JPH01261364A - 新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤 - Google Patents
新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤Info
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- JPH01261364A JPH01261364A JP63088743A JP8874388A JPH01261364A JP H01261364 A JPH01261364 A JP H01261364A JP 63088743 A JP63088743 A JP 63088743A JP 8874388 A JP8874388 A JP 8874388A JP H01261364 A JPH01261364 A JP H01261364A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む
筋弛緩剤に関するものである。
筋弛緩剤に関するものである。
［発明の背景］
筋弛緩作用を有する化合物としては、たとえば特開昭６
１−１９７５５８号公報に記載の特定の化学式を有する
キナルジン酸アミド誘導体が知られている。
１−１９７５５８号公報に記載の特定の化学式を有する
キナルジン酸アミド誘導体が知られている。
［発明の要旨］
本発明は、有用な薬理作用を有する新規化合物の開発を
行なうことを目的として研究を行なった結果、下記の一
般式（Ｉ）を有する新規なアゼチジノン誘導体が優れた
筋弛緩作用を示すことを確認して本発明に到達した。
行なうことを目的として研究を行なった結果、下記の一
般式（Ｉ）を有する新規なアゼチジノン誘導体が優れた
筋弛緩作用を示すことを確認して本発明に到達した。
すなわち、本発明は、−数式（Ｉ）：
［ただし、Ｒ′は、直鎖又は分枝鎖のあるアルキル基又
は置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｒ２
は、置換基を有していてもよいアリール基を表わし、そ
してＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に、炭素数１〜６の
アルキル基を表わす、ただし、Ｒ３とＲ４とは隣接する
窒素原子と共に他のへテロ原子を含むこともある４〜８
員の複素環基を形成していてもよい、ｎは２〜４の整数
である］ で表わされるアゼチジノン誘導体、およびこのアゼチジ
ノン誘導体を活性成分（有効成分）として含有すること
を特徴とする筋弛緩剤を提供するものである。
は置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｒ２
は、置換基を有していてもよいアリール基を表わし、そ
してＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に、炭素数１〜６の
アルキル基を表わす、ただし、Ｒ３とＲ４とは隣接する
窒素原子と共に他のへテロ原子を含むこともある４〜８
員の複素環基を形成していてもよい、ｎは２〜４の整数
である］ で表わされるアゼチジノン誘導体、およびこのアゼチジ
ノン誘導体を活性成分（有効成分）として含有すること
を特徴とする筋弛緩剤を提供するものである。
［発明の好適な実施の態様］
本発明の一般式（Ｉ）：
一−−（１）
のアゼチジノン誘導体におけるＲ ｌ 、 Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４として好ましい基、およびｎとして好ましい
数は下記の通りである。
およびＲ４として好ましい基、およびｎとして好ましい
数は下記の通りである。
Ｒ１は、炭素数３〜６のアルキル基であることが好まし
い。
い。
Ｒ′およびＲ２は、それぞれ独立に、置換基を有してい
ないフェニル基、または炭素数６以下のアルキル基もし
くはアルコキシ基で置換されたフェニル基であることが
好ましい。
ないフェニル基、または炭素数６以下のアルキル基もし
くはアルコキシ基で置換されたフェニル基であることが
好ましい。
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のア
ルキル基であることが好ましい。あるいは、Ｒ３とＲ４
とは、隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピリジン
環、またはモルホリン環を形成していることも好ましい
。
ルキル基であることが好ましい。あるいは、Ｒ３とＲ４
とは、隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピリジン
環、またはモルホリン環を形成していることも好ましい
。
ｎは特に、２または３であることが好ましい。
本発明の一般式（１）のアゼチジノン誘導体の代表的な
化合物例を以下に示す。
化合物例を以下に示す。
シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（３−ピ
ペリジノプロビル）−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−４−フェニル−１−（３−ピロリジノプロピ
ル）−２−アゼチジノンシス−３−ベンズアミド−４−
