JPH01258675A - 縮合環状トリアゾール誘導体，その製造方法，および前記誘導体からなる薬剤，その製造方法，ならびに前記薬剤の使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、新規の締金環状トリアゾール誘導体及びそれ
を含む薬剤、それらの製造方法、ならびに薬剤の使用方
法に関する。 （発明の要約） 本発明の第１の目的は、−数式 （式中、 Ｑ□は、水素原子、モルフォリノ基、−数式−ＮＲＩＲ
４（式中、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ、水素原子、直
鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和の低級アルキル
基、および、一つ以上の低級アルキル基若しくはハロゲ
ンにより選択置換されたアラルキル基若しくはアリール
基よりなる群から選択された基を表わし、また、Ｒ３お
よびＲ４は、それに（式中、ＡＩＫおよびＡ　］、Ｋ　
’は、それぞれ炭素数の少ない鎖状アルキレン基を表わ
し、Ｒ９は、低級のアルキル基またはアラルキル基を表
わす。）で示される基、および−数式−５Ｒ，（式中、
肌は、一つ以上のハロゲン原子によって置換さ九ている
か、あるいは非置換の低級のアルキル基若しくはアラル
キル基を表わす、）で示される基より力゛る群から選択
された基を表わし、 Ｑ３は、水素原子、低級のアルキル基、アラノ１↓ルキ
レン基を表わし、ＦおよびＧは、それぞれ、低級のアル
キル基若しくはアラルキル基を表わし。 また、それらについた窒素原子とともに５５〜８の複素
員環を形成する。）で示される基よりなる群から選択さ
れた基を表わし。 ｎは、Ｏまたは１であり。 ＸおよびＹは、それぞれが異なることを条件として、＝
０若しくは＝Ｈ，を表わし。 ＥおよびＺは、それぞれが異なるものであるとともに、
一方が−ＣＨ，−基を表わすことを条件としで、−ＣＨ
よ一基、−ＮＨ−基、−Ｎ−アルキル基、−Ｎ−アラル
キル基、ＮｃＯＲｔ　（式中、Ｒ１は、低級のアルキル
基若しくはアラルキル基を表わす、）で示される基。 およびＮ−ｃ−Ｎｏ−ｎｚ（式中、には、＝０または＝
Ｓを表わし、Ｒ２は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基
、アラルキル基、および非置換か、あるいは一つ以上の
アルキル基またはハロアルキル基と置換しうるアリール
基よりなる群かダ選択された基を表わす、）で示される
基よりなる群から選択された基を表わす、） で示される新規の給金環状トリアゾール誘導体、その混
合物、および製薬的に使用しうるそれらの塩を提供する
ことである。 一般式（１）で示される化合物は、共鳴体、互変異性体
、および立体異性体の形で存在する。 本発明は、−数式（Ｉ）で示される化合物およびその混
合物のあらゆる共鳴体、互変異性体、ならびに立体異性
体を含むものである。 −数式（１）で示される化合物は、毒性が少なく。 しかも有用な鎮静安定作用を示し、特に鎮痙作用、運動
抑制作用、ヨヒンビンと同じような作用１局所麻酔増強
作用、ならびにレセルピンと同じような下垂抑制作用を
発揮する。 一般式（１）で示される化合物の薬理学的作用に係るテ
ストの結果を、表Ｉに示す。 （以下余白） Ｔ、１．は、治療指数である。 テスト化合物のＬＤ、。は、約１０００ｍｇ／ｋｇであ
る。 テストは１次に挙げる方法を用いた。 運動抑制テスト：イエ−・ポルシイ（Ｊ、　Ｂｏｒｓｙ
）。 工・チヤーニイ（Ｅ　、　Ｃｓ＆ｎｙｉ）、およびイエ
−・ラーザール（Ｊ、Ｌｊ＋ｚ＆ｒ）：　Ｊ、　Ａｒｃ
ｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。 月Ａ、１〜２ページ（１９６０年）。 テトラコル（ｔｅｔｒａｃｏｒ）鎮痙抑制：エル・ペン
ツィンガ−（Ｒ、Ｂｅｎｚｉｎｇｅｒ）　、およびデー
ーＡ−ネ（Ｄ。 Ｈａｎｇ）：　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｄｙｎ、　１６７．２４５〜２４９ページ（１９６７
年）。 ヨヒンビンと同じような作用は、アール・エム・キント
ン（Ｒ，Ｍ、Ｑｕｉｎｔｏｎ）：プリテラシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒ＋ｗａｃｏ１．）■、５１〜６６ページ（１９６
３年）に掲載されている方法を用いて決め５局所麻酔作
用は、ア・ペー・トウルシュント（Ａ、Ｐ、Ｔｒｕｓｎ
ｔ）、およびデー・ダマト（Ｄ、Ｄ’Ａｍａｔｏ）：　
Ａｃｔａ　Ｃｈｉｒ、　５ｃａｎｄ、　１１６３５１ペ
ージ（１９５８年）に報告されている方法によってテス
トした。 ヘキソバルビタールの麻酔増強テストにおいて、それら
の動物は、正の反応を示し、かつ平均麻酔時間も、対照
グループの少なくとも２゜５倍に引き伸ばされた。 ＨＤ、。は、このようにして変換されたデータから計算
される。 本発明の第２の目的は、−数式（Ｉ）（式中、Ｑｌ。 Ｑ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅおよびｎは、上記の通りである。 ）で示される化合物、その混合物、ならびに製薬的に使
用しつるそれらの塩の製造方法において。 （ａ）−数式 （式中、Ｑｌは前と同じ意味を有する。）で示される化
合物を、一般式 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｙおよびｎは、前と同じ意味を有し、
Ｒは、低級のアルキル基を表わす、）で示される化合物
と反応させ、一般式（１）（式中、Ｑ８は水素原子を表
わし、その他の記号は、前と同じ意味を有する。）で示
される化合物を調製するか。 （ｂ）一般式（Ｉ）（式中、Ｚ若しくはＥは、−ＮＨ−
基を表わす、）で示される化合物を、−数式％式％（） （式中、Ｒ２およびＫは、前と同じ意味を有する。）で
示される化合物と反応させ、一般式（■）（式中、Ｚ若
しくはＥは、−Ｎ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ＊基を表わし、そ胃 に の他の記号は、前と同じ意味を有する。）で示される化
合物を調製するか、 （ｃ）一般式（Ｉ）（式中、Ｚ若しくはＥは、−ＮＨ−
基を表わす。）で示される化合物を、酸結合剤の存在の
下に、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１は、前と同じ意味を有し、　Ｈａｌはハロ
ゲンである。） で示される化合物と反応させ、一般式（夏）（式中、Ｚ
若しくはＥは、　　Ｎ−Ｃｏ−Ｒ，を表わし、その他の
記号は、前と同じ意味を有する。）で示される化合物を
調製するか、 （ｄ）一般式（Ｉ）（式中、Ｑ８は、水素原子を表わす
。）で示される化合物を、−数式 ％式％（） （式中、Ｑ、／は、水素原子を除き、Ｑ２と同じ意味を
有し、Ｈａｌはハロゲンである。） で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉ）（式中、Ｑ
２は、水素原子以外の基を表わす、）で示される化合物
を調製する 段階からなり、必要に応じ、このようにして得られた一
般式（１）で示される化合物を、製薬的に使用しうるそ
の塩に変換する段階を含むことを特徴とする、一般式（
Ｉ）で示される化合物、その混合物、ならびに製薬的に
使用しうるそれらの塩の製造方法を提供することである
。 方法（ａ）によれば、一般式（■）（式中、Ｑ２は水素
原子を表わす、）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
で示される化合物を、一般式（ｍ）で示される化合物と
反応させることによって調製される。 反応は、一般式（Ｉｆ）および（ｍ）で示される出発材
料の混合物を、極性溶媒（好ましくは、ｎ−ブタノール
または酢酸）中で加熱して行なうのが好ましい、それは
、溶媒の沸点あたりで行なうのが望ましい。反応時間は
、温度により左右されるが、概ね１〜２０時間である。 ３〜８時間とするのが好ましい。 このようにして得られた一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の方法（例えば、結晶法または沈殿法）によっ
