JPH01258665A - 耐腫瘍活性を有する新規な１−アルキル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン - Google Patents

耐腫瘍活性を有する新規な１−アルキル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン

Info

Publication number
JPH01258665A
JPH01258665A JP63137157A JP13715788A JPH01258665A JP H01258665 A JPH01258665 A JP H01258665A JP 63137157 A JP63137157 A JP 63137157A JP 13715788 A JP13715788 A JP 13715788A JP H01258665 A JPH01258665 A JP H01258665A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound according
tumor
alkyl
carbon atoms
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63137157A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2686961B2 (ja
Inventor
Alan C Sartorelli
アラン・シー・サートレリ
Krishnamurthy Shyam
クリシュナマーシー・シアム
Robert T Hrubiec
ロバート・テイ・フルビアック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yale University
Original Assignee
Yale University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yale University filed Critical Yale University
Publication of JPH01258665A publication Critical patent/JPH01258665A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2686961B2 publication Critical patent/JP2686961B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 このリサーチはザ・ナショナル・キャリヤー・インステ
ィチ：ｚ−１（ｔｈｅ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃａｎ
ｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）からの米国ハブリック
・ヘルス・サービス・グランド（Ｕ、Ｓ、Ｐｕｂｌｉｃ
　　Ｈｅａｌｔｈ　　５ｅｒｖｉｃｅ　　Ｇｒａｎｔ）
　　（グランドＮｏ、ＣＡ−０２８１，７）により部分
的にサポートされた。
これは１９８６年１月２１日に出願された米国出願節８
２０，１１４号の部分継続出願である。
本発明は耐腫瘍活性、すなわち、悪性腫瘍の成長を抑制
するための活性を有する新規な化合物に関する。より具
体的に本発明は１−アルキル−１−スルホニル−２−ア
ルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン・クラス（
ｃｌａｓｓ）の化合物および悪性腫瘍の抑制におけるそ
れらの利用に関する。これら新規化合物はアルキル化剤
の新しいクラスを構成する。
生物学的分子のメチル化ができるアルキル化剤は、この
タイプの臨床的な活性剤の例であるプロカルバジン（ｐ
ｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ストレプトシトシン（ｓ　
ｔ　ｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃ　ｉｎ）およびダカルバシン
（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）と共に耐腫瘍剤の有用なグ
ループを形成する。
本譲受は人はまた、悪性腫瘍の成長を抑制するのに有用
なＮ、Ｎ−−ビス（スルホニル）ヒドラジンの他のクラ
スをも発見している。これらの化合物は１９８４年１２
月２０日に出願された米国特許出願第０６／６８３，８
５２号ならびに米国特許出願第０６／６８３，８５２号
の部分継続出願である１９８５年１２月１８日に出願さ
れた米国特許出願第０６／８１０，６４４号中にも記載
されている。更にシアム（ｓｈｙａｍ）の他のＪ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２８，５２５　（１９８５年）を
も参照されたい。その中に記載されている化合物は異な
った構造を有するものである。
本発明の目的は耐腫瘍活性を有するアルキル化剤の新規
なりラスを提供することにある。
本発明の別の目的はホスト生体（ｈｏｓｔ　　。