フェニル−１−（３−モルホリノプロピル）−２−アゼ
チジノンシス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−
（３−パーヒドロアゼピニルプロピル）−２−アゼチジ
ノン シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（３−ピ
ペリジノエチル）−２−アゼチジノンシス−３−ベンズ
アミド−４−フェニル−１−（３−ピロリジノエチル）
−２−アゼチジノンシス−３−ベンズアミド−４−フェ
ニル−１−（３−モルホリノエチル）−２−アゼチジノ
ンシス−３−（４−メトキシベンズアミド）−４−フェ
ニル−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジ
ノン シス−３−（４−メチルベンズアミド）−４−フェニル
−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン シスー３−ベンズアミド−４−（４−メトキシ）フェニ
ル−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノ
ン シス−３−イソブチリルアミド−４−フェニル−１−（
３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン シス−３−（５−メチルペンタノイルアミド）−４−フ
ェニル−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチ
ジノン シス−３−（３−ピペリジノカルボニルベンズアミド）
−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン 本発明の一般式（りのアゼチジノン誘導体は新規化合物
であり、たとえば下記の反応式で示される方法により製
造することができる。
ペリジノプロビル）−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−４−フェニル−１−（３−ピロリジノプロピ
ル）−２−アゼチジノンシス−３−ベンズアミド−４−
フェニル−１−（３−モルホリノプロピル）−２−アゼ
チジノンシス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−
（３−パーヒドロアゼピニルプロピル）−２−アゼチジ
ノン シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（３−ピ
ペリジノエチル）−２−アゼチジノンシス−３−ベンズ
アミド−４−フェニル−１−（３−ピロリジノエチル）
−２−アゼチジノンシス−３−ベンズアミド−４−フェ
ニル−１−（３−モルホリノエチル）−２−アゼチジノ
ンシス−３−（４−メトキシベンズアミド）−４−フェ
ニル−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジ
ノン シス−３−（４−メチルベンズアミド）−４−フェニル
−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン シスー３−ベンズアミド−４−（４−メトキシ）フェニ
ル−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノ
ン シス−３−イソブチリルアミド−４−フェニル−１−（
３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン シス−３−（５−メチルペンタノイルアミド）−４−フ
ェニル−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチ
ジノン シス−３−（３−ピペリジノカルボニルベンズアミド）
−１−（３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン 本発明の一般式（りのアゼチジノン誘導体は新規化合物
であり、たとえば下記の反応式で示される方法により製
造することができる。
（ａ） （ｂ）
［ただし、Ｘはハロゲンンであり、Ｙはハロゲンノ、入
は−Ｎ−に′である］ ０ （ｃ） ０ （ｄ） ０ （ｄ）〇 一般式（ｂ）で表わされるシッフ塩基に、イミド化した
アミノアセチルハライド（ａ）を、トリエチルアミン等
の塩基の存在下、ベンゼン、エーテル、ハロゲン化アル
キル等の反応に関与しない溶媒中で反応させることによ
り、一般式（Ｃ）で表わされる化合物を得る。次いで、
アルコール中抱水ピドラジン等によりイミド基をアミノ
基に変え、一般式（ｄ）で表わされる化合物を得、さら
にアシル化し、目的化合物を得る。
は−Ｎ−に′である］ ０ （ｃ） ０ （ｄ） ０ （ｄ）〇 一般式（ｂ）で表わされるシッフ塩基に、イミド化した
アミノアセチルハライド（ａ）を、トリエチルアミン等
の塩基の存在下、ベンゼン、エーテル、ハロゲン化アル
キル等の反応に関与しない溶媒中で反応させることによ
り、一般式（Ｃ）で表わされる化合物を得る。次いで、
アルコール中抱水ピドラジン等によりイミド基をアミノ
基に変え、一般式（ｄ）で表わされる化合物を得、さら
にアシル化し、目的化合物を得る。
Ｙがハロゲンの場合は、さらにジアルキルアミンまたは
環状アミンを溶媒中或は無溶媒で反応させることにより
目的化合物を得ることができる。
