎｅ：ＤＢＩＩ）　０．９ｍ（６ミリモル
）を水冷下に添加した。３０分後にα−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸ヨードエチル（！！造例４参照）　１．
６６　ｇ　（６，５ミリモル）を滴加し、次いで混合物
を室、温で２時間撹拌した。分離した沈澱を吸引濾過し
、粗生成物をクロマトグラフィー処理した（ＳｉＯ□；
トルエン／酢酸エチル−１：１）。

表題の化合物１．３ｇ　（５８％）を得た。

前駆物質２ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−（ブロムアセチル−アセトアミド）−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 臭素０．１７１Ｒｆ（３，５ミリモル）を無水塩化メチ
レン２０ｄ中のジケテン０．２６ａ１（３，５ミリモル
）の溶液に一４０°Ｃで滴加したのち３０分間攪拌した
。次いで前駆物質ｌの工程で得た化合物１．３ｇおよび
Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド４６０■（３，
５ミリモル）の塩化メチレン１０ｄ中の溶液を滴加し、
３０分間攪拌したのち溶液を濃縮した。粗生成物をクロ
マトグラフィー処理しく５ｈｏｔ　；　トルエン／酢酸
エチル−１：１）、生成物０．９ｇを得た。

前駆物質３ α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　７−（２−ブロムアセチル−２−ヒドロキシイミノ−
アセトアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート 前駆物質２の工程で得た化合物０．９ｇ（１，７ミリモ
ル）の無水塩化メチレン１０ｍおよび酢酸ｓＩｄ中の溶
液を一１Ｏ°Ｃに冷却し、水１．５ｄ中の亜硝酸ナトリ
ウム１８２■（２，６ミリモル）を添加した。混合物を
一５°Ｃで３０分間攪拌したのち尿素１６２■（２，７
ミリモル）を添加し、次いで混合物を３０分間撹拌した
。水１０　ｍｌを添加したのち有機相を分離し、水およ
び飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、乾燥させ、溶剤を
留去した。表題化合物５８０ｍｇ　（６３％）を得た。

α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
　１−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−３−（
メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト チオ尿素９２ｍｇを前駆物質３の工程で得た化合物０．
５７ｇ（ｌミリモル）のジメチルアセトアミド５ｍＱ中
の溶液に５°Ｃで添加し、混合物を室温で１時間攪拌し
た。次いで３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ１
および塩化ナトリウム３．８ｇを上記溶液に添加し、生
じた沈澱を吸引濾過し、酢酸エチル１５ｄおよびアセト
ン５ｄに入れた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤をストリッピ
ングし、残渣をジエチルエーテルで摩砕処理した。製造
方法ａ）およびｂ）で得たものと一致する目的の表題化
合物１３５■（２４％）が得られた。

実施例２ａ α−（２，２〜ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（
メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
トのジアステレオマー類の１１工程１ 純粋なα−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）
エチル　７−　（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）　−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メト
キシ）エトキシアミノアセトアミド］−３−（メトキシ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのジア
ステレオマー類 １．８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−ウンデカ−
７−エン（［１ＢＵ）　　：Ｍ　（２０，３ミリモル）
を’ｌ−Ｃ２−（”２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）
エトキシイミノアセトアミド）−３−（メトキシメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸１４．８ｇ　（２０
，３ミリモル）の無水塩化メチレン１００ｍ１中の溶液
に滴加した０次いでこの溶液を０°Ｃに冷却し、α−２
，２−ジメチルプロピオン酸ヨードエチル６．７ｇ　（
２６，４ミリモル）ヲ添加した。次いで混合物をＯ′Ｃ
でさらに２時間撹拌したのち溶剤を真空中でストリッピ
ングし、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、２種の
ジアステレオマーの混合物を含有する固体残渣（１９，
１ｇ）をクロマトグラフィー処理した（ＳｉＯｉ　９０
０ｇ　　ｉ　）ルエン／酢酸エチル＝５　：　１　；第
１ジアステレオマー溶出後にトルエン／酢酸エチル＝４
　：　１）。この方法で第１ジアステレオマー２．８ｇ
　（ＲＦ値＝０．７５；トルエン／酢酸エチル＝１　：
　ｌ）および他方のジアステレオマー３．２ｇ　（ＲＰ
値＝０．７）が均質な形で得られた。