ｒｇａｎ　ｉ　５ｍ５）に対する投与に適した形態のこ
の種薬剤を含有する組成物を提供することにある。
更に本発明の目的は新規なアルキル化剤を調整するため
の方法を提供することにある。
更に他の本発明の目的は悪性腫瘍に対する活性を有する
新規な化合物を提供することにある。
本発明は式： ＯＨ Ｒ０−Ｃ−５−Ｎ−Ｎ−５０２Ｒ２−（Ａ）　１−２Ｃ
Ｈ３ ［式中、Ｒｏは炭素数１−６のアルキル、ベンジル、フ
ェニルまたはハロゲン置換されたフェニル、炭素数１乃
至４のアルコキシ、炭素数１乃至４のアルキル、アミノ
またはカルボニル置換基、あるいは−ＲＮ　（Ｒ−）　
２（但し、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立に炭素数１乃至
４のアルキルである）、そしてＲ２は芳香族置換基、ま
た各Ａは水素、炭素数１−４のアルキル、炭素数１−４
のアルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨおよび
−ＮＨＣＯＣＨ３から成る群から独立に選択される芳香
族置換体である］で示される化合物に関する。
これらの化合物は悪性腫瘍の成長を抑制するに際して利
用される耐腫瘍活性、すなわち顕著な制癌活性を有する
アルキル化剤であることか判明している。更に、それら
は唾乳動物毒性が低いものと思われる。これらの化合物
はホスト生体に対し従来の薬学的製剤、たとえば従来の
薬学的に受容可能な経腸または非経口的賦形剤の形態で
体内的に適切に投与すればよい。
上記した化合物は新規なりラスの耐腫瘍性薬剤である。
それらの多くのものが合成され、かつＢＩ３黒色腫（ｍ
ｅ　ｌ　ａ　ｎ　ｏｍａ）および／またはＬ１２１０白
血病移植腎歯類腫瘍（ｌｅｕｋｅｍｉａ　　ｔｒａｎｓ
ｐｌａｎｔｅｄ　　ｒｏｄｅｎｔ　ｕｍｏ　ｒ　ｓ）に
対する実証可能な効果を伴って試験されている。これら
の化合物は生理的条件下でアルキル化種（ａｌｋｙｌａ
ｔｉｎｇ　　５ｐｅｃｉｅｓ）を生成する能力を有して
いる。上に示したように、化合物は一般式： ％式％ （式中、Ｒ１は炭素数１−６のアルキルである）で表さ
れる。本明細書中で使用されるように、術語「アルキル
」は直または分枝炭素鎖を示している。Ｒ１は好ましく
はメチルであるが、またエチル、イソプロピルまたはｔ
ｅｒｔ−ブチルであってもよい。
Ｒ１はまた、ベンジルまたはフェニル置換基あるいはハ
ロゲン、炭素数１乃至４のアルコキシ、炭素数１乃至４
のアルキル、アミノまたはカルボニル置換基により置換
されたフェニル置換基であってもよい。
Ｒ１はまた、−ＲＮ　（Ｒ″）（但し、ＲおよびＲ′は
それぞれ炭素数１乃至４のアルキルであればよく、たと
えばＲは−ＣＨ２ＣＨ２そ１．てＲはＣＨ３である。
Ｒ２は： フェニル：　　　　　　　Ａ ベンジル：　　　　　　　　　　　ＣＨ、−１または２
ナフチル：　Ａ およびヘテロアリール（但し、ヘテロ原子はＮ、０およ
び／またはＳであって たとえば チエニル　　　　　　　　　　Ｓ イソオキサゾリル　　　　　　Ｏ ピラゾリル　　　　　　　　　Ｎ によって例証される不飽和５員環である）ならびに他の
複素環、たとえば キノリニル　　　　　　　　Ｎ から成る群から選択される芳香族置換基である。
各Ａは芳香族置換体であるが、これは水素によるもので
あってもよい。もし、その場合には芳香族置換基が非置
換状態であると考えられる。そうでない場合には、この
芳香族置換基はＡにより置換されていればよく、これは
直鎖または分枝鎖炭化水素を含む炭素数１−４のアルキ
ルまたはアルコキシあるいはハロゲンである。術語［ハ
ロゲン、１は４個のハロゲン全て、すなわち塩素、臭素
、ヨウ素およびフッ素を意味している。塩素および臭素
は好ましいハロゲンである。更に、フェニル、ベンジル
およびナフチル置換基は−ＮＯ２、−ＮＨ−ＣＯＯＨま
たは−ＮＨＣＯＨ３置換基に２ゝ より置換されていてもよい。
本発明の化合物はスキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）１により示
される原理体系によって調整することができる。
スキームＩ Ｃ１（３ 「 Ｈ３ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記に同じである）Ｎ−
メチル−Ｎ−スルホニルヒドラジドはテトラヒドロフラ
ン中］：２のモル比において、適当な塩化スルホニルを
メチルヒドラジンと反応させることにより調整された。
フリートマン（Ｆｒｉｅ　ｄｍａ　ｎ）他のｒｏｒｇ、
５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１、ＪＶｏｌ、５．１０５５頁（１
９７３年）参照。この全開示をここに参考として引用す
るものとする。適切な塩化スルホニルは市場で得られる
。
１−メチル−１−アリールスルホニルヒドラジンはテト
ラヒドロフラン中で適当な塩化スルホニルをメチルヒド
ラジンと反応させることにより調整された。ジエチルエ
ーテル中のこれら中間体と約１当量のピリジンおよび１
当量の塩化アルコキシカルボニルスルフェニルとの反応
は本明細書中でクレームされる生成物を生成する。その
他の溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムも使用
