JPH01254661A - Ｒ―およびｓ―アムロジピンの製造 - Google Patents
Ｒ―およびｓ―アムロジピンの製造Info
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- JPH01254661A JPH01254661A JP1046382A JP4638289A JPH01254661A JP H01254661 A JPH01254661 A JP H01254661A JP 1046382 A JP1046382 A JP 1046382A JP 4638289 A JP4638289 A JP 4638289A JP H01254661 A JPH01254661 A JP H01254661A
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- dihydropyridine
- methoxycarbonyl
- amlodipine
- azidoethoxymethyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（従来の技術）
アムロジピン（１）〔後述の化学式シート参照〕は、狭
心症および高血圧症治療のための最終段階の臨床的展開
において一般的な長時間作用ジヒドロピリジンカルシウ
ムチャンネル遮断剤である。アムロジピンはそのジヒド
ロピリジン環の４位の非対称性のためにラセミ化合物で
ある。
心症および高血圧症治療のための最終段階の臨床的展開
において一般的な長時間作用ジヒドロピリジンカルシウ
ムチャンネル遮断剤である。アムロジピンはそのジヒド
ロピリジン環の４位の非対称性のためにラセミ化合物で
ある。
（発明が解決しようとする課題）
カルシウムチャンネル遮断活性は、主にＲ−（ハ）異性
体にあり、Ｓ−（ト）形は実質的にインビトロで低能力
である。アロウスミスら（Ａｒｒｏｗｓｍｉ ｔｈｅｔ
、 ａｌ、）はＪ、八％＋ｄ、Ｃｈｅｍ、、 １９８６
−２９−１６９６ Ｋおい【、ジアステレオ性エステル
体（２）の分離によってアムロジピンの２つの鏡像体を
作ることを記載しているが、しかし、更に改善した方法
が必要である、 （課題を解決するための手段） 本発明の改善方法は、前述した酸（３）のシンコニジン
塩すなわちラセミ２−（２−アジドエトキシメチル）−
４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸と反応させることＫより形成されるシンコニジンの
塩を分別結晶することである。次いで分離したジアステ
レオマーシンコニジン塩をアムロジピンのＲ−およびＳ
−形またはその酸付加塩（たとえばマレイン酸塩）へ転
化する。これはたとえば分離した塩を酸性化し、得られ
た遊離３−カルボキシル基をエステル化してこれをエト
キシカルボニルへ転化し、モしてアジド基を還元してア
ミノ基とすることにより行なわれる。
体にあり、Ｓ−（ト）形は実質的にインビトロで低能力
である。アロウスミスら（Ａｒｒｏｗｓｍｉ ｔｈｅｔ
、 ａｌ、）はＪ、八％＋ｄ、Ｃｈｅｍ、、 １９８６
−２９−１６９６ Ｋおい【、ジアステレオ性エステル
体（２）の分離によってアムロジピンの２つの鏡像体を
作ることを記載しているが、しかし、更に改善した方法
が必要である、 （課題を解決するための手段） 本発明の改善方法は、前述した酸（３）のシンコニジン
塩すなわちラセミ２−（２−アジドエトキシメチル）−
４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸と反応させることＫより形成されるシンコニジンの
塩を分別結晶することである。次いで分離したジアステ
レオマーシンコニジン塩をアムロジピンのＲ−およびＳ
−形またはその酸付加塩（たとえばマレイン酸塩）へ転
化する。これはたとえば分離した塩を酸性化し、得られ
た遊離３−カルボキシル基をエステル化してこれをエト
キシカルボニルへ転化し、モしてアジド基を還元してア
ミノ基とすることにより行なわれる。
シンコニジン塩（４）および（５）ならびに酸（６）お
よび（７）もまた本発明の一部を形成する。
よび（７）もまた本発明の一部を形成する。
好ましい分離法を以下のチャートに示す：ラセミ酸（３