工程２ 純粋なα−（２，２−ジメチループロピオニルオ゛キシ
）エチル　７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル”）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド）−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートのジアステレオマー類工程１で得た２種
のジアステレオマーそれぞれを蟻酸１０ｄに溶解し、水
２．５ｉｊ！を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した
。生成したトリフェニルカルビノールを次いで吸引濾過
し、濾液を真空中で濃縮した。次いで残渣を酢酸エチル
１００　ｍｌに入れ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
剤を真空中でストリッピングした。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで摩砕処理した。さらに精製するために、生
成物を酢酸ｎ−ブチル／ジイソプロピルアミンから結晶
化した。

ジアステレオマーＩ：工程ｌの生成物２．８ｇから１．
２ｇ融点＝１６６°Ｃから分解 ’Ｉ−ＮＭＲ（２７０ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　　
：δ（ｐｐｍ）　＝１．１５（９１１，ｓ。

【−ブチル）　、１．４６（３Ｈ，ｄ、ＣＨ−（：Ｈｓ
）　、３．１９（３Ｈ，Ｓ、０Ｃ１１３）、３．５６（
２Ｈ，ＡＢ系、　Ｊ＝６Ｈ２、５−ＣＨ、−）、４．１
５（２Ｈ，ｄ、ＣＩＩｚＯＣＨｉ）、５．２１　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ、　Ｈ−６）、５．８３（ＩＨ，
ｍ、１ｌ−７）、６．６４（ＬＨ。

Ｓ、チアゾール−８）　、６．８７（ＩＨ，ｑ、−０−
ＣＩ−０）、７．１　（２）１゜ｂｒｏａｄ　ｓ、ＮＨ
，）、９．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ｔｌｚ、−Ｎｌ（）　
、１１．３（ＬＨ，ｓ。

オキシム−■）。

ジアステレオマー■：工程１の生成物３．２ｇから１ｇ
融点＝１３８°Ｃから分解 ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　：
δ（ｐｐｓ）　＝１．１５（９Ｈ，ｓ。

ｔ−ブチル）　、１．４７（３Ｈ，ｄ、ＣＨ−ＣＩＩ３
）　、３．２（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）、３．５４　（２
Ｈ，ＡＢ系、ＪＪＨｚ、　５−ＣＨｚ−）　、　４．１
３（２Ｈ，ｓ、　Ｃ）＋２−０ＣＨ３）、５．１９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−６）、５．８２（Ｉｌｌ、ｍ
、Ｈ−７）、６．６４（ＩＨ。

Ｓ、チアゾール−Ｉ＋）　、６．９３（ＩＩＩ、ｑ、−
０−ＣＨ−０）、７．０２）１゜ｂｒｏａｄ　ｓ、Ｎ）
１ｇ）、９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＮＨ）、
１１．３（ＩＨ，ｓ。

オキシム−Ｈ）。

第３表に示す式ｌの化合物が実施例１および２、製造方
法ａ）、ｂ）またはＣ）と同様にして非晶質固体として
得られた。

第３表 ムーＨ） シム−１１） ｂｒｏａｄ　３＋オキシム−Ｈ） オキシム−■） ７　　０　　　Ｉｔ　　　−０Ｃｚｌｌｓ　　１．１（
３Ｈ，ｔ、０ＣＩｂＣ１１３）、１．３５（６）１．ｓ
、Ｃ１１ｚ）。

ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　６−１１）　、　５．８（ＩＩＩ
、　ｄｄ、　７−）１）　、　５．９（２Ｈ，ＡＢ、−
０ＣＨｚＯ−）、６．６５（ＩＨ，ｓ、チアゾール−〇
）、７．１０（２１１，ｂｒｏａｄ　ｓ、Ｎ１１ｚ）＋
９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｎ１１）、１１．３（ｌＨ，ｓ、
オキシム８　　０　　　ＣＩ＋３　−ＣＩｌｚＯＣ２１
１ｓ　　１．１（３１１，２ｘｔ、０ＣＨｚＣＨ３）、
１．１５（６１１゜６．７（１ｔＬｓ、チアゾール−１
＋）、６．９（ＬＨ。

