JPH01250321A - 抗アレルギー点眼液 - Google Patents

抗アレルギー点眼液

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JPH01250321A JP63323567A JP32356788A JPH01250321A JP H01250321 A JPH01250321 A JP H01250321A JP 63323567 A JP63323567 A JP 63323567A JP 32356788 A JP32356788 A JP 32356788A JP H01250321 A JPH01250321 A JP H01250321A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアレルギー性結膜炎などのアレルギー性眼疾患
の治療に有用な点眼剤を提供するものである。
し従来技術及び発明が解決しようとする課題３式［１］
で示される化合物又はその塩類（以下化合物［Ｎという
）が優れた抗アレルギー薬であることが特許公報に記載
されている（特公昭６Ｏ−５０１９７）、Ｌかしながら
、点眼による投与については検討されておらず、点眼剤
の調製及び点眼によるアレルギー性眼疾患に対する効果
を検討する必要があった。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは化合物［１１の点眼剤の調製方法及びアレ
ルギー性眼疾患に対する効果を鋭意検討した結果、化合
物［Ｉ］は眼に対し優れた抗アレルギー作用を示し、安
定でかつ眼刺激性も少ない有用な点眼剤に応用できるこ
とを見い出した。
［発明の開示］ 本発明は式［１Ｆで示される化合物又はその塩類（以下
化合物［Ｉ］という）を主成分とする抗アレルギー点眼
剤に関する。
化合物［Ｉ］における塩としては、カリウム、ナトリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩や有機アミ
ン塩などがあげられる。
化合物［Ｉ］が優れた抗アレルギー作用を有することは
すでに知られているが、点眼剤への応用及びアレルギー
性眼疾患に対する効果については知られていなかった。
眼疾患などの局所的な疾患に対しては、薬剤を局所投与
するのが効率が良く、このため経口投与用薬剤の点眼剤
への応用を研究する必要があった。
化合物［１１の内でも特にカリウム塩、すなわち９−メ
チル−３−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン　カリウム
塩（以下化合物Ａという）が抗アレルギー薬として優れ
ており、本発明ではこのカリウム塩の点眼剤への応用を
中心に検討した。
点眼剤における重要な要素として、まず薬効が優れてい
る事は勿論の事ながら、眼という感受性の高い臓器に直
接投与する為、刺激性が少ない事が挙げられる。
特に、アレルギー性疾患の患者は眼の痛みを強く訴える
ことが多く、その治療のための点眼剤としては眼刺激性
の弱いものが望まれる。後述する刺激性試験の項で詳し
く述べるが、１例として化合物Ａの点眼液について試験
を行なったところ眼刺激性がほとんどなく、本発明の点
眼剤が抗アレルギー点眼剤として適したものであること
を見い出した。
さらに点眼液の場合には薬物を溶解する為、経口剤とは
違って溶液での安定性が要求される。
化合物Ａの点眼液についての安定性を検討したところ、
４０℃−７５％ＲＨ１６ケ月保存試験の結果、特に異常
は認められず、優れた安定性を示した。
これらの事は経口剤の性質から類推できるものではなく
、点眼剤への応用研究をして初めて見い出せるものであ
る。
さらに、最も重要な薬効に、関してであるが、化合物Ａ
の点眼液を用いた薬理試験の項で詳しく述べる様に、化
合物Ａが点眼において強い抗アレルギー作用を示し、本
発明の点眼剤がアレルギー性結膜炎などのアレルギー性
眼疾患の治療剤として非常に有用であることを見い出し
た。又、薬物を点眼液とする場合、薬物の溶解度が問題
となる。水に容易に溶ける薬物の場合には特別な工夫は
いらないが。
薬物が水に溶けにくいとか、溶けても保存中に結晶が析
出してしまうような場合、点眼液にする為の方法を種々
検討しなけれならない。
優れた抗アレルギー薬である化合物Ａは水溶性物質であ
るが、水に溶解した場合、結晶が析出しやす（、点眼液
とする為にはその問題を解決する必要がある。
まず、ポリビニルアルコール等の溶解補助剤を用いる方
法があるが、それのみでは問題を解決できず、さらに工
夫する必要があった。
又、点眼剤の場合にはカリウム濃度が高くなると角膜に
障害を起こす恐れがある為、眼科用剤への応用について
は特に注意を要する。
点眼回数が少ない場合には特に問題とならないが、治療
の為継続して点眼する場合にはカリウム濃度を低くおさ
える事が重要となる。
そこで、本発明者らはこの問題を解決する為、鋭意検討
した結果、リン酸ナトリウム系又はホウ酸系の緩衝剤を
用いる事により一挙に解決できる事を見い出した。実施
例のところで詳しく述べるが、リン酸一水素ナトリウム
とリン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムと
リン酸二水素カリウム、ホウ酸とホウ砂又はモノエタノ
ールアミンを用いると特に優れた点眼液が得られる事を
見い出した。
配合量、割合については化合物Ａの濃度によって異なる
が、化合物Ａの濃度が０．０１〜１％の場合、リン酸一
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム系では各々０
．１〜２％、０．００２〜１％、リン酸一水素ナトリウ
ムとリン酸二水素カリウム系では各々０．１〜１％、０
．００２〜０．７％、ホウ酸とホウ砂又はモノエタノー
ルアミン系では各々０．３〜２％、０．３〜１％、０．
１〜１％が好ましい。
化合物Ａの点眼液について詳しく説明したが、本発明は
単に点眼液に限られるものではなく懸濁液、眼軟膏等の
眼科用剤として局所投与される剤型を全て含むものであ
り、剤型に応じて必要な添加剤等を加えて調製すること
ができる。
点眼剤として通常に用いられる添加剤とじては、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤
、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化
剤、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤、ポリソルベー
ト８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活
性剤、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸などの
ｐＨ調節剤、ワセリン、流動パラフィンなどの眼軟膏の
基剤などがあげられる。
本発明の点眼剤における本化合物の濃度は治療効果の発
揮できる濃度であればよく、０．０１〜１％が好ましい
。
本発明の点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲であ
ればよいが１．化合物Ａの点眼液では７〜９の範囲が好
ましい。
本発明点眼剤の代表的な製法としては次のものがあげら
れる。滅菌精製水もしくは眼軟膏の基剤に化合物［Ｉ］
を加え、必要に応じて等張化剤、ＩｆＩ化剤、安定化剤
、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤などを加えて調製す
る。
以下に実施例を示す。
［実施例］ 実施例１ 処方Ａ １００ｍ１中 化合物Ａ　　　　　　　　　　０．３ｇリン酸二水素ナ
トリウム　　０．０１ｇリン酸一水素ナトリウム　　０
．３５ｇ濃グリセリン　　　　　　　２．０　ｇ塩化ベ
ンザルコニウム　　　０．００５ｇ滅菌精製水　　　　
　　　　　適量 製法 滅菌精製水８０ｍ１にリン酸二水素ナトリウム、リン酸
一水素ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウ
ムを加えて溶解した後、化合物Ａを加える。
化合物Ａを溶解させた後、滅菌精製水を加久て全量をｌ
ｏｏｍｌとする。
実施例１と同様の方法で処方Ｂ−Ｈの点眼剤を得た。
処方Ｂ １００ｍ１中 化合物Ａ　　　　　　　　　　Ｏ，’０５　ｇリン酸二
水素ナトリウム　　０．０４ｇリン酸一水素ナトリウム
　　１．４　ｇ塩化カリウム　　　　　　　０．７ｇ 塩化ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ滅菌精製水　
　　　　　　　　適量 処方Ｃ １００ｍ１中 化合物Ａ　　　　　　　　　　１．０ｇホウ酸　　　　
　　　　　　　１．８　ｇモノエタノールアミン　　　
０．６　ｇ亜硫酸ナトリウム　　　　　０．２ｇ 塩化ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ滅菌精製水　
　　　　　　　　適量 処方Ｄ １００ｍｌ中 化合物Ａ　　　　　　　　　　０．０１ｇホウ酸　　　
　　　　　　　０．８１ｇホウ砂　　　　　　　　　　
０．６７ｇ塩化カリウム　　　　　　　０．２４ｇ塩化
ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ滅菌精製水　　　
　　　　　　適量 処方Ｅ １００ｍｌ中 化合物Ａ　　　　　　　　　　０．１ｇリン酸二水素ナ
トリウム　　ｏ、００８ｇリン酸一水素ナトリウム　　
０．３２ｇ濃グリセリン　　　　　　　１．８　ｇ塩化
ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ滅菌精製水　　　
　　　　　　適量 実施例２ 処方Ｆ １００ｍｌ中 化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５ｇホウ酸　　　　
　　　　　　０．７　ｇ塩化ナトリウム　　　　　　０
．１３ｇ塩化ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ水酸
化カリウム　　　　　　　適量 滅菌精製水　　　　　　　　　適量 製法 滅菌精製水８０ｍ１にホウ酸、塩化ナトリウム、塩化ベ
ンザルコニウムを加えて溶解する。