）は好ましくはメタノール性溶液中でそのシンコニジン
塩へ転化され、水で希釈し室温で放置すると結晶が沈で
んし、これを続いて一定の旋光になるまで再結晶すると
ジアステレオマー的に純粋なシンコニジン塩（４）が得
られる。最初の結晶化を行った後の母液の容量を減らし
室温にてたとえば一晩攪拌すると微細沈でん物が得られ
、これを再結晶するとジアステレオマー的に純粋なシン
コニジン塩（５）が得られる。これらの塩を更にＲ−（
ハ）およびＳ−（ト）アムロジピンへ転化するには一般
に次のように行なう。シンコニジン塩（４）を酢酸エチ
ルと希塩酸に分配すると（ト）酸（６）が遊離する。
）は好ましくはメタノール性溶液中でそのシンコニジン
塩へ転化され、水で希釈し室温で放置すると結晶が沈で
んし、これを続いて一定の旋光になるまで再結晶すると
ジアステレオマー的に純粋なシンコニジン塩（４）が得
られる。最初の結晶化を行った後の母液の容量を減らし
室温にてたとえば一晩攪拌すると微細沈でん物が得られ
、これを再結晶するとジアステレオマー的に純粋なシン
コニジン塩（５）が得られる。これらの塩を更にＲ−（
ハ）およびＳ−（ト）アムロジピンへ転化するには一般
に次のように行なう。シンコニジン塩（４）を酢酸エチ
ルと希塩酸に分配すると（ト）酸（６）が遊離する。
次いでイミダゾライド（カルボニルジイミダゾールを用
いて）を形成し、これをエタノール性ナトリウムエトキ
シドで分解して（８）を得ることにより駐（６）をほぼ
定り的収率でエステル化する。（８）におけるアジド基
を接触水素添加により明らかにアミノへ還元するとＳ−
（ト）アムロジピンが得られ、これは最も都合良く酸付
加塩たとえばマレイン酸塩（］０）として単離される。
いて）を形成し、これをエタノール性ナトリウムエトキ
シドで分解して（８）を得ることにより駐（６）をほぼ
定り的収率でエステル化する。（８）におけるアジド基
を接触水素添加により明らかにアミノへ還元するとＳ−
（ト）アムロジピンが得られ、これは最も都合良く酸付
加塩たとえばマレイン酸塩（］０）として単離される。
園様に（５）はＲ−（ハ）アムロジピンマレニー） （
Ｕ）へ転化される。
Ｕ）へ転化される。
以下の例により本発明を説明する。すべての化合物の楢
造は微偕分析または’Ｉ−Ｉ ＮＭＨにより同定される
。’ＨＮＭＲはゼネラルエレクトリックＱＥ−３００で
の一般手法で記録され、そして鏡像体純度はブＡ／ツカ
−（Ｂｒｕｋｅｒ ） ＡＭ ４００で測定された。
造は微偕分析または’Ｉ−Ｉ ＮＭＨにより同定される
。’ＨＮＭＲはゼネラルエレクトリックＱＥ−３００で
の一般手法で記録され、そして鏡像体純度はブＡ／ツカ
−（Ｂｒｕｋｅｒ ） ＡＭ ４００で測定された。
実施例
（２） ラセミ２−（２−アジドエトキシメチル）−４
−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸（３）のシンコニジン塩の分割２−（２−アジドエト
キシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−シヒドロヒリジ
ンー６−カルボン酸（３）（４，６４Ｌ １１．４ミリ
モル） （ＪＪｉｅｄ−Ｃｈｅｍ、、 １９８６ ｖｏ
ｌ、 ２９． ｎｏ、 ９． ｐ１７Ｌ１１参照）およ
びシンコニジン（３，３１ｉ’、１１．４ミリモル）を
熱メタノールに溶かし、蒸発乾固し、得られた塩を熱メ
タノール（１５０ｆｆｉＪ）に溶解させ、水（２５ｊ１
７りで希釈する、室温まで冷却後、溶液を冷蔵庫で６日
間放置し、得られた結晶性沈でん物（３６１ｇ）をｒ過
して集め、１０チメタノール水（１５−）から２回再結
晶するとシンコニジン塩（４）が得られる；収量２．２
７９Ｃ２８％）、ｍ、ｐ、１７０−１７１℃、〔α）Ｄ
”＝−７８，９°（Ｃ＝１．０６チ、メタノール）。〔
分析数字は別表に示す。〕最初の結晶からの母液を蒸発
乾固し、残渣を熱メタノール（７０ｍ）に溶解させ、水
（２０１１１Ｊ）で希釈する。室温まで冷却後、溶液を
一晩攪拌し、得られた粉末状況でん物（１，７６、ｌｉ
’）をｆ過により集め、１０チメタノール水（１０ｍＪ
）から２回再結晶すると、シンコニジン塩（５）が得ら
れる：収ｆａ０．８８ｇ（ｉｉ４＝ ） ；ｍ−ｐ−１
４９−１５０°Ｃ１〔α］ｏ’＝−２３，５°（Ｃ＝１