することができる。更に、他の有機塩基、たとえばトリ
エチルアミン、ルチジンを配合してもよい。
本発明の化合物は好まり、　＜は体内に、従来の薬学的
な製剤の形態で投与されるものであるが、これはたとえ
ば有機および／または無機不活性キャリヤー、たとえば
水、ゼンチン、ラクトース、ジメチルアセタミド、澱粉
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、
アルコール、ワセリン等を含む従来の経腸または非経口
的な薬学的に受容可能な賦形剤において投与される。薬
物的製剤は固形形態、たとえば錠剤、糖衣錠、座薬、カ
プセル等、あるいは従来の液状形態、たとえば懸濁液、
エマルジョン等とすることができる。所望によりそれら
は滅菌され、および／または従来の薬学的補薬、たとえ
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、または緩衝剤また
は浸透圧調節のために使用される塩類を含むことも可能
である。この薬物的製剤はまた、他の治療上活性な物質
を含有していてもよい。
薬物的製剤は耐腫瘍活性に関して有効な本発明の化合物
の成る量を含有すべきである。効果的な投与量は使用さ
れる特定化合物の耐腫瘍活性と毒性に左右されることに
なり、従ってそれは通常の当業者が如何なる特定ホスト
哨乳動物または他のホスト生体に関しても決定する範囲
内のものである。適切であるのは、たきえば人間にとっ
て約２−１５ｍｇ／ｋｇである。
本発明の典型的な化合物には次のようなものがある。
１）１−ベンゼンスルホニル−２−メトキシカルボニル
スルフェニル−１−メチルヒドラジン２）２−メトキシ
カルボニルスルフェニル−１−メチル−１−（４−メチ
ル−ベンゼンスルホニル）ヒドラジン ３）１−　（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−
メトキシカルボニルスルフェニル−１＝メチルヒドラジ
ン ４）１．−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２−メ
ト・キシ力ルボニルスルフェ；、ルー１−メｆ、／ｉ、
ヒドラジン ５）２−、＜トキシカルボニルスルフェニル−１−メ５
／°−１−（−トルニー・スルホニル）ｈドラバ、′：
７ ６）２−メトキシカルボニルスルフェニル−１−メチル
−１−（２−ナフタレンスルホニル）ヒドラジン ７）１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メト
キシカルボニルスルフェニル−１−メチルヒドラジン ８）２−メトキシカルボニルスルフェニル−１−メチル
−１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ヒドラジン ９）１−（４−アセタミドベンゼンスルホニル）−２−
メトキシカルボニルスルフェニル−１−メチルヒドラジ
ン １０）１−　（２−チエニル）スルホニル−１−メチル
−２−メトキシカルボニルスルフェニルヒドラジン １１）１−　（３，５−ジメチルイソオキサゾリル）ス
ルホニル−１−メチル−２−メトキシカルボニルスルフ
ェニルヒドラジン １２）１−　（５−クロロ−１，３−ジメチルビラゾリ
ル）スルホニル−１−メチル−２−メトキンカルボニル
スルフェニルヒドラジン１３）１−（８−キノリニル）
スルホニル−１−メチル−２−メトキシカルボニルスル
フェニルヒドラジン 以下は本明細書中に示した具体例および以前の成果に基
づいて、本発明化合物がそれぞれによって活性化される
理論的なメカニズムである。先に示したような、１−メ
チル−１，２−ビス（アレーンスルホニル）ヒドラジン
の各種のもの（１９８４年１２月２０日出願米国特許出
願第０６／６８３．８５２号および１９８５年１２月１
８日に出願されたその部分継続出願である米国特許出願
０６／８１０，６４４号ならびにシアム、コスビイ　（
Ｃｏｓｂｙ）およびサルトレリ（Ｓａｒｔ。
ｒｅｌｌｉ）のＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２８゜５２５
　（１９８５年）参照）はマウスのし１２１０白血病お
よび８１６に黒色腫に対して効果的であることが示され
て来た。これらの化合物は下記の式： ％式％ （式中、ＡｒおよびＡｒ−は芳香族置換体である）で示
される。
これらの化合物は生理的条件下で破壊されて、推定上の
アルキル化種（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇｓｐｅｃｉｅｓ）
を生成するが、それは式：％式％ これは、これら化合物について観察された生物学的活性
を考慮して仮説を立てた。
下記の式： ％式％ で示される１−メチル−１−アレーンスルホニル−２−
アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジンを生成す
るための、メトキシカルボニルスルフェニル部分による
式■化合物中の２−アレーンスルホニル基の置換は式■
で示される化合物と同一のメカニズムにより分解するこ
とができる化合物を提供して、以下に示すメチル化種（
ｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ　　５ｐｅｃｉｅｓ）を与えた