て、反応混合、物から分離される。いくらかの化合物が
、反応混合物から沈殿し、かつ濾過によって分離される
。もし、沸騰加熱後、反応混合物から、生成物が沈殿し
ない場合、それを分離させるため、過剰の水酸化アンモ
ニウムを加え、その結晶生成物を濾過により分離し、そ
の生成物を非プロトン性溶媒（好ましくは、ジメチルホ
ルムアミド）中に溶解させてから、その生成物を、第１
の溶媒とは異なる極性を有し、しかも、それと混和しう
る溶媒（好ましくは、アセトニトリル）を加えることに
よって、沈殿させる。 方法（ｂ）によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ｚ若しくＥ
は、Ｎ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ□基を表わす、）で示される化合
物鶴 に は、一般式（Ｉ）（式中、Ｚ若しくはＥは、−ＮＨ−基
を表わす、）で示される化合物を、一般式（ＶＩ）で示
される化合物と反応させることによって調製される。 反応は、非プロトン性溶媒（好ましくは、ジメチルホル
ムアミド、またはへキサメチルホスホロトリアミド、ま
たはそれらの混合物）中で行なわれる１反応は、３０〜
１５０℃の温度範囲で行なうのが好ましい、特に好まし
い温度は、約１４０℃である。反応時間は、６〜２０時
間とする。生成物は、公知の方法（例えば、沈殿法）に
よって分離される。 方法（ｃ）によれば、−数式（■）（式中、Ｚ若しくは
Ｅは、Ｎ−Ｃｏ−Ｒ４基を表わす、）で示される化合物
は、−数式（Ｉ）（式中、Ｚ若しくはＥは、　−Ｎｌ（
−基を表わす、）で示される化合物を、酸結合剤の存在
の下に、−数式（Ｖ）で示される化合物と反応させるこ
とによって調製される。 反応は、非プロトン性溶媒（好ましくは、ジメチルホル
ムアミド、またはへキサメチルホスホロトリアミド、ま
たはそれらの混合物）中で行なわれる。酸結合剤として
、トリエチルアミンを用いるのが好ましい０反応は、２
５〜６５℃の温度範囲にて行なう、特に、４０〜５０℃
が好ましい。反応時間は、２〜７時間の範囲で行なうこ
とができる。３〜５時間の範囲が好ましい、生成物は、
公知の方法（例えば、沈殿法）によって分離される。 方法（ｄ）によれば、−数式（Ｉ）（式中、Ｑ□は、水
素原子以外の基である。）で示される化合物は、−数式
（■）（式中、Ｑ２は、水素原子を表わす。）で示され
る化合物を、−数式（ＩＶ）で示される化合物と反応さ
せることによって調製される。 反応は、非プロトン性溶媒（好ましくは、ジメチルホル
ムアミド、キシレン、またはそれらの混合物）中で行な
うのが好ましい。最初に、−数式（Ｉ）（式中、Ｑ２は
、水素原子である。）で示される化合物を、アルカリ水
素化物（好ましくは、水素化ナトリウム）と処理し、ア
ルカリ塩（好ましくは、ナトリウム塩）に変換させるの
が好ましい。 このようにして得られたアルカリ塩に対し、−数式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物、若しくは非プロトン性溶媒（好
ましくは、キシレン）からなるその溶液を加え、０〜９
０℃の温度範囲で反応を行なわせる。 約４０℃にて行なうのが好ましい。反応は、約０．５〜
２０時間の間で行なう、約８時間で行なうのが好ましい
。 このようにして得られた一般式（■）（式中、Ｑ２は、
水素原子以外の基を表わす。つまり、それは、導入され
る０２′基と同一である。）で示される化合物は、公知
の方法（例えば、抽出法）によって分離される。 以上のようにして得られた一般式（１）で示される化合
物は、公知の方法によって、製薬的に使用しつる塩に変
換される。 一般式（ＩＩ）で示される出発材料は、公知の化合物で
あり、また、公知の方法で簡単につくることができる（
例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ
、）川、　１１５７ページ（１９８２年）、および同互
、３８５ページ（１９８５年）を参照）。 一般式（＋１１１）で示される出発材料も、公知であり
。 また、公知の方法により簡単に調製できる（例えば、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　５５．１２
３３ページ（１９３３年）、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）
　６．５０７ページ（１９６９年）、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ並、　２４５８
ページ（１９４３年）を参照）。 −数式（ｍＶ）で示される出発材料は、よく知られてい
るアルキルハロゲン化物、またはジアルキルアミノ−ア
ルキルハロゲン化物である。 −数式（Ｖ）で示される出発材料は、よく知られている
ハロゲン化アシルである。 一般式（ＶＩ）で示される出発材料は、よく知られてい
るイソシアナート若しくはイソチオシアナートである。 本発明の第３の目的は、有効成分として、少なくとも一
つの一般式（１）で示される化合物、または製薬的に使
用しうるその塩と、適当な不活性の固体若しくは液体の
キャリヤーとからなる薬剤を提供することである。 本発明による薬剤は、製薬工業において公知の方法によ
り製造される。 薬剤は１通常の製薬的キャリヤー（例えば、殿粉、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、炭
酸カルシウム、水など）、および通常の補助剤（例えば
、湿潤剤１分散剤、乳化剤、緩衝剤、浸透圧を調節する
ための塩など）を含みうる。 有効成分は、固形剤（例えば、錠剤、ピル、被覆ピル、
糖衣錠、カプセル）、半固形剤（例えば、生薬）、また
は液剤（例えば、溶液、乳濁液、懸濁液）の形に加工さ
れる。 本発明による薬剤は、経口的投与、非経口的投与、また
は直腸投与に好適である。 −数式（１）で示される化合物の日用量は、広い範囲で
変えられ、かつさまざまな要因（例えば。 有効成分の作用度、投与形態、患者の年令および状態な
ど）により左右される。平均的経口日用量は、約０．１
〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、２５〜３５０隠ｇ／ｋｇ
が好ましく、かつ１〜３回に分けて投与される。上記の
値は、あくまでも目安に過ぎず、実際の投与量は、前記
の範囲を超えることもある。使用される薬剤は、有効成
分をそれぞれ５０Ｂ、　１１００ｏｉ、または３００ｍ
ｇ含む錠剤とするのが好ましい。 （実施例） 次に、本発明の好適実施例をあげる。ただし、この実施
例は、本発明を制約するものではない。 失１１１４ 巳夾、入り丈々ｊＪ遥五二ｉΣｉ旦丘且菫ユ且区ｄ劉−
１２４−ト＋Ｊηンｑ旦月臼り辷２とｆ６．９２ｇ（０
，１ｍｏｌ）の５−アミノ−３−モルフォリノ−ＩＨ−
１，２，４−）−リアゾール、２０．７７ｇ（０，１ｍ
ｏｌ）の３−カルボエトキシ−４−ピペリドンヒドロク
ロリド、および５０−の酢酸からなる混合液を、１３時
間沸騰加熱した。沈殿した結晶を濾過してから、２０ｍ
ｍの酢酸、および２００＋ａｌｌのクロロホルムを用い
て洗浄した。 このようにして得られた２３．５ｇ（０，０７５ｍｏｌ
）の２−モルフォリノ−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン−ヒドロクロ
リドに対し、２５０ａ＋Ｑのホットメタノールにおける
３゜ＯＯｇ（０，０７５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶
液を加え、その混合液を、１０分間沸騰加熱させ、濾過
を行なってから、水およびアセトンで洗浄した。 このようにして、２１．００ｇの２−モルフォリノ−６
，７゜８．９−テトラヒドロピリド−（４，３−ｄ）　
−１，２，４−）−リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−５（ＩＯＨ）−オンを得た。 収率　７６％、融点＝３０８〜３１０℃。 最初の反応混合液の酢酸／クロロホルム濾液を、真空中
で蒸発乾燥させた。残分に対し、１００ｔＱのエタノー
ルを加え、その混合液を、真空中で再び蒸発乾燥させた