．００％、メタノール）。
−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸（３）のシンコニジン塩の分割２−（２−アジドエト
キシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−シヒドロヒリジ
ンー６−カルボン酸（３）（４，６４Ｌ １１．４ミリ
モル） （ＪＪｉｅｄ−Ｃｈｅｍ、、 １９８６ ｖｏ
ｌ、 ２９． ｎｏ、 ９． ｐ１７Ｌ１１参照）およ
びシンコニジン（３，３１ｉ’、１１．４ミリモル）を
熱メタノールに溶かし、蒸発乾固し、得られた塩を熱メ
タノール（１５０ｆｆｉＪ）に溶解させ、水（２５ｊ１
７りで希釈する、室温まで冷却後、溶液を冷蔵庫で６日
間放置し、得られた結晶性沈でん物（３６１ｇ）をｒ過
して集め、１０チメタノール水（１５−）から２回再結
晶するとシンコニジン塩（４）が得られる；収量２．２
７９Ｃ２８％）、ｍ、ｐ、１７０−１７１℃、〔α）Ｄ
”＝−７８，９°（Ｃ＝１．０６チ、メタノール）。〔
分析数字は別表に示す。〕最初の結晶からの母液を蒸発
乾固し、残渣を熱メタノール（７０ｍ）に溶解させ、水
（２０１１１Ｊ）で希釈する。室温まで冷却後、溶液を
一晩攪拌し、得られた粉末状況でん物（１，７６、ｌｉ
’）をｆ過により集め、１０チメタノール水（１０ｍＪ
）から２回再結晶すると、シンコニジン塩（５）が得ら
れる：収ｆａ０．８８ｇ（ｉｉ４＝ ） ；ｍ−ｐ−１
４９−１５０°Ｃ１〔α］ｏ’＝−２３，５°（Ｃ＝１
．００％、メタノール）。
塩（４）および（５）のジアステレオマーで純度は、Ｃ
，Ｄ、溶液中での’Ｈ−ＮＭＲにより９９５チ以上であ
ると測定される、内部標準物として、ジヒドロピリジン
４位プロトンの１３０サテライトを、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９
８３゜４８．７９に記載されているように使用した。
，Ｄ、溶液中での’Ｈ−ＮＭＲにより９９５チ以上であ
ると測定される、内部標準物として、ジヒドロピリジン
４位プロトンの１３０サテライトを、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９
８３゜４８．７９に記載されているように使用した。
０３） Ｒ−（ト）−２−（２−アジドエトキシメチ
ル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−６−
カルボン酸（６） 酢酸エチル（５３ｍ７）中に２−（２−アジドエトキシ
メチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
６−カルボン酸、シンコニジン塩（４）（１：α〕Ｄ”
＝−７８，９°、３．０ｇ、４．３ミリモル）を懸濁さ
せ、２Ｍ塩酸（５０！Ａ’）と次いで水（５０ｍＪ）と
で洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、ｒ過し。
ル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−６−
カルボン酸（６） 酢酸エチル（５３ｍ７）中に２−（２−アジドエトキシ
メチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
６−カルボン酸、シンコニジン塩（４）（１：α〕Ｄ”
＝−７８，９°、３．０ｇ、４．３ミリモル）を懸濁さ
せ、２Ｍ塩酸（５０！Ａ’）と次いで水（５０ｍＪ）と
で洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、ｒ過し。
蒸発すると白色固体が得られ、これをエタノールから再
結晶すると、（６）が得られる；収量１．６ ｇ（９２
％）、ｍ、ｐ、１３４−１４５°Ｃ（脱カルボキシル化
）、〔α］ Ｌ）ｔＢ ＝＝ ＋ ３ 、ｃ−ｙ°（Ｃ
＝０．９８％メタノール）。
結晶すると、（６）が得られる；収量１．６ ｇ（９２
％）、ｍ、ｐ、１３４−１４５°Ｃ（脱カルボキシル化
）、〔α］ Ｌ）ｔＢ ＝＝ ＋ ３ 、ｃ−ｙ°（Ｃ
＝０．９８％メタノール）。
（Ｃ）Ｓ−Ｈ−２−（２−アジドエトキシメチル）−４