。
ＣＨ０−Ｃ−５−Ｎ−Ｎ−ＣＨ３Ｖ ここでクレームされる化合物はまた、生物学的　　、ヌ
クレオフィル（ｎｕｃ　Ｉｅｏｐｈｉ　１ｅｓ）だとえ
ば、グルタチオンまたは各種の硫黄含有蛋白質の硫黄原
子と直接反応してメチルジアゼン（ｍｅｔｈｙｌｄｉａ
ｚｅｎｅ）、すなわちプロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂ
ａｚｉｎｅ）より誘導され、その存在を仮定されたアル
キル化種をもたらすものである［サルトレリおよびジョ
ーンズにより編集されたリード（Ｒｅａｄ）の耐Ｉｌ！
ｌ／瘍性かつ免疫抑圧薬剤における「プロカルバジン」
　（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ”ｉｎ　　Ａｎｔｉｎｅ
。
ｐｌａｓｔｉｃ　　Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖ
ｅ　　Ａｇｅｎｔｓ）、バート■、ベルリン（Ｂｅｒｌ
ｉｎ）の［スプリンガーーフエアラーク（Ｓｐｒｉｎｇ
ｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ４１９７５年、第７４７−７６５頁
参照］このものは更に等方性分解を受けてメチルラジカ
ル、水素ラジカルおよび窒素を生成することができる。
これはスキーム■において示される。
スキーム■ ０Ｉ（０ 化合物の具体例 １−メチル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニ
ルスルフェニルヒドラジン調整の一般的手順 温度を１０℃未満に維持しながら、メトキシカルボニル
フェニルクロリド（６，０ミリモル）を緩慢に一滴ずつ
、無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）およびピリジン（
６，０ミリモル）中の適当な１−メチル−１−スルホニ
ルヒドラジド（６゜０ミリモル）（上述のフリートマン
他の文献参照）の冷水懸濁液に添加した。Ｏ−５℃の温
度で１５分間攪拌した後、この混合物を濾過し、そして
このエーテル性溶液を水冷稀塩酸（２５ｍｌずつ、ｌ；
１、ｖ　／　ｖ　）で２回洗浄し、引き続きブライン（
２５ｍｌずつ）で３回洗浄した。有機相は乾燥させ（Ｍ
ｇＳ０４）、そしてジエチルエーテルを真空中で蒸発さ
せて浦を得たが、これは軽石浦エーテルを用いる研和（
ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により固化した。暖かいエタ
ノール（５０’Ｃ）からの再結晶により純粋な化合物が
得られた。ＮＭＲスペクトルデータは期待した通りのも
のであった。
１〜メヂルー１−スルホニル−２−メトキシフルボニル
ニ（Ｒ２−Ａ、）Ａｒｃ（ 化合物　　Ａ　ｒ　（Ｒ２Ａ　ｎ　）　　　　収率（９
１フェニル　　　　　　　　　　　　８３２　　　Ｐ−
トリル　　　　　　　　　　　　　７４３　　メトキシ
フェニル　　　　　　　　　７６４　　　Ｐ−ブロモフ
ェニル　　　　　　　　７９５　　ベンジル　　　　　
　　　　　　　　４１６　　２−ナフチル　　　　　　
　　　　　８５７　　　Ｐ−クロロフェニル　　　　　
　　　８４８　　Ｐ−ニトロフェニル　　　　　　　　
４４９　　　Ｐ−アセタアミドフェニル　　　　　３６
１０　　２−チエニル　　　　　　　　　　　２７１１
　　３．５ジメチルインオキサシリル　　７７１２　５
−り０口−１，３・−５９ ジメチルピラゾリル エ表 スルフェニルヒドラジンの物理定数 ）２Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ８ＣＯＣＨ３ ６）　　　融点、℃、未修正　　　　　　　式６式％ 制癌活性の実例 ＢＩ３黒色腫はＣ５７Ｂ１マウスにおいて充実性腫瘍と
して増殖した。移植は１４日間の皮下腫瘍成長を伴う授
体マウスから腫瘍を除去することによって行った。この
組織を粉々にして、十分に分散させた細胞懸濁液を調整
し、そして血清を伴うことなくフィッシャーの媒質（Ｆ
ｉｓｃｈｅｒ−ｓ　　ｍｅｄｉｕｍ）で希釈し、その結
果１ｇの組織を溶液５ｍｌ中に懸濁させた。得られた細
胞懸濁液の一部（０，２ｍ１）を各受体動物の腹腔内に
注射した。Ｌ１２１０白血病の腹水細胞形状のものをＣ
ＤＦ−１マウス内で増殖させた。移植は７日間の腫瘍成
長を伴う授体マウスを用いて行った。実験の詳細はアゾ
ローワル（Ａｇｒａｗａｌ）他のＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、、１１，７００゜（１，９６８年）中に記載されてお
り、ここに参考として引用するものとする。全化合物の
投薬レベルが１２，５乃至５０ｍｇ／ｋｇの範囲に亘り
、腫瘍移植後２４時間から開始して毎日１回、連続６日
間腹腔注射により投与された。これらの試験化合物は細
かい懸濁液として注射されたが、これは「ツイーン（Ｔ
ｗｅ　ｅｎ）８０Ｊの２０％水溶液の２乃至３ａ中の均
質化を伴い、次いで等張塩水をもって分量を整えた。全
ての薬品は０．５ｍｌの量をもって腹腔内に投与され、
そして実験に関して動物は比較し得る体重を有する５匹
のマウスから成るグループに配分し、かつ実験の全コー