。油状成分に対して、４０ｔｓＱの２５％水酸化アンモ
ニウムを加えた。 沈殿した結晶を濾過し、水およびアセトンによって洗浄
を行なってから、乾燥させた。生成物を、高温のへキサ
メチルホスホロトリアミド中に溶解させ、次に、アセト
ニトリルを加え、沈殿を生成させた。 このようにして、　１．９４ｇの２−モルフォリノ−６
，７゜８．９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１
，２，４−トリアゾロ（１，５−６）ピリミジン−６−
（ＩＯＨ）−オンを得た。 収率　８％、融点：３５０℃高め。 Ｕ甜σ２（乙工および２−メチ四うヱ吐几ユバｊヒ天ト
ラヒドロピリド４３−ｄ　−１２±」ゼノアゾロ（１゜
１３．０２ｇ（０，１ｍｏｌ）の５−アミノ−３−メチ
ルチオ−ＩＨ−１。 ２．４−　トリアゾール、　２０．７７ｇ（０，１ｍｏ
ｌ）の３−カルボエトキシ−４−ピペリドンヒドロクロ
リド、および５０ａｌｌの酢酸からなる混合液を、８時
間沸騰加熱した。 沈殿した結晶を、濾過してから、２０ｍρの酢酸、およ
び２００＋＋＋Ｑのクロロホルムを用いて洗浄を行なっ
た。このようにして、２０．０６ｇの２〜メチルチオ−
６，７゜８．９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）−
１，２，４−トリアゾｏ　−（１＊　５−ａ）　　ピリ
ミジン−５（１０８）−オンーヒドロクロリ１−；を得
た。この生成物を、５００ｍｇの熱水に溶解させてから
、５０日の１０％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。 混合液を室温まで冷却した。沈殿結晶を濾過し、水とア
セトンにより洗浄を行なってがら、１００＋ａＱのへキ
サメチルホスホロトリアミド中で、１５分間沸騰加熱し
、それから、室温まで冷却した。このようにして、１３
．７ｇの２−メチルチオ−６，７，８，９−テトラヒド
ロピロリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ−
（１゜５−ａ）ピリミジン−５（１０）１）−オンを得
た。 収率５８％、融点＝２６６〜２６９℃。 最初の反応混合液の酢酸／クロロホルム濾液を、約ｌＯ
〜１５ｍＱになるまで蒸発させ、その残分に対して、６
０ｄの２５％水酸化アンモニウム溶液を加えた。 沈殿した結晶を濾過してから、水およびアセトンを用い
て洗浄を行なった。その生成物を、３５＋ｆｌのホット
なヘキサメチルホスホロトリアミド中に溶解させ、かつ
９０ｍＡのアセトニトリルを加え、沈殿を生じさせた。 沈殿した結晶を濾過してから、水およびアセトンにより
洗浄した。 このようにして、１．７０ｇの２−メチルチオ−６，７
，８゜９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−６（ＩＯ
Ｈ）−オンを得た。 収率　７％、融点：３１４〜３１７℃。 −モルフォリノ−６７８９−テトラヒドロピリド４）ニ
ーづ、ｙニー１ユｊり、４ニー、ト〜リー、ンに゛、ｆ
−ｐ堕ｙ７（―−リミジン二二５□５０．７６ｇ（０，
３ｍｏｌ）の５−アミノ−３−モルフォリノ−ＩＨ−１
，２，４−トリアゾール、８５．１３ｇ（０，３ｍｏｌ
）の１−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリド
ンヒドロクロリド、および１７５＋ａＱの酢酸からなる
混合液を、６時間沸騰加熱した。冷却後、４００＋ｆｌ
の濃縮水酸化アンモニウムを反応混合液に加え、それを
、室温にて１６時間放置させた。 沈殿した結晶を濾過し、２００ｍｆｌの水で洗浄した。 生成物を、５００ｍｎのメタノール中で１５分間沸騰加
熱し、次に、濾過し、　　４００ｍＱのメタノールを用
いて洗浄を行なってから、ホットなジメチルホルムアミ
ドに溶解し、アセトニトリルを加えて沈殿を生じさせ、
濾過してから、アセトニトリルを用いて洗浄した。この
ようにして、７Ｌ８１ｇの７−ベンジル−２−モルフォ
リノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（４，３−
ｄ）−１，２，４−）−リアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（ＩＯＨ）−オンを得た。収率は７２％、融点
は２９１〜２９３℃。 メタノール溶液から沈殿させた結晶を濾過し。 メタノールで洗浄してから、　６０ｍＱのホットなジメ
チルホルムアミドに溶解させ、更に、６０ｍａのアセト
ニトリルを加えることによって沈殿を生じさせた。濾過
を行なってから、アセトニトリルで洗浄した。このよう
にして、６．６３ｇの７−ベンジル−２−モルフォリノ
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）
−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
６（１０Ｈ）−オンを得た。 収率　６％、融点：２５２〜２５４℃。 ５．０９ｇ（０，０４＋＋＋ｏｌ＞の５−アミノ−３−
ジメチルアミノ−ＩＨ−４，２，４−トリアゾール、　
１１．３５ｇ（０，０４＋ｓ。１）の１−ベンジル−３
−カルボメトキシ−４〜・ピペリドンヒドロクロリド、
および４Ｃｈａｆｌの酢酸からなる混合液を、２時間沸
騰加熱した０反応混合物を、室温にて１６時間放置させ
た。その混合物に対し、　７０＋ｄの２５％水酸化アン
モニウム溶液を加えた。沈殿結晶を濾過し、ホットメタ
ノールにより洗浄した。結晶を乾燥させてから、ホット
なジメチルホルムアミドに溶解させた。 アセトニトリルを加えることにより、生成物が沈殿し、
それを濾過し、アセトンを用いて洗浄を行なった。この
ようにして、１２゜】７９ｇの７−ベンジル−２−ジメ
チルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（４
，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピ
リミジン−５（ＩＯＨ）−オンを得た。 収率５８％、融点＝２７９〜２８１℃。 上記の実施例と同じ要領により、以下のような一般式（
Ｉ）で示される化合物を調製した。 収率　６３％、融点：２５７〜２５９℃。 叉１涯且 とベンジル−２−ピペリ匹Ｊ止迂±ｊソ虹丘ｐｔ巳じろ
Ｌいユと０ニュｄ−通二ト丈ヱヅ四ユｈと鱒−収率　６
９％、融点＝２４５〜２４７℃。 収率　４７％、融点：２４９〜２５２℃。 ５−アミノ−３−ジメチルアミノ−ＩＨ−１，２，４−
トリアゾールの代わりに、７．５（０，０４ｍＡ）の５
−アミノ−３−（２−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾールを用い、なおかつ１反応混合
液の沸騰加熱時間を、２時間でなく８時間とした以外、
実施例４と同じ要領で行なった。 そのようにして、１１．２８　ｇの所望の化合物を得た
。 収率　７３％、融点：２４８〜２５０℃。 前会の実施例と同じ要領により、以下の化合物を調製し
た。 収率　６９％、融点＝２２４〜２２６℃。 失鹿五胆 収率：５６％、融点：２２０〜２２３℃。 収率：５６％、融点：２３８〜２４２℃。 去１１１岨 と

【し弓４火づ二区ヱ辺Ｊ６乙辷Ｚヨ汗ｈム）づ！ト１
ヒドロピリド、、Ｋｍヨ２４−トリアゾロ１５−ａ収率
−：６２％、融点：２２３〜２２６℃。 ３９．０５ｇ（０，３ｍｏＬ）の５−アミノ−３−メチ
ルチオ−ＩＨ−１゜２．４−１−リアゾール、１−ベン
ジル−４−カルボエトキシ−３−オキソピペリジンヒド
ロクロリド、　および１１０ｔＱの酢酸からなる混合液
を、６．５時間沸騰加熱した。反応混合液を１晩放置し
た。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。このように
して、１１５．３０ｇの粗生成物を得た。 この粗生成物を、　　１３０ｍＱのポットなピリジンに
溶解し、そのピリジン溶液に、　　４００＋ｍＱのアセ
トンを加えた。沈殿結晶を濾過し、アセトンを用いて洗
浄した。生成物を、２７０ｍＱのピリジンに溶解させ、
更に、そのピリジン溶液に、　１０００＋＊Ｑのアセト
ンを加えた。沈殿結晶を濾過し、アセトンで洗浄を行な