−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−ろ−カルボン
酸（７） （６）の製造のため忙上記田）で記載したと同じ方法を
用いて、シンコニジン塩（５）（０，７５，１をジヒド
ロピリジン３−カルボン酸（７）へ転化した；収量０．
３７ Ｊｉ’ （８６ｇｊ）ｔ ｍ、ｐ−１３７−１３
８℃（脱カルボキシル化）、〔α）Ｄ”＝−３６，１°
（Ｃ＝ １．０５係、メタノール）。
−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−ろ−カルボン
酸（７） （６）の製造のため忙上記田）で記載したと同じ方法を
用いて、シンコニジン塩（５）（０，７５，１をジヒド
ロピリジン３−カルボン酸（７）へ転化した；収量０．
３７ Ｊｉ’ （８６ｇｊ）ｔ ｍ、ｐ−１３７−１３
８℃（脱カルボキシル化）、〔α）Ｄ”＝−３６，１°
（Ｃ＝ １．０５係、メタノール）。
ＣＤ） ５−（−Ｈ−２−（２−アジドエトキシメチ
ル）−４−（２−／フロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン（８） カルボニルジイミダゾール（６６０＋１１ｆ、４．１ミ
リモル）を、冷却しなから０℃に保持した塩化メチレン
中ＫＲ−（ト）−２−（２−アジドエトキシメチル）−
４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロピリジン−６−カルボン酸（ｓ）（
１，５ｇ、６．６９ミリそル）が溶解した液へ少しずつ
添加する。１５分後、冷却をやめて攪拌をさらに６０分
間室温で続ける。次いで混合物を蒸発乾固し残渣をエタ
ノール性ナトリウムエトキシド（９０１ｎ９，３．９ミ
リ七ルのナトリウムを含有するエタノール３０１１１６
）に溶解させる。
ル）−４−（２−／フロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン（８） カルボニルジイミダゾール（６６０＋１１ｆ、４．１ミ
リモル）を、冷却しなから０℃に保持した塩化メチレン
中ＫＲ−（ト）−２−（２−アジドエトキシメチル）−
４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロピリジン−６−カルボン酸（ｓ）（
１，５ｇ、６．６９ミリそル）が溶解した液へ少しずつ
添加する。１５分後、冷却をやめて攪拌をさらに６０分
間室温で続ける。次いで混合物を蒸発乾固し残渣をエタ
ノール性ナトリウムエトキシド（９０１ｎ９，３．９ミ
リ七ルのナトリウムを含有するエタノール３０１１１６
）に溶解させる。
得られたオレンジ色の溶液を色が消失するまで（約４５
分間）室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、２Ｍ塩酸次いで水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、
ｒ過し、蒸発すると無色油状物が得られこれをエタノー
ルから結晶化すると（８）が得られる；収量１．２３ｇ
（７７優）、ｍ、ｐ、８５℃、〔α’ｌ”＝＋３４．２
０（Ｃ＝１０５％、メタノール）。
分間）室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、２Ｍ塩酸次いで水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、
ｒ過し、蒸発すると無色油状物が得られこれをエタノー
ルから結晶化すると（８）が得られる；収量１．２３ｇ
（７７優）、ｍ、ｐ、８５℃、〔α’ｌ”＝＋３４．２
０（Ｃ＝１０５％、メタノール）。
（１；） Ｒ−（ハ）−（２−アジドエトキシメチル
）−４−（２−／フロフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン（９） （８）の製法について上記◎で記載したものと同じ方法
を用いて、Ｓ−（ハ）カルボン酸（７）（５００＃。
）−４−（２−／フロフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン（９） （８）の製法について上記◎で記載したものと同じ方法
を用いて、Ｓ−（ハ）カルボン酸（７）（５００＃。