スを通じて実験室食物ベレット（Ｌａｂｏｒａｔ。
ｒｙ　　Ｃｈｏｗ　　ｐｅｌｌｅｔｓ）および水を随意
に維持した。ビヒクルの比較し得る量の注射を施した対
照腫瘍保持動物は各実験中に包含された。
実験の経過中にマウスの体重を化１定し、そして治療の
開始から終結までの体重におけるパーセント変化を薬物
毒性の目安として用いた。これらの薬剤に対する新生物
（ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）の感受性は薬剤処理によって付
与される生存時間の延長に基づいて決定された。
第■表 Ｂ　］、　６黒色軸を伴うマウスの生存時間に関する１
−メチル−１−アレーンスルホニル−２−メトキンカル
ボニルヒドラジンの効果５０、　０　　　　　　　　−
０．　４　　　　　　　　　９８３腫瘍移植２４時間後
に開始して】日１回、連続６日間投与、１グループ当た
り動物５匹使用。
５治療の開始から終結までの体重における平均変化。。
％Ｔ／Ｃ−処理／対照動物×１００の平均生存時間。′
各位は５匹のマウス／グループについての２回の実験の
平均値を表している。　１回の実験からの結果。
化合物Ｃは Ｈ ＣＨ０−Ｃ−３−Ｎ−Ｎ−５ｏ　　　　ＣＨである。
第■表 Ｌ１２１０白血病を伴うマウスの生存時間に関する１−
メチル−１−アレーンスルホニル−２−メトキシカルボ
ニルフェニルヒドラジンの効果１　　　１２．５　　　
　　　＋８．１　　　　　１０４２５、　Ｏ＋１．７　
　　　　１１３ ５０、０　　　　　−１０．９　　　　　１１３２　　
　１２．５　　　　　　＋０．１　　　　　１１６２５
、０　　　　　　＋６．１　　　　　１ｉ１５０、０　
　　　　−４．２　　　　　１１８３　　　１２．５　
　　　　　＋１４．４　　　　　１０４２５、　Ｏ＋３
．７　　　　　１１５ ５０、０　　　　　−６．７　　　　　１４９４　　　
１２．５　　　　　　＋１０．５　　　　　１０２２５
、０　　　　　　＋９．６　　　　　１１７５０、０　
　　　　−０．２　　　　　１２２５　　　１２．５　
　　　　　＋１１．２　　　　　９８２５、０　　　　
　　＋１０．２　　　　　１０２５０、０　　　　　−
８．０　　　　　１００８・　５・　０・　６　第■表
中の対応する脚注参照。
第■表 ＢＩ３黒色腫を伴うマウスの生存時間に関する１−へテ
ロアリール−１−メチル−２−メトキシカルボニルスル
フェニルヒドラジンの効果！１ 適用（ｌ　　ａ　　　ｗｔ、　　（％）ｂ　　　　　　
ｃ化合物　　　Ｈｅ　ｔ　　　　　　　　　（ｓｇ／ｋ
ｇ）　　　における平均変化　　％７乙見１　０　２−
Ｔｈｉｅｎｙｌ　　　　　１２．　５　　　−８．　２
　　　　　　２１４チエニル　　　　　　　２５．０　
　−１１．６　　　　　　２１６５０．０　　−２８．
１　　　　　　　１１９１１３．５−ジメチルイソ　　
　１２．５　　　　＋３．７　　　　　　１９５オキサ
シリル　　　２５．０　　　−６．７　　　　　　２１
４７ｉｓｏｘａｚｏｌｙ１ １２５−クロロ１，３−ジ　　　１２．５　　　−５．
６　　　　　　１７７メチルピラゾリル　　　２５．０
　　−１１．４　　　　　　２１１５０．０　　　　　
　　５０．０　　−２６．８　　　　　　１２３１３８
−キノリニル　　　　　　１２．５　　　　＋２．７　
　　　　　２１７２５．０　　　　＋２．２　　　　　
　２５０５０．０　　　−５．８　　　　　　２４０ａ
、　　ｂ、　　ｃ、第■表中の対応する脚注参照。
第７表 Ｌ１２１０白血病を伴うマウスの生存時間に関する１−
ヘテロアリール−１−メチル−２−メトキシカルボニル
スルフェニルヒドラジンの効果適用ｆｉ　　ａ　　　ｗ
ｔ、　　（％）ｂ　　　　　　ｃ化合物　Ｈｅ　ｔ　　
　　　　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）　　　における平均
変イ鴫　　及工乙旦チエニル　　　　　　　５０．０　
　−１９．６　　　　　　１１２１１３．５−ジメチル
イソ　　　１２．５　　　　＋７．５　　　　　　１０
フイソオキサゾリル　　　２５．０　　　　＋１．３　
　　　　　１０９１２５−クロロ１．３−ジ　　　１２
．５　　　　＋ｇ、ｇ　　　　　　　１０５メチルピラ
ゾリル　　　２５．０　　　　＋３．０　　　　　　　
１０７５０．０　　−１１．０　　　　　　　１０２１
３　β−キノリニル　　　　　　１２．５　　　＋１１
．９　　　　　　１０９２５．０　　　−１．１　　　
　　　　１２３５０．０　　　−２．７　　　　　　　
１３６ａ、ｂ、ｃ第■表中に対応する脚注参照。
化合物のアルキル化能力測定の実例 ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の試験試料の溶液（
１２マイクロモル）、蒸溜水（２ｍｌ）、トリス−ＭＣ
Ｉ緩衝液（ｐＨ７，４；　１ｍ１）を４−（４−ニトロ
ベンジル）ピリジン（アセトン０．４ｍｌ中１４８マイ
クロモル）と共に３７℃で１時間インキュベートした。
引き続きアセトン（２ｍｌ）および０．２５Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（１，５ｍ　ｌ）を添加し、この物質を酢
酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、そして吸光度（ａｂｓ。