った。 このようにして、８９．３　ｇの所望の化合物を得た。 収率：９１％、融点：２３２〜２３４℃。 ５０．８ｇ（０，３ｍｏｌ）の５−アミノ−３−モルフ
ォリノ−ＬＨ−１，２，４−トリアゾール、　８９．３
　ｇ　（０，３ｍｏｌ）の１−ベンジル−４−カルボエ
トキシ−３−オキソピペリジンヒドロクロリド、および
２２０■Ｑの酢酸からなる混合液を。 攪拌しながら７時間還流させた。反応混合液を、１晩放
置した。このようにして得られた生成物を、１５分間沸
騰加熱しながら、４００＋Ｒの水、および１００■Ｑの
ピリジンからなる混合液中に溶解させた。その溶液を１
日間放置させ、沈殿結晶を濾過し、アセトンを用いて洗
浄を行なった。 このようにして得られた生成物（８３，９ｇ）を、２６
０ｍＱのホットなピリジンに溶解し、その溶液に対して
、１０００１Ｉｆｆｉにアセトンを加えた。沈殿した結
晶を濾過し、アセトンで洗浄を行なった。このようにし
て、７８．９ｇの所望の化合物を得た。 収率ニア２％、融点：３１５〜３１７℃。 １．６８ｇ（０，０２ｍｏｌ）の３−アミノ−２Ｈ−１
，２，４−トリアゾール、４．６６ｇ（０，０２ｍｏｌ
）の１−フェニル−３−カルボエトキシ−４−ピロリド
ン、および８ｄのｎ−ブタノールからなる溶液を、６時
間還流させた０反応混合液を、室温にて１６時間放置し
た。沈殿した結晶を濾過し、酢酸を用いて洗浄を行なっ
てから、乾燥させ、ホットなジメチルホルムアミドに溶
解し、更に、アセトニトリルを加えて沈殿を生成させた
。 このよう番として、２．６４　ｇの所望の化合物を得た
。 収率：５０％、融点：２６２〜２６４℃。 リミジン−５（１０ｇ升オツ、および７−ベンジル≦ニ
ノヨチノｐｊ１２に旦□１戸ｈ」＝２ｊ〜ト〒之よｙロ
　ピリ」丘工生□針−ゴ（と ３９．０５ｇ（０，３ｍｏｌ）の５−アミノ−３−メチ
ルチオ−ＩＨ−１゜２．４−トリアゾール、　８５．１
ｇ（０，３＋＋ｏｌ）の１−ベンジル−３−カルボメト
キシ−４−ピペリドンヒドロクロリド、および１２５！
ＩＱの酢酸からなる溶液を、５．５時間沸騰加熱した。 反応混合液を冷却し、３５０ｒａＱの濃縮水酸化アンモ
ニウムを加えた。混合液を、室温にて１６時間放置させ
、沈殿した結晶を濾過し、水で洗浄を行なった。生成物
を、３００＋ｎＱのメタノール中で１５分間沸騰加熱さ
せ、再び濾過した。 生成物を、ホットなジメチルホルムアミドに溶解し、更
に、アセトニトリルを加え、沈殿を生成させてから、濾
過を行ない、アセトニトリルを用いて洗浄した。このよ
うにして、５３．６ｇの７−ベンジル−２−メチルチオ
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）
−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
５（１０）１）−オンを得た。 収率：５４％、融点：２４５〜２４７℃。 上記のメタノール濾液を室温まで冷却した。沈殿結晶を
濾過し、メタノールで洗浄してから、ホットなジメチル
ホルムアミドに溶解し、更に、アセトニトリルを加えて
沈殿を生成させ１次に、濾過を行ない、アセトニトリル
により洗浄した。このようにして、　２８．１ｇの７−
ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−６（１（Ｈｌ）−オンを得た
。 収率：２９％、融点＝２３６〜２３８℃。 ’ＡｉＭＪｓｉ互 撹拌装置を取り付け、塩化カルシウム管を接続したフラ
スコを用い、０．５０ｇ（０，００１３５踵。ｌ）の７
−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）　ピリミジン−６（ＩＯＨ）−オンを
、１５ｍ１２のジメチルホルムアミド中に懸濁させてか
ら、その懸濁液に対し、一定の撹拌を行ないながら、　
０．０６ｇ（０，００２ｍｎ１）の８０％水素化ナトリ
ウムを加えた。連続的に撹拌しながら。 その混合液を、４０〜５０℃の温度に加熱し、更に、そ
の温度で１０分間撹拌してから、０℃に冷却した。 撹拌しながら、０．３６ｇ（０，００２５ｍｏｌ；　０
．１６ｍＱ）の沃化メチルを層側した。その反応混合物
を、０℃にて０．５時間撹拌し、その後、１６時間放置
した。このようにして得られた反応混合物を、７５ｍＱ
の水により分解し、１回につき３０ｍ１２のクロロホル
ムを用い、抽出を４回行なった。結合したクロロホルム
相を、硫酸ナトリウムにより、乾燥させ、濾過してから
、真空中で蒸発乾燥させた。イソプロパツールを用いて
、残分の再結晶を行なった。 このようにして、所望の化合物０．３４ｇを得た。 収率：６６％、融点：１８２〜１８４℃。 撹拌装置を取り付け、かつ塩化カルシウム管を接続した
フラスコを用い、２．０７ｇ（０，００７５＋１ｏｌ）
の２−モルフォリノ−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン−５（１０）１）−オンを、１５ａｎ
のジメチルホルムアミドに懸濁させた。撹拌しながら、
０．６７５ｇ（０，０２２５＋＋＋ｏｌ）の８０％水素
化ナトリウムを加え、その混合物を撹拌しながら、６０
〜７０℃に加熱し、更に、その温度で３０分間撹拌を続
けた。 加熱を止め、反応混合物を４０℃に冷却し、その温度に
おいて、　２．８５ｇ（０，０２５ｍｏｌ；　２．５９
ｍｆｌ）の塩化ベンジルを滴加した１反応混合物を、室
温にて、５時間撹拌し、１晩放置した。その際、１５ａ
ｎの水を加えた。１回につき３０ｔＱのクロロホルムを
用い、混合物の抽出を３回行ない、結合したクロロホル
ム相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過してか
ら、真空中で蒸発乾燥させた。ジメチルホルムアミドを
用い、残分の再結晶を行なった。 このようにして、　０．８１ｇの所望の化合物を得た。 収率：２４％、融点：１８５〜１８７℃。 叉青斑Ｕ ７−ベンジル−２−メチルチオ−１０−（２−ピペリジ
ノエ±西上長７８昶二たトラヒドロ旦及ヱ盃片と０５−
、之 ９．８２ｇ（０，０３ｍｏｌ）の７−ベンジル−２−メ
チルチオ−６゜７．８．９−テトラヒドロピリド（４，
３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−６（ＩＯＨ）−オン、１．０５ｇ（０，０３５
ｎ＋ｏｌ）の８０％水素化ナトリウム、および３０ａｎ
のジメチルホルムアミドからなる愚濁液を、７０〜８０
℃の温度にて、２時間撹拌した。反応混合液を、室温ま
で冷却し、それに、６４ｇ（０，０４５ｍｏｌ）の２−
ピペリジノエチルクロリドからなる１７．３％のキシレ
ン溶液を滴加した。反応混合液を、９０℃にて、１０時
間撹拌し、更に、室温で、１６時間放置した。 ５０＋＋Ｑの水を加えた後、１回につき５０ｍｆｌのク
ロロホルムを用い、混合物の抽出を４回行なった。結合
したクロロホルム抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、濾過してから、真空中で蒸発乾燥させた。２−プ
ロパツールを用い、残分の再結晶を行なった。 このようにして、７．６３　ｇの所望の化合物を得た。 収率：５８％、融点＝１１６〜１１９℃。 ７−ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ｏ　（１，５−ａ）　　ピリミジン−６（ＩＯＨ）−オ
ンの代わりに、７−ベンジル−２−メチルチオ−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０
１（）−オンを用いた以外、実施例１７と同じ要領で実
施した。 収率：４４％、融点＝１０８〜１１１″′Ｃ，。 肛ゴ（と ２−ピペリジノエチルクロリドのキシレン溶液の代わり
に、３−（ジメチルアミノ）プロビルグロリドのキシレ
ン溶液を用いた以外、実施例１７と同じ要領で実施した
。 収率：３７％、融点：１１８〜１２０℃。 ７−ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−８）　ピリミジン−６（ＩＯＨ）−オンの
代わりに、７−ベンジル−２−（４−メチルピペラジノ
）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ
）−１，２，４−トリアゾロ（１，，５−ａ）　ピリミ
ジン−６（ＩＯＨ）−オンを用いた以外、実施例１７ｂ
と同じ要領で行なった。 収率：５１％、融点：　１１０〜１１３℃。 ロピリド４３−ｄ−１２４−」１７ノ旦旦、ｉコ１く旦
ユ」七仁慎Ｕｍ−１升２Ｌ’ｙ ７−ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）　ピリミジン−６（１０１（）−オン
の代わりに、７−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−６（ＩＯ
Ｈ）−オンを用い、また、２−ピペリジノエチルクロリ
ドのキシレン溶液の代わりに、３−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピルクロリドのキシレン溶液を用いた以外
、実施例１７と同じ要領で行なった。 収率：５３％、融点：１４３〜１４６℃。 丈之 ７−ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）ピリ、ミジン−６（１０）１）−オン
の代わりに、７−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド（４、３−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０
１（）−オンを用いた以外、実施例１７と同じ要領で行
なった。 収率：３７％、融点：１９３〜１９５℃。 ２−ピペリジノエチルクロリドのキシレン溶液の代わり
に、３−ジメチルアミノプロピルクロリドのキシレン溶
液を用いた以外、実施例１８と同じ要領で行なった。 収率：３６％、融点＝８５〜９０℃。 ２−ピペリジノエチルクロリドのキシレン溶液の代わり
に、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルクロリド
のキシレン溶液を用いた以外、実施例１８と同じ要領で
行なった。 収率：６１％、融点：１６３〜１６７℃。 Ｕゴ（と ２−ピペリジノエチルクロリドのキシレン溶液の代わり
に、３−モルフォリノプロピルクロリドを用いた以外、
実施例１８と同じ要領で行なった。 収率：５５％、融点＝１２８〜１３０℃。 ２−ピペリジノエチルクロリドのキシレン溶液の代わり
に、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルクロリド
のキシレン溶液を用いた以外、実施例１８と同じ要領で
行なった。 収率：４３％、融点：１２１〜１２５℃。 ７−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オンの
代わりに、７−ベンジル−２−ジメチルアミノー６，７
，８．９−テトラヒドロピリド（４゜３−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０
）１）−オンを用い、また、２−ピペリジノエチルクロ
リドのキシレン溶液の代わりに、３−ジベンジルアミノ
プロビルクロリドを用いた以外、実施例１８と同じ要領
で行なった。 収率：６３％、融点：１３９〜１４１℃。 −モルフ＊　ＩＪ　／−６７，４，９−テトラヒドロピ
”Ｊ　ｌ’ｆ１１（」ユニｂｌ譚計」Σ丈夕鵞４旦ｍと
妃Ｕζｙ」しジン−５１４，６６ｇ（０，０４ｍｏｌ）
の８−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）　−１，２，４−ト
リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オ
ン、および３０ｔｓＱのジメチルホルムアミドからなる
懸濁液に対して、　１．５０ｇ（０，０５ｍｏｌ）の８
０％水素化ナトリウムを加え、その混合液を、室温で２
時間、更に６０〜７０℃の温度で１時間、撹拌した。 混合液を室温に冷却してから、　６．０８ｇ（０，０５
ｍｏ１．）の３−ジメチルアミノプロピルクロリドから
なる４１．５％のトルエン溶液を加えた０反応混合液を
、４０℃にて、２０時間撹拌し１次に、濾過した。その
生成物に、　　１００ｍｆｆ１の水を加えてから、１回
につき６０ｍＱのクロロホルムを用い、その混合物の抽
出を６回行なった。結合したクロロホルム抽出物を硫酸
ナトリウムにより乾燥させ、活性炭を用いて清浄にして
から、濾過を行ない、真空中で蒸発乾燥させた。２−プ
ロパツールを用いて、残分の再結晶を行なった。 このようにして、５．７８ｇの所望の化合物を得た。 収率：３２％、融点：１６７〜１６９℃。 ３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液の
代わりに、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチルクロ
リドのキシレン溶液を用いた以外、実施例１９と同じ要
領で行なった。そのほか、反応は。 ４０℃でなく、９０℃の温度で行なった。 収率：４９％、融点：１６８〜１７２℃。 ス１」四肢 ３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液の
代わりに、３−モルフォリノプロピルクロリドを用い、
また、反応を、４０℃でなく、９０℃にて行なった以外
、実施例１９と同じ要領で実施した。 収率：３９％、融点＝１５５〜１５９℃。 オン ３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液の
代わりに、２−ピペリジノエチルクロリドのキシレン溶
液を用い、また、反応を、４０℃でなく、９０℃にて行
なった以外、実施例１９と同じ要領で実施した。 収率：４２％、融点＝１７２〜１７４℃。 ３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液の
代わりに、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルク
ロリドのキシレン溶液を用い、また、反応を、４０℃で
なく、９０℃の温度で行なった以外、実施例１９と同じ
要領で実施した。 収率：６５％、融点：１２０〜１２３℃。 ８−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド（３，４−ｄ）−１，２，４−）−リ
アゾ０（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０１（）−オ
ンの代わりに、８−ベンジル−２−メチルチオ−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド（３，４−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０
１（）−オンを用いた以外、実施例１９ｄと同じ要領で
行なった。 収率：４０％、融点＝１３２〜１３５℃。 １旦イｐす促こル迎−テドブー陀ト店３二Ｈ）−オン ８−ベンジル−２−モルフォリノ−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド（３，４−ｄ）−１，２，４−）−リ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０１（）−オ
ンの代わりに、８−ベンジル−２−メチルチオ−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド（３，４−ｄ）−１，２
，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯ
Ｈ）−オンを用いた以外、実施例１９ｂと同じ要領で行
なった。 収率：４９％、融点＝１５４〜１５５℃。 ８−ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド（３，４−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オンの代
わりに、７−ベンジル−２−メチルチオ−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド（３，４−ｄ）−１，２，４−
トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−
オンを用いた以外、実施例１９ｆと同じ要領で行なった
。 そのようにして得られた化合物を、ホットな２−プロパ
ツールに溶解し、更に１等モル址のフマル酸を加えた。 結晶したフマラートを濾過した。 収率：２５％、融点：１７９〜１８０℃。 第２ ３−ジメチルアミノプロピルクロリドのトルエン溶液の
代わりに、２−ピロリジノエチルクロリドのキシレン溶
液を用い、また１反応を、３０〜４０℃でなく、７０〜
８０℃の温度で行なった以外、実施例１８と同じ要領に
より実施した。そのようにして、７．６０ｇの所望の化
合物を得た。 収率：４１％、融点＝１８４〜１８６℃。 失庭鼓Ｕ たヱ書！−酉、−２−メチルｔｔ垣ｄｐ月計テトラヒト
１．２１ｇ（０，０１，２ｍｏｌ、　１．６６ｍＱ）の
トリエチルアミン、および５ｍＲのジメチルホルムアミ
ドからなる混合液に、　０．９５ｇ（０，００４ｍｏｌ
）の２−メチルチオ−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１゜５
−８）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オンを加えた。その
反応混合物に対し、　１．２１ｇ（０，０１２ｍｏｌ）
、　０．８５ｍＱ）の塩化アセチルを、撹拌しつつ層側
した。 反応混合物を、撹拌しつつ、６０〜６５℃の温度で１６
時間加熱した後、室温まで冷却した。沈殿した結晶を濾
過し、水とアセトンを用いて洗浄した。 固形物を、４ｍＱのホットなジメチルホルムアミドに溶
解し、更に、１５−のアセトニトリルを加えて沈殿を生
成させた。 このようにして、　０．５４ｇの所望の化合物を得た。 収率；５０％、融点：　２８４〜２８６℃０失凰叢Ｕ ｋラ−１チル−２−雪ノ吃ス、ｆ　ＩＪ　／二らｌよ叶
ｊ−トｉ旦−ＦＤ　？ｌ　Ｆ　４３−ｄとムＬ４−トリ
アゾロ１５−ａ−０，５０ｇ（０，００５ｍｏｌ、　０
．６９ｔＱ）のトリエチルアミン、および４ｒａＱのジ
メチルホルムアミドからなる混合液に、　０．８３ｇ（
０，００３ｍｏｌ）の２−モルフォリノ−６，７，８゜
９−テトラヒドロピリド（４，３−ｄ）−１，２，４−
トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−
オンを加えた。その反応混合液に対し、０．３９ｇ（０
，００５＋ｍｏｌ、　０．３５ｔＱ）の塩化アセチルを
、撹拌しつつ加えた。 反応混合液を、４０〜５０℃の温度にて、３．５時間撹
拌してから、室温で１６時間放置し、２５ｗ、Ｉｌの水
を加えた。沈殿結晶を濾過し、水で洗浄してから、１８
＋ｍ１２のホットなジメチルホルムアミドに溶解させた
。　１８＋ａＱのアセトニトリルを加え、沈殿を生成さ
せた。 沈殿生成物を濾過し、アセトンを用いて洗浄を行ない、
更に、前記の精製処理を繰り返し行なったにの、Ｌ、う
にして、０．３９　ｇの所望の化合物を得た。 収率：５９％、融点＝３１０〜３１３℃。 去−Ｉ堅ユ ０．５０ｇ（０，００５ｍｏｌ、　０．６９ｍｆｆ）の
トリエチルアミン、４ｍＱのジメチルホルムアミド サメチルホスホロトリアミドからなる混合液に。 ０、８２８ｇ（０．００３＋ｎｏｌ）の２−モルフォリ
ノ−６、７，８．９−テトラヒドロピリド（４．３−ｄ
）−１．２．４−　）−リアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（ＩＯＨ）−オンを加えた．その混合液に対し
、撹拌しながら、０．４６ｇ（０．００５ｍｏｌ，　０
．４３１１ＩＱ）の塩化プロピオニルを加えた．反応混
合液を、２５℃にて６．５時間撹拌し、次に、室温で１
６時間放置した。 ２５Ｉ！ｌＲの水を加えた後，沈殿した結晶を濾過し、
それをアセトンにより洗浄した。固形物を．６ａＰ！の
ホットなジメチルホルムアミド中に溶解させてから、１
５ｍ１２のアセトニトリルを加え、沈殿を生成させた．
このようにして、０．６３　ｇの所望の化合物を得た。 収率：６３％、融点＝２７８〜２８０℃。 １、１．１ｇ（０．００４璽０１）の２−モルフォリノ
−６、７，８．９−テトラヒドロピリド（４．３−ｄ）
−１．２．４−　トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−５（ＩＯＨ）−オン、０．４６ｇ（０．００４ｍｏｌ
）のｎ−ブチルイソシアナート、３ｍＲのジメチルホル
ムアミド、および１＋＋＋Ｑのへキサメチルホスホロト
リアミドからなる混合液を、１３０〜１４０℃にて、８
時間撹拌した。 反応混合液を、室温で１６時間放置し、次に、３０＋ｄ
の水を加えた。沈殿した結晶を濾過し、それを水とアセ
トンを用いて洗浄してから、ホットなジメチルホルムア
ミドに溶解させ、更に、アセトニトリルを加えて沈殿を
生成させた。このようにして、１．０３ｇの所望の化合
物を得た。 収率：６６％、融点＝２４３〜２４５℃。 前述の実施例と同じ要領により、次に挙げる化金物を調
製した。 融点：２３７〜２３８℃，収率：５７％。 去】１町世 融点＝２２８〜２３０℃、収率：５８％。 融点：２５８〜２６０℃、収率：５０％。 実施例２８ ゾロ（１．５−ａ　ピリミジン−５（ＩＯＨ−オン融点
：２７８〜２８１℃、収率：８５％。 融点＝２５１〜２５２℃、収率：８６％。 実施例３０ 一オン 融点＝２６６〜２６８℃、収率：２５％。 実施例３１ 融点：３０５〜３０７℃，収率：６１％。 尖庭槻昇 −トリアゾ閂（１，５−ａ）χ」ｊじとりづ則２−９共
ヒオλ融点＝２５６〜２５９℃、収率ニア９％。 実施例３３ （ＩＯＨ）ヤ（と 融点＝２４７〜２４８℃、収率ニア４％。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｑ＿１は、水素原子、モルフォリノ基、一般式−ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４（式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ、水
   素原子、直鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和の低
   級アルキル基、および、一つ以上の低級アルキル基若し
   くはハロゲンにより選択置換されたアラルキル基若しく
   はアリール基よりなる群から選択された基を表わし、ま
   た、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それについた窒素原子とと
   もに、５〜８の複素員環を形成する。）で示される基、
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｌＫおよびＡｌＫ′は、それぞれ炭素数の少
   ない鎖状アルキレン基を表わし、Ｒ＿５は、低級のアル
   キル基またはアラルキル基を表わす。）で示される基、
   および、一般式−ＳＲ＿６（式中、Ｒ＿６は、一つ以上
   のハロゲン原子によって置換されているか、あるいは非
   置換の低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表わす
   。）で示される基よりなる群から選択された基を表わし
   、 Ｑ＿２は、水素原子、低級のアルキル基、アラルキル基
   、および一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｂは、低級アルキレン基を表わし、ＦおよびＧは、
   それぞれ、低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表
   わし、またそれらについた窒素原子とともに、５〜８の
   複素員環を形成する。）で示される基よりなる群から選
   択された基を表わし、ｎは、０または１であり、 ＸおよびＹは、それぞれが異なることを条件として、＝
   Ｏ若しくは＝Ｈ＿２を表わし、 ＥおよびＺは、それぞれが異なるものであるとともに、
   一方が−ＣＨ＿２−基を表わすことを条件として、−Ｃ
   Ｈ＿２−基、−ＮＨ基、−Ｎ−アルキル基、−Ｎ−アラ
   ルキル基、ＮＣＯＲ＿１（式中、Ｒ＿１は、低級のアル