１、２３ ミＩＪモル）をエチルエステル（９）へ転化
する；収ｆ＊４２０ｍｐ（７７１、ｍ−ｐ−８６℃、〔
α〕”＝−３６，７°（Ｃ＝１．０４チ、メタノール）
ｔ。
する；収ｆ＊４２０ｍｐ（７７１、ｍ−ｐ−８６℃、〔
α〕”＝−３６，７°（Ｃ＝１．０４チ、メタノール）
ｔ。
■ Ｓ−（ト）−２−（２−アジドエトキシメチル）−
４−（２−／フロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
マレエート（１０） ５ ％ Ｐｄ ／ ＣａＣ０，含有エタノール中に５−
ｍ−２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン（ｓ）（１，
２ｇ ２．フロミリモル）が溶解した液を１５ ｐ、
ｓ、 ｉ、 （１０３，４ＫＰａ） Ｋて６時間水素添
加する。
４−（２−／フロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
マレエート（１０） ５ ％ Ｐｄ ／ ＣａＣ０，含有エタノール中に５−
ｍ−２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン（ｓ）（１，
２ｇ ２．フロミリモル）が溶解した液を１５ ｐ、
ｓ、 ｉ、 （１０３，４ＫＰａ） Ｋて６時間水素添
加する。
水添混合物をｆ過し、Ｐ液を蒸発乾固する。残渣を酢酸
エチル（１５ｍ／）Ｋ溶解させ、酢酸エチル（１５ｍ）
中のマレイン酸の飽和溶液を加え、得られた沈でん物を
ｆ過して集めるとマレエート（ｌＯ）が得られる；収ｉ
ｔ １．３８１１ （９５％ ）、ｍ、 ｐ。
エチル（１５ｍ／）Ｋ溶解させ、酢酸エチル（１５ｍ）
中のマレイン酸の飽和溶液を加え、得られた沈でん物を
ｆ過して集めるとマレエート（ｌＯ）が得られる；収ｉ
ｔ １．３８１１ （９５％ ）、ｍ、 ｐ。
１７２−１７３℃、（ｌＤ”＝＋２７．３°（Ｃ＝１．
０９チ、メタノール）。
０９チ、メタノール）。
（Ｇ） Ｒ−（ハ）−２−（２−アミノエトキシメチ
ル）−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジンマレニー） （ｕ） （１０）の製法について上記町で記載したものと同じ方
法を用いて、Ｒ−（ハ）アジド（９） （３９７■、
０．９１ミリモル）をマレエート（ｉｉ）へ転化する；
収量３００Ｉｎ９（７７１、ｍ、ｐ、１７０−１７２℃
、〔α用＝−２６．３°（Ｃ＝１．０３係、メタノール
）。
ル）−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジンマレニー） （ｕ） （１０）の製法について上記町で記載したものと同じ方
法を用いて、Ｒ−（ハ）アジド（９） （３９７■、
０．９１ミリモル）をマレエート（ｉｉ）へ転化する；
収量３００Ｉｎ９（７７１、ｍ、ｐ、１７０−１７２℃
、〔α用＝−２６．３°（Ｃ＝１．０３係、メタノール
）。
分析値（イ）
Ｑ 寸℃のＯ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸とシンコ
ニジンとの塩。 ２、２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸のＲ−お
よびＳ形。３、（ｉ）Ｒ，Ｓ−２−（２−アジドエトキ
シメチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸とシンコニジンの塩を形成し、前記塩
をそのジアステレオマー形へ分別結晶により分離し； （ｉｉ）前記分離塩を酸性化により遊離酸へ転化し； （ｉｉｉ）遊離カルボキシル基をエトキシカルボニルへ
エステル化し； （ｉｖ）アジド基をアミノ基へ還元し、すなわち分離し
たＲ−（−）−およびＳ−（＋）−アムロジピンを作り
、そしてこのようなまたは酸付加塩の形のアムロジピン
の分離形を単離する； ことからなるＲ−もしくはＳ−形のアムロジピンまたは
それらの酸付加塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8804630 | 1988-02-27 | ||
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