２ｘｑ、０ＣＨ−０）、７．１０（２８，ｂｒｏａｄ　
５ＩＮＨ２）１９．５（１１１，２ｘｄ、Ｎ）１）、１
１．４（ｉｌｌ、　　ｂｒｏａｄ　ｓ。

オキシム−Ｈ） ６．７（Ｅ、２ｘｓ、チアゾール−１１）、６．９（Ｉ
Ｈ，２ＸＱ、Ｏ−旦１−０）、７．２５（２１１，ｂｒ
ｏａｄｓ、ＮＩＬ）、９．５（ＩＨ，ｄ、ＮＨ）、１１
．４（ＩＩ、ｓ。

オキシム−Ｈ） １０　０　　Ｈ−Ｃ）１ｚＯ−ＣＨｚ−ＣＨ＝ＣＨ２１
，１５（６Ｈ，Ｓ、ＣＩ＋３）’、３．４ｂｒｏａｄ　
ｓ、オキシム−■） 第３表（つづき） １１　　０　　　（：ｌｈ　−（ＪＩｚＯ−Ｃ１ｌｚ−
ＣＨ＝ＣＨ２１，４５（３Ｂ、２ｘｄ、Ｃｆ１−Ｃ１１
ｘ）。

３．２アルキル（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨｚ）、３．４（
２１＋、ｓ、Ｃ）１ｚＯ）、３．５（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝
１６Ｈｚ、５−Ｃ１１ｚ）　、４．１５　（２Ｈ，２ｘ
ｓ、　ＣＨｚＯＣＨｚ）　、　５．１５（２Ｈ，ｔａ、
　ＣＩＩ＝Ｃｊｌｚ）　、　５．２５　（Ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ＝６１１ｚ。

６．６５（１１１，ｓ、チアゾール−１１）、６．９（
ＩＨ。

１２　０　　Ｈ−ＣＩｌ□０ＣＺＩＩＳ　　ｉ、０５（
３１１，ｔ、ＣＨ２ＣＨ３＞、１．１５（６Ｈ。

ｓ、ＣＨｚ）、３．２（３１−１，ｓ、０ＣＩｈ）、３
．３５（２１１゜チアゾール−ＩＩ）　、　７．１　（
２Ｌ　ｓ、　ＮＨｔ）　。

９．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、ＮＨ）、１１．
３（１８，ｓ。

オキシム−Ｈ） ３、オキシム−■） 第３表（つづき） ３．２２（３Ｈ，ｓ、０ＣＨａ）、３．５６（２Ｈ，Ａ
Ｂ、Ｊ＝Ｉ６ムーＨ） １５　０　　Ｈ−０−ＣＩＩｚＣＨ＝ＣＨｚ　　　１．
４（６Ｈ，ｓ、２ｘＣＩｈ）、３．２（３Ｈ１ｓ、０Ｃ
Ｈｓ）、３．５５（２１！、ＡＢ、Ｊ＝１６＋１ｚ、−
５−Ｃ１１□）＋３−９（２Ｈ１ｍＩＯＣＨｚＣＨ−）
、４．１５（２Ｈ＋９．４５（ＬＨ，ｄ、ＮＨ）、１１
．３（Ｉｌｌ、ｓ、オキシム−Ｈ） （ＬＨ，ｄ、ＮＨ）、１１．３（ＩＨ，ｓ、オキシム−
Ｈ）第３表（つづき） （ＩＨ，ｄ、ＮＨ）、１１．３（ＩＨ，ｓ、オキシム−
■）３−３５（２Ｈ１ｑ＋Ｊ□７Ｈｚ、ＣＨｚ）　、３
．５５（２Ｈ。