   キル基若しくはアラルキル基を表わす。）で示される基
   、および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｋ
   は、＝Ｏまたは＝Ｓを表わし、Ｒ＿２は、直鎖若しくは
   分岐鎖のアルキル基、アラルキル基、および非置換か、
   あるいは一つ以上のハロアルキル基またはアルキル基と
   置換しうるアリール基よりなる群から選択された基を表
   わす。）で示される基よりなる群から選択された基を表
   わす。） で示される縮合環状トリアゾール誘導体、その混合物、
   および製薬的に使用しうるそれらの塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｑ＿１は、水素原子、モルフォリノ基、一般式−ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４（式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ、水
   素原子、直鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和の低
   級アルキル基、および、一つ以上の低級アルキル基若し
   くはハロゲンにより選択置換されたアラルキル基若しく
   はアリール基よりなる群から選択された基を表わし、ま
   た、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それについた窒素原子とと
   もに、５〜８の複素員環を形成する。）で示される基、
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｌＫおよびＡｌＫ′は、それぞれ炭素数の少
   ない鎖状アルキレン基を表わし、Ｒ＿５は、低級のアル
   キル基またはアラルキル基を表わす。）で示される基、
   および、一般式−ＳＲ＿６（式中、Ｒ＿６は、一つ以上
   のハロゲン原子によって置換されているか、あるいは非
   置換の低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表わす
   。）で示される基よりなる群から選択された基を表わし
   、 Ｑ＿２は、水素原子、低級のアルキル基、アラルキル基
   、および一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｂは、低級アルキレン基を表わし、ＦおよびＧは、
   それぞれ、低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表
   わし、またそれらについた窒素原子とともに、５〜８の
   複素員環を形成する。）で示される基よりなる群から選
   択された基を表わし、ｎは、０または１であり、 ＸおよびＹは、それぞれが異なることを条件として、＝
   Ｏ若しくは＝Ｈ＿２を表わし、 ＥおよびＺは、それぞれが異なるものであるとともに、
   一方が−ＣＨ＿２−基を表わすことを条件として、−Ｃ
   Ｈ＿２−基、−ＮＨ基、−Ｎ−アルキル基、−Ｎ−アラ
   ルキル基、ＮＣＯＲ＿１（式中、Ｒ＿１は、低級のアル
   キル基若しくはアラルキル基を表わす。）で示される基
   、および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｋ
   は、＝Ｏまたは＝Ｓを表わし、Ｒ＿２は、直鎖若しくは
   分岐鎖のアルキル基、アラルキル基、および非置換か、
   あるいは一つ以上のハロアルキル基またはアルキル基と
   置換しうるアリール基よりなる群から選択された基を表
   わす。）で示される基よりなる群から選択された基を表
   わす。） で示される縮合環状トリアゾール誘導体、その混合物、
   および製薬的に使用しうるそれらの塩を製造するための
   方法であって、 （ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｑ＿１は、前と同じ意味を有する。）で示され
   る化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｚ、Ｅ、Ｙおよびｎは、前と同じ意味を有し、
   Ｒは、低級のアルキル基を表わす。）で示される化合物
   と反応させ、一般式（ I ）（式中、Ｑ＿２は水素原子
   を表わし、その他の記号は、前と同じ意味を有する。）
   で示される化合物を調製するか、 （ｂ）一般式（ I ）（式中、Ｚ若しくはＥは、−ＮＨ
   −基を表わす。）で示される化合物を、一般式Ｒ＿２−
   Ｎ＝Ｃ＝Ｋ（VI） （式中、Ｒ＿２およびＫは、前と同じ意味を有する。）
   で示される化合物と反応させ、一般式（ I ）（式中、
   Ｚ若しくはＥは、▲数式、化学式、表等があります▼基
   を表わし、その他の記号は、前と同じ意味を有する。）
   で示される化合物を調製するか、 （ｃ）一般式（ I ）（式中、Ｚ若しくはＥは、−ＮＨ
   −基を表わす。）で示される化合物を、酸結合剤の存在
   下に、一般式 Ｒ＿１−ＣＯＨａｌ（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は、前と同じ意味を有し、Ｈａｌは、ハ
   ロゲンである。） で示される化合物と反応させ、一般式（ I ）（式中、
   Ｚ若しくはＥは、Ｎ−ＣＯ−Ｒ＿１基を表わし、その他
   の記号は、前と同じ意味を有する。）で示される化合物
   を調製するか、 （ｄ）一般式（ I ）（式中、Ｑ＿２は、水素原子を表
   わす。）で示される化合物を、一般式 Ｑ＿２′−Ｈａｌ（IV） （式中、Ｑ＿２′は、水素原子を除き、Ｑ＿２と同じ意
   味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表わす。） で示される化合物と反応させ、一般式（ I ）（式中、
   Ｑ＿２は、水素原子以外の基を表わす。）で示される化
   合物を調製する段階からなり、必要に応じ、このように
   して得られた一般式（ I ）で示される化合物を、製薬
   的に使用しうるその塩に変換する段階を含むことを特徴
   とする、縮合環状トリアゾール誘導体、その混合物、お
   よび製薬的に使用しうるそれらの塩の製造方法。
3. （３）有効成分として、少なくとも一つの、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｑ＿１は、水素原子、モルフォリノ基、一般式−ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４（式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ、水
   素原子、直鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和の低
   級アルキル基、および、一つ以上の低級アルキル基若し
   くはハロゲンにより選択置換されたアラルキル基若しく
   はアリール基よりなる群から選択された基を表わし、ま
   た、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それについた窒素原子とと
   もに、５〜８の複素員環を形成する。）で示される基、
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｌＫおよびＡｌＫ′は、それぞれ炭素数の少
   ない鎖状アルキレン基を表わし、Ｒ＿５は、低級のアル
   キル基またはアラルキル基を表わす。）で示される基、
   および、一般式−ＳＲ＿６（式中、Ｒ＿６は、一つ以上
   のハロゲン原子によって置換されているか、あるいは非
   置換の低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表わす
   。）で示される基よりなる群から選択された基を表わし
   、 Ｑ＿２は、水素原子、低級のアルキル基、アラルキル基
   、および一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｂは、低級アルキレン基を表わし、ＦおよびＧは、