ｒｂａｎｃｅ）は５４０ｎｍにおいて測定された。
第■表 ４−（４−ニトロベンジル）ピリジンのアルキル化度お
よび１−メチル−１−アレーンスルホニル−２−メトキ
シカルボニルスルフェニルヒドラジンの耐腫瘍活性の比
較 アルキル化能力　ａ　　　　　　対腫瘍活性化合物　（
吸光度５４０ｎｍ）　　　　（第■表よりの最大％Ｔ／
Ｃ）ＣＯ，０２１１３ ５０，３０１５７ ２０、３７２３２ ３０、３９１７７ １０，４５１８３ ６０，４６１６３ ４０，５５１６０ ３吸光度の値が高くなればなるほど、アルキル化度は大
きくなる。
具体例の結果についての検討 化合物１−１３の腫瘍抑止特性はＢＩ３黒色腫を伴うマ
ウスの生存時間に対するそれらの効果を測定することに
より決定した。導かれた試験結果は第Ｈ表および第■表
中にまとめる。合成された全化合物はＢＩ３黒色腫に対
し顕著な活性を示したが、これは腫瘍保持動物の生存時
間における増加４０％乃至１５０％を伴っていた。化合
物１３はその他の誘導体よりも若干大きな活性を示した
が、アレーン−またはヘテロアレーンスルホニル置換体
、すなわち−８Ｏ２Ｒ２−Ａの残基能力とこのシステム
における耐腫瘍活性との間では明らかな相関関係が認め
られなかった。これら化合物間の差異は提案された残基
の変化においてのみ存在しまたが、これはそれら化合物
の活性を顕著に変更するものではなかった。
化合物１−５および１０−１３についてもまた、Ｌ１２
１０白血病を伴うマウスに対する制癌活性に関して評価
し、その結果を第■表および第Ｖ表中にまとめる。これ
ら化合物の全てはこの腫瘍に対し不活性であることが判
明した。但し、化合物３および１３は単に限定された活
性を示した。この発見はＬ１２１０白血病に対し顕著な
活性を示した１−メチル−１，２−ビス（アレーンスル
ホニル）ヒドラジンによる先の結果とは対照的である。
（１９８４年１２月２０日出願の米国特許出願節０６／
６８３，８５２号および１９８５年１２月１８日に出願
されたその部分継続出願である米国特許出願節８１０，
６４４号ならびにシアム他のＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、
２８，５２５　（１９８５年）参照）。このことはこれ
ら化合物が生体内で分解して、１−メチル−１，２−ビ
ス（アレーンスルホニル）ヒドラジンに関して提案され
たのとは異なる反応性種を生成すること、および１−メ
千ルー１−スルホニルー２−アルコキシカルボニルスル
フェニルヒドラジンが潜在的な臨床活性を有する化合物
の異なったクラスを代表するることを示唆している。
ホイーラー（Ｗｈｅｅｌｅｒ）およびチュームリイ　（
Ｃｈｕｍｌｅｙ）（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。
、１０．２５９　（１９６７年））法の変形を用いて、
化合物］−６がアルキル化能力を有するか否か試験した
。この方法で４−（４−二トロペンジル）ピリジンのア
ルキル化生成物について５４０ｎｍにおいて吸光度を測
定した。このアラサイの結果を第■表中に列挙する。予
期したように、ＢＩ３黒色腫にな対し制癌活性を示す全
化合物は採用した条件下で顕著なアルキル化能力を示し
た。
更に、反応性メチル化種を生成することができない化合
物Ｃはこのアラサイにおいて本質的にアルキル化活性を
全く示さず、またＢＩ３黒色腫に対し不活性であった。
第■表中のデータは本明細書で説明した仮説に基づくメ
カニズムをサポートするものであるが、ここに示される
ように、ヌクレオフィルの直接攻撃による反応性中間体
の生成を除外することはできない。これら化合物を耐腫
瘍活性薬剤として作用させることの容易さは複合速度論
（ＣＯｍ＋）］ｅｘ　　ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を伴うもの
のように思われる。それは活性化の二つのモードが可能
であり、そして互いに競合する可能性があるからである
。更に、この制癌測定値における薬力学的メカニズムの
重要性を除外することはできない。
本発明は特定の実施態様に関して具体的に説明されたが
、発明は開示された個々の事項に限定されるものではな
く、特許請求の範囲中の凡ゆる均等物に及ぶものである
ことが理解されるべきである。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は炭素数１乃至６のアルキル、Ｒ＿２は
    複素環置媒体であって、そのヘテロ原子は硫黄、酸素、
    窒素またはその組合わせ、各Ａは水素、炭素数１−４の
    アルキルおよびハロゲンから成る群から独立に選択され
    る複素環置式置媒体、そして ｎは１また２である）で表されることを 特徴とする化合物。
  2. （２）Ｒ＿１がメチルである請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２が５員不飽和環である請求項２記載の化合
    物。
  4. （４）Ｒ＿２がチエニルである請求項３記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿２がイソオキサゾリルである請求項３記載の
    化合物。