ＡＢ、Ｊ＝１６Ｈｚ、　−３−ＣＨｚ）　、４．１５（
２１１，ｓ。

キシム−Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 ｍは０または１を表わし、 Ｒ＾１は水素原子またはメチルを表わし、 Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニルまたは基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＲ＾３ を表わし、ここでｎは０または１を表わし、Ｒ＾３はＣ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキル（これはさらにフェニルにより
   置換されていてもよい）または Ｃ＿３−Ｃ＿４−アルケニルを意味し、 ＯＨ基はｓｙｎ位にあり、ｍが０でありかつＲ＾１が水
   素原子である場合はＲ＾２はメチルではない〕のセフェ
   ムカルボン酸エステル、それらの生理学的に許容される
   酸付加塩、およびそれらのジアステレオマー。 ２、Ｒ＾１およびｍが前記の意味を有し、Ｒ＾２がＣ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルケニル、
   Ｃ＿３−Ｃ＿４−アルキニルまたは基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＲ＾３ を表わし、ここでｎは０または１であり、Ｒ＾３はＣ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル（これはさらにフェニルにより置
   換されていてもよい）またはＣ＿３−Ｃ＿４−アルケニ
   ルを意味する、請求項１に記載のセフェムカルボン酸エ
   ステル。 ３、２，２−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル７−
   〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ
   ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキ
   シメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート。 ４、２，２−ジメチル−３−ブテノイル−オキシメチル
   ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド）−３−（メ
   トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
   。 ５、α−（２，２−ジメチル−ブタノイルオキシ）−エ
   チル７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−
   （メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
   ートおよびそのジアステレオマー類。 ６、α−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−
   エチル７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３
   −（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
   レートおよびそのジアステレオマー類。 ７、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 ｍは０または１を表わし、 Ｒ＾１は水素原子またはメチルを表わし、 Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニルまたは基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＲ＾３ を表わし、ここでｎは０または１を表わし、Ｒ＾３はＣ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキル（これはさらにフェニルにより
   置換されていてもよい）または Ｃ＿３−Ｃ＿４−アルケニルを意味し、 ＯＨ基はｓｙｎ位にあり、ｍが０でありかつＲ＾１がメ
   チルである場合はＲ＾２はメチルではない〕のセフェム
   カルボン酸エステル、それらの生理学的に許容される酸
   付加塩およびそれらのジアステレオマーの製法において
   、 （ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾４はアミノ保護基を表わし、Ｒ＾５は容易
   に脱離する基を表わし、Ａはカチオンを表わす）の化合
   物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｍは上記の意味を有し、
   Ｘは脱離基を表わす）の化合物と反応させて式IV▲数式
   、化学式、表等があります▼（IV） のエステルとなし、そして基Ｒ＾４およびＲ＾５をそれ
   自身既知の方法で除去するか、または （ｂ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は上記の意味を有し、Ｙは
   反応性に富んだ基を表わす）の化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｍは上記の意味を有する
   ）の化合物もしくはこの化合物の塩と反応させて式IVの
   化合物となし、そして基Ｒ＾４およびＲ＾５をそれ自体
   既知の方法で脱離させるか、または （ｃ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｚはハロゲンを表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
   ｍは上記の意味を有する）の化合物をチオ尿素と反応さ
   せて式 I の化合物となし、そして所望により得られた
   化合物を生理学的に許容される酸付加塩に変換すること
   よりなる方法。 ８、Ｒ＾１がメチルを表わす場合、所望によりジアステ
   レオマーの混合物を既知の方法により分離する、請求項
   ７に記載の方法。 ９、式 I のセフェムカルボン酸エステルを含有する、
   細菌感染に対して有効な薬剤配合物。 １０、式 I のセフェムカルボン酸エステルを薬剤学的
   に慣用される賦形剤または希釈剤と共に、薬剤学的に適
   切な投与形態となすことよりなる、細菌感染に対して有
   効な薬剤配合物の製法。 １１、細菌感染の処置に用いられる式 I のセフェムカ
   ルボン酸エステル。