   それぞれ、低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表
   わし、また、それらについた窒素原子とともに、５〜８
   の複素員環を形成する。）で示される基よりなる群から
   選択された基を表わし、 ｎは、０または１であり、 ＸおよびＹは、それぞれが異なることを条件として、＝
   Ｏ若しくは＝Ｈ＿２を表わし、 ＥおよびＺは、それぞれが異なるものであるとともに、
   一方が−ＣＨ＿２−基を表わすことを条件として、−Ｃ
   Ｈ＿２−基、−ＮＨ基、−Ｎ−アルキル基、−Ｎ−アラ
   ルキル基、ＮＣＯＲ＿１（式中、Ｒ＿１は、低級のアル
   キル基若しくはアラルキル基を表わす。）で示される基
   、および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｋ
   は、＝Ｏまたは＝Ｓを表わし、Ｒ＿２は、直鎖若しくは
   分岐鎖のアルキル基、アラルキル基、および非置換か、
   あるいは一つ以上のハロアルキル基またはアルキル基と
   置換しうるアリール基よりなる群から選択された基を表
   わす。） で示される基よりなる群から選択された基を表わす。）
   で示される化合物、または製薬的に使用しうるその塩と
   、適当な不活性の固体若しくは液体のキャリヤーとから
   なることを特徴とする薬剤。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｑ＿１は、水素原子、モルフォリノ基、一般式−ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４（式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ、水
   素原子、直鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和の低
   級アルキル基、および、一つ以上の低級アルキル基若し
   くはハロゲンにより選択置換されたアラルキル基若しく
   はアリール基よりなる群から選択された基を表わし、ま
   た、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それについた窒素原子とと
   もに、５〜８の複素員環を形成する。）で示される基、
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｌＫおよびＡｌＫ′は、それぞれ炭素数の少
   ない鎖状アルキレン基を表わし、Ｒ＿５は、低級のアル
   キル基またはアラルキル基を表わす。）で示される基、
   および、一般式−ＳＲ＿６（式中、Ｒ＿６は、一つ以上
   のハロゲン原子によって置換されているか、あるいは非
   置換の低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表わす
   。）で示される基よりなる群から選択された基を表わし
   、 Ｑ＿２は、水素原子、低級のアルキル基、アラルキル基
   、および一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｂは、低級アルキレン基を表わし、ＦおよびＧは、
   それぞれ、低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表
   わし、またそれらについた窒素原子とともに、５〜８の
   複素員環を形成する。）で示される基よりなる群から選
   択された基を表わし、ｎは、０または１であり、 ＸおよびＹは、それぞれ異なることを条件として、＝Ｏ
   若しくは＝Ｈ＿２を表わし、 ＥおよびＺは、それぞれが異なるものであるとともに、
   一方が−ＣＨ＿２−基を表わすことを条件として、−Ｃ
   Ｈ＿２−基、−ＮＨ基、−Ｎ−アルキル基、−Ｎ−アラ
   ルキル基、ＮＣＯＲ＿１（式中、Ｒ＿１は、低級のアル
   キル基若しくはアラルキル基を表わす。）で示される基
   、および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｋ
   は、＝Ｏまたは＝Ｓを表わし、Ｒ＿２は、直鎖若しくは
   分岐鎖のアルキル基、アラルキル基、および非置換か、
   あるいは一つ以上のハロアルキル基またはアルキル基と
   置換しうるアリール基よりなる群から選択された基を表
   わす。）で示される基よりなる群から選択された基を表
   わす。） で示される化合物、または製薬的に使用しうるその塩と
   、適当な不活性の固体若しくは液体のキャリヤーとから
   なる薬剤を製造する方法において、一般式（ I ）で示
   される化合物、または製薬的に使用しうるその塩を、適
   当な不活性の固体若しくは液体の製薬的キャリヤーと混
   合する段階からなることを特徴とする薬剤の製造方法。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｑ＿１は、水素原子、モルフォリノ基、一般式−ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４（式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ、水
   素原子、直鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和の低
   級アルキル基、および、一つ以上の低級アルキル基若し
   くはハロゲンにより選択置換されたアラルキル基若しく
   はアリール基よりなる群から選択された基を表わし、ま
   た、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それについた窒素原子とと
   もに、５〜８の複素員環を形成する。）で示される基、
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｌＫおよびＡｌＫ′は、それぞれ炭素数の少
   ない鎖状アルキレン基を表わし、Ｒ＿５は、低級のアル
   キル基またはアラルキル基を表わす。）で示される基、
   および、一般式−ＳＲ＿６（式中、Ｒ＿６は、一つ以上
   のハロゲン原子によって置換されているか、あるいは非
   置換の低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表わす
   。）で示される基よりなる群から選択された基を表わし
   、 Ｑ＿２は、水素原子、低級のアルキル基、アラルキル基
   、および一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｂは、低級アルキレン基を表わし、ＦおよびＧは、
   それぞれ、低級のアルキル基若しくはアラルキル基を表
   わし、また、それらについた窒素原子とともに、５〜８
   の複素員環を形成する。）で示される基よりなる群から
   選択された基を表わし、 ｎは、０または１であり、 ＸおよびＹは、それぞれが異なることを条件として、＝
   Ｏ若しくは＝Ｈ＿２を表わし、 ＥおよびＺは、それぞれが異なるものであるとともに、
   一方が−ＣＨ＿２−基を表わすことを条件として、−Ｃ
   Ｈ＿２−基、−ＮＨ基、−Ｎ−アルキル基、−Ｎ−アラ
   ルキル基、ＮＣＯＲ＿１（式中、Ｒ＿１は、低級のアル
   キル基若しくはアラルキル基を表わす。）で示される基
   、および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｋ
   は、＝Ｏまたは＝Ｓを表わし、Ｒ＿２は、直鎖若しくは
   分枝鎖のアルキル基、アラルキル基、および非置換か、
   あるいは一つ以上のハロアルキル基またはアルキル基と
   置換しうるアリール基よりなる群から選択された基を表
   わす。）で示される基よりなる群から選択された基を表
   わす。） で示される化合物、または製薬的に使用しうるその塩か
   らなるものを、鎮静安定作用を有する薬剤として使用す
   る方法。