この溶液に化合物Ａを加えた後、水酸化カリウムを用い
てｐＨを８．５に調節する。滅菌精製水を加えて全量を
１００ｍ１とする。
実施例２と同様の方法で処方Ｇ〜工の点眼剤を得た。
処方Ｇ １００ｍ１中 化合物Ａ　　　　　　　　　　０．０１ｇリン酸二水素
ナトリウム　　０．７３ｇリン酸一水素ナトリウム　　
０．７１ｇ塩化ベンザルコニウム　　　０・００５ｇ塩
化カリウム　　　　　　　０．２１ｇ水酸化カリウム　
　　　　　　適量 滅菌精製水　　　　　　　　　適量 処方Ｈ １００ｍｌ中 化合物Ａ　　　　　　　　　　０．０１ｇリン酸二水素
カリウム　　　０．６　ｇリン酸一水素ナトリウム　　
０．３　ｇ塩化ベンザルコニウム　　　０．０１ｇ塩化
カリウム　　　　　　　０．５　ｇ水酸化ナトリウム　
　　　　　適量 滅菌精製水　　　　　　　　　適量 処方工 １００ｍ１中 化合物Ａ　　　　　　　　　１、Ｏ’ｇリン酸二水素ナ
トリウム　　０．３　ｇリン酸一水素ナトリウム　　０
．’１５ｇ１５ｇ濃グリセリン　　　　１．４　ｇ塩化
ベンザルコニウム　　　０．００５ｇ水酸化カリウム　
　　　　　　適量 滅菌精製水　　　　　　　　　適量 ［薬理試験］ アレルギー性疾患に対する有用性の指標として、通常ア
ナフィラキシ−反応抑制効果が調べられる。そこで受身
感作ラットの結膜を用いて、本発明点眼剤のアナフィラ
キシ−反応抑制効果を調べた。なお、比較薬物としてア
レルギー点眼剤に使用されているクロモグリク酸ナトリ
ウムを用いた。
（実験方法） Ｍｏｔａの方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　１２．９１７
　（１９６３）　）によって作成した卵白アルブミンに
対する抗血清（ＰＣＡ力価、１：３２）を４倍希釈した
ものを用い、Ｉｓｏらの方法（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　
Ｒｅｓ、。
１２、９　（１９８０）　ｌに準じて薬物のラット結膜
でのアレルギー反応抑制効果を検討した。なお、薬物は
生理食塩液に溶解後、ｐＨを７．５に調整したものを点
眼液とし、抗原チャレンジの５分および１５分前に１０
ＬＬ１点眼した。
（結果） 化合物Ａ　　　　　　Ｏ，０１５５，５／Ｊ　　　　　
　　　Ｏ，１８Ｂ、５ １１　　　　　　　１．０　　　９４．８本発明の点眼
剤は化合物Ａの濃度が０．０１％と低いものでもアナフ
ィラキシ−反応の抑制率は５０％を越えており、濃度が
１．０％のものでは９０％以上の抑制率を示した。
本化合物の点眼における抗アレルギー作用はクロモグリ
ク酸ナトリウムよりも優れており、本発明点眼剤の有用
性を立証するものである。
［刺激性試験］ 点眼剤の眼刺激性を調べる指標として、通常ウサギの瞬
目回数の測定とドレーズ試験が行なわれる０本発明点眼
剤とその基剤について比較検討した。−例として実施例
２の処方工の点眼剤を用いた結果を以下に示す。
ウサギに１滴点眼した後の１分間の瞬目回数は、処方Ｉ
の点眼液、その基剤とも０．８回（５匹の平均値）と低
い値を示しており、薬剤による刺激は認められなかった
。
次に１０回点眼した後、改良ドレーズ法（福井ら、現代
の臨床、　　４．　２７７　（１９７０）　）により採
点したところ、処方工の点眼液、基剤のいずれにも障害
は認められず、本発明点眼剤の眼刺激性が弱い事を示し
ている。
［発明の効果１ 本発明は眼刺激性が少なく、アレルギー性結膜炎などの
アレルギー性眼疾患の治療に有用な点眼剤を提供できる
という効果を有するものである。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式［ I ］で示される化合物又はその塩類を主成
    分とする抗アレルギー点眼剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］
  2. （２）塩の種類がカリウム塩である請求の範囲第（１）
    項記載の点眼剤。
  3. （３）剤型が点眼液である請求の範囲第（２）項記載の
    点眼剤。
  4. （４）リン酸一水素ナトリウム及びリン酸二水素ナトリ
    ウムを添加する事を特徴とする請求の範囲第（３）項記
    載の点眼液。
  5. （５）リン酸一水素ナトリウム及びリン酸二水素カリウ
    ムを添加する事を特徴とする請求の範囲第（３）項記載
    の点眼液。
  6. （６）ホウ酸及びホウ砂又はモノエタノールアミンを添
    加する事を特徴とする請求の範囲第（３）項記載の点眼
    液。
JP63323567A 1987-12-25 1988-12-23 抗アレルギー点眼液 Expired - Lifetime JPH0662417B2 (ja)

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EP (1) EP0348527B1 (ja)
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AU (1) AU610979B2 (ja)
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