  6. （６）Ｒ＿２がピラゾリルである請求項３記載の化合物
    。
  7. （７）Ｒ＿２がキノリニルである請求項２記載の化合物
    。
  8. （８）Ａが炭素数１−４のアルキルである請求項２記載
    の化合物。
  9. （９）ｎが２であり、一方のＡはハロゲン、そして他方
    のＡが炭素数１−４のアルキルである請求項２記載の化
    合物。
  10. （１０）Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２Ａ＿ｎが２−チ
    エニルであり、そしてＡが水素である請求項１記載の化
    合物。
  11. （１１）Ｒ＿１がメチルであり、そしてＲ＿２Ａ＿ｎが
    ３，５−ジメチルイソオキサゾリルである請求項１記載
    の化合物。
  12. （１２）Ｒ＿１がメチルであり、そしてＲ＿２Ａ＿ｎが
    ５−クロロ−１，３−ジメチルビラゾリルである請求項
    １記載の化合物。
  13. （１３）Ｒ＿１がメチルであり、そしてＲ＿２Ａ＿ｎが
    ８−キノリニルである請求項１記載の化合物。
  14. （１４）耐腫瘍性有効量の請求項１記載の化合物と、薬
    学的に受容可能なキャリヤーとを含んで構成されること
    を特徴とする耐腫瘍性組成物。
  15. （１５）耐腫瘍性有効量の請求項２記載の化合物と、薬
    学的に受容可能なキャリヤーとを含んで構成されること
    を特徴とする耐腫瘍性組成物。
  16. （１６）耐腫瘍性有効量の請求項１０記載の化合物と、
    薬学的に受容可能なキャリヤーとを含んで構成されるこ
    とを特徴とする耐腫瘍性組成物。
  17. （１７）耐腫瘍性有効量の請求項１１記載の化合物と、
    薬学的に受容可能なキャリヤーとを含んで構成されるこ
    とを特徴とする耐腫瘍性組成物。
  18. （１８）耐腫瘍性有効量の請求項１２記載の化合物と、
    薬学的に受容可能なキャリヤーとを含んで構成されるこ
    とを特徴とする縦腫瘍性組成物。
  19. （１９）耐腫瘍性有効量の請求項１３記載の化合物と、
    薬学的に受容可能なキャリヤーとを含んで構成されるこ
    とを特徴とする耐腫瘍性組成物。
  20. （２０）ホスト生体に対し、腫瘍抑制量の請求項１記載
    の化合物を投与する工程を含んで構成されることを特徴
    とする前記ホスト生体内の腫瘍の成長を抑制する方法。
JP63137157A 1987-06-04 1988-06-03 耐腫瘍活性を有する新規な１−アルキル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン Expired - Lifetime JP2686961B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/058,161 US4962114A (en) 1986-01-21 1987-06-04 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US58,161 1987-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01258665A true JPH01258665A (ja) 1989-10-16
JP2686961B2 JP2686961B2 (ja) 1997-12-08

Family

ID=22015073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63137157A Expired - Lifetime JP2686961B2 (ja) 1987-06-04 1988-06-03 耐腫瘍活性を有する新規な１−アルキル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4962114A (ja)
EP (1) EP0294238B1 (ja)
JP (1) JP2686961B2 (ja)
AT (1) ATE79863T1 (ja)
CA (1) CA1304383C (ja)
DE (1) DE3873997T2 (ja)
ES (1) ES2043820T3 (ja)
GR (1) GR3006348T3 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040338A (en) * 1997-11-03 2000-03-21 Yale University N,n-bis(sulfonyl)hydrazines useful as antineoplastic agents
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
KR101909711B1 (ko) 2009-05-06 2018-12-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975530A (en) * 1972-09-05 1976-08-17 Smith Kline & French Laboratories Limited N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
US4684747A (en) * 1984-12-20 1987-08-04 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4892887A (en) * 1984-12-20 1990-01-09 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4849563A (en) * 1986-01-21 1989-07-18 Yale University Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity

Also Published As

Publication number Publication date
ATE79863T1 (de) 1992-09-15
CA1304383C (en) 1992-06-30
GR3006348T3 (ja) 1993-06-21
ES2043820T3 (es) 1994-01-01
DE3873997D1 (de) 1992-10-01
JP2686961B2 (ja) 1997-12-08
EP0294238A1 (en) 1988-12-07
US4962114A (en) 1990-10-09
EP0294238B1 (en) 1992-08-26
DE3873997T2 (de) 1993-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4849563A (en) Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
CA1257875A (en) N, n'-bis(sulfonyl) hydrazines having antineoplastic activty
BRPI0707718A2 (pt) uso de um composto
IE921728A1 (en) Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
JPH0840892A (ja) 癌細胞に対して活性を有する白金錯体
RU2034846C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
AU713128B2 (en) Antitumor 2-aminocarbonyl-1,2-bis(methylsulfonyl)-1- (substituted)hydrazines
CA1121811A (en) 2'deoxy-5-fluorouridine derivative and a process for producing the same and an antitumor agent comprising the same
US5101072A (en) Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
KR860001865B1 (ko) 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법
JPH01258665A (ja) 耐腫瘍活性を有する新規な１−アルキル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン
US5214068A (en) Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US4892887A (en) N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
JP2515119B2 (ja) ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
SU917699A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
US3169091A (en) Process for inhibiting tumors with substituted pyrazoles
US6998413B1 (en) Treatment of neoplasms with yujungamycins
NL8202227A (nl) 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.
GB2248184A (en) New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
US5514697A (en) Immunosuppressive agents
KR820001271B1 (ko) 2'-데옥시-5-플루오로 우리딘 유도체의 제조방법
KR860001867B1 (ko) 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법
EP0118543A1 (en) Substituted n-benzenesulfonyloxyphthalimides
WO1990000549A1 (en) Immunosuppressive agents