環状アミンを溶媒中或は無溶媒で反応させることにより
目的化合物を得ることができる。
原料のシッフ塩基は、−数的な方法で、アリールアルデ
ヒド（ｅ）とアミン（ｆ）とを反応させて容易に得るこ
とができる。
ヒド（ｅ）とアミン（ｆ）とを反応させて容易に得るこ
とができる。
ＡｒＣｌｌ０ ＋ １Ｉ２Ｎ−（Ｃ１１２）、−Ｙ −
−−−−ＡｒＣ１ｌ□Ｎ−（（：Ｈ２）、−Ｙ（ｅ）
（ｆ） （ｂ）この反応は生
成する水を除去しながら行なうことが好ましい。また（
ａ）を単離せずそのまま（ｂ）と反応させてもよい。
−−−−ＡｒＣ１ｌ□Ｎ−（（：Ｈ２）、−Ｙ（ｅ）
（ｆ） （ｂ）この反応は生
成する水を除去しながら行なうことが好ましい。また（
ａ）を単離せずそのまま（ｂ）と反応させてもよい。
［作用］
本発明化合物（１）の中枢性筋弛緩作用（貧血性除脳固
縮標本に対する固縮緩解作用）及び毒性試験の結果は次
のとおりである。な右比較化合物としては、次の化合物
を用いた。
縮標本に対する固縮緩解作用）及び毒性試験の結果は次
のとおりである。な右比較化合物としては、次の化合物
を用いた。
比較化合物 塩酸トルペリゾン
実験１
貧血性除脳固綿に対する作用
福山ら（Ｆｕｋｕｄａ、 Ｉｌ、、 Ｉｔｏ、 Ｔ、、
ｌｌａｓｈｉｍｏｔｏ、 Ｓ。
ｌｌａｓｈｉｍｏｔｏ、 Ｓ。
ａｎｄ Ｋｕｄｏ、 Ｙ、； Ｊａｐａｎ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２４．８１０（１９７４））の
方法に準じて作成したラット貧血性除脳固綿標木を用い
て検討した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜
３５０ｇ）をエーテル麻酔下に背位に固定し、頚部切開
後、気管カニユーレを挿入し、気管、食道および両側総
頚動脈を切断した。次に後頭骨を露出して円孔をあけ、
中央に走る基底動脈を結紮した。ラットが麻酔から覚醒
するに従って出現する固綿の程度を前肢上腕二頭筋に刺
入した同心円電極より導出した筋パルスの１０秒毎の積
算数としてヒストグラムに表現した。
ｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２４．８１０（１９７４））の
方法に準じて作成したラット貧血性除脳固綿標木を用い
て検討した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜
３５０ｇ）をエーテル麻酔下に背位に固定し、頚部切開
後、気管カニユーレを挿入し、気管、食道および両側総
頚動脈を切断した。次に後頭骨を露出して円孔をあけ、
中央に走る基底動脈を結紮した。ラットが麻酔から覚醒
するに従って出現する固綿の程度を前肢上腕二頭筋に刺
入した同心円電極より導出した筋パルスの１０秒毎の積
算数としてヒストグラムに表現した。
被検薬物は、大腿静脈に挿入したポリエチレンカニユー
レより投与した。固縮緩解作用は、第１図に示す方法に
より、被検薬物投与１０分までの筋パルス減少部分の面
積を求め、下記計算式より算出した抑制率により評価し
た。
レより投与した。固縮緩解作用は、第１図に示す方法に
より、被検薬物投与１０分までの筋パルス減少部分の面
積を求め、下記計算式より算出した抑制率により評価し
た。
抑制率＝ ａ ／ Ａ Ｘ １００
その結果を第１表に示す。
実験２
急性毒性
ｄｄＮ系雄性マウスを用いて、ｕｐ ａｎｄ ｄｏｗｎ
方法によりＬ Ｄ ｓｏ値を求めた。
方法によりＬ Ｄ ｓｏ値を求めた。
被検薬物は生理食塩水に溶解し、尾静豚より投与した。
結果を第１表に示す。
第１表
被検物質 投与量 Ｎ 抑制率 Ｌ Ｄ ｓ。
ｍｇ／Ｊ、ｉ、ｖ、 （％） ｍｇ／ｋｇ、
ｉ、ｖ。
ｉ、ｖ。
実施例１ ２．６４ ３ ３３．１９±：１．６３
２６．４実施例７ １０．１ ３ ４５．４１
±１０．４８ １０１比較化合物 ３．０ ５ ４．
８ ３３．３［実施例１］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１＝（３−ピ
ペリジノプロピル）−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン（４８０ｍｇ）とピペリジン（２ｍ
ＬＬ）との混合物を９０〜１００℃で窒素気流下３０分
間加熱攪拌した。水を加えたのち、酢酸エチルで抽出し
、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソ
ーダで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフフィー（クロロホルム／メタ
ノール）で特製して標題の化合物３５０ｍｇを白色結晶
として得た。
２６．４実施例７ １０．１ ３ ４５．４１
±１０．４８ １０１比較化合物 ３．０ ５ ４．
８ ３３．３［実施例１］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１＝（３−ピ
ペリジノプロピル）−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン（４８０ｍｇ）とピペリジン（２ｍ
ＬＬ）との混合物を９０〜１００℃で窒素気流下３０分
間加熱攪拌した。水を加えたのち、酢酸エチルで抽出し
、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソ
ーダで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフフィー（クロロホルム／メタ
ノール）で特製して標題の化合物３５０ｍｇを白色結晶
として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）δ：
１．２０〜１．８６ （２Ｈ，ｍ）
２．０４〜２．４８ （６Ｈ，ｍ）
２．９６〜３．５２
（２Ｈ，ｄｔＸ２．Ｊ＝１６．８Ｈｚ）５．０２ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６２ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）６、 ９
０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）７、 ０４〜７
． ４８ （ＩＯＨ，ｍ）Ｌ記で得た化合物（３３０
ｍｇ）のエタノール（２ｍｌり溶液にフマル酸（４９ｍ
ｇ）のエタノール（２ｍＩｌ）溶液を加え、減圧下にて
濃縮乾固した。残渣をメタノール（１ｍＪり中に加熱溶
解し、アセトン（３＋ｎＩＬ）を加えたのち、−晩装置
した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後、
減圧下にて乾燥して、標題化合物の％フマル酸塩２１０
ｇを白色結晶として得た。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６２ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）６、 ９
０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）７、 ０４〜７
． ４８ （ＩＯＨ，ｍ）Ｌ記で得た化合物（３３０
ｍｇ）のエタノール（２ｍｌり溶液にフマル酸（４９ｍ
ｇ）のエタノール（２ｍＩｌ）溶液を加え、減圧下にて
濃縮乾固した。残渣をメタノール（１ｍＪり中に加熱溶
解し、アセトン（３＋ｎＩＬ）を加えたのち、−晩装置
した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後、
減圧下にて乾燥して、標題化合物の％フマル酸塩２１０
ｇを白色結晶として得た。
ｍｐ：２０３〜２０７℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＯ３０Ｄ）δ：
１．４４〜２．２４ （８Ｈ，ｍ）
２．８０〜３．６８ （８Ｈ，ｍ）
５．１０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）
５．５４ （Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）６．６４ （Ｉ
Ｈ，Ｓ、フマル酸） ７．２８ （ＩＯＨ，ｒｎ） ＩＲシュ冨： （ｃｍ−’）ニ ア４０ ［実施例２］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（３−ピ
ロリジノプロビル）−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン（１，００ｇ）とピロリジン（１，
ｘ４ｇ）との混合物を窒素気流下にて約１００℃で２時
間加熱攪拌した。反応混合物を空気中にて冷却した後、
これにエーテルを加えて結晶化させ、つづいて水を加え
てしばらく攪拌した。白色結晶を濾取し、水、次いでエ
ーテルで洗浄した後、五酸化リンの存在下で減圧乾燥し
て標題の化合物０．８７ｇを白色結晶として得た。
Ｈ，Ｓ、フマル酸） ７．２８ （ＩＯＨ，ｒｎ） ＩＲシュ冨： （ｃｍ−’）ニ ア４０ ［実施例２］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（３−ピ
ロリジノプロビル）−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン（１，００ｇ）とピロリジン（１，
ｘ４ｇ）との混合物を窒素気流下にて約１００℃で２時
間加熱攪拌した。反応混合物を空気中にて冷却した後、
これにエーテルを加えて結晶化させ、つづいて水を加え
てしばらく攪拌した。白色結晶を濾取し、水、次いでエ
ーテルで洗浄した後、五酸化リンの存在下で減圧乾燥し
て標題の化合物０．８７ｇを白色結晶として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩｌ、ｓ ）δ：１．２８〜１．
９６ （６Ｈ，ｍ） ２．１０〜２．５８ （６Ｈ，ｍ） ２．９９ （１’Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）３．４
６ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）５．０３ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）７．０２
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）７、 １ ２〜７．４
８ （９Ｈ，ｍ）ＩＲｖ二２Ｓ （ｃｍ−’）
： ３３２０、 ２９６０． ２７Ｂ０． １７３０゜１６
６０、 １５２０． ７００ 上記で得た化合物（３７８ｍｇ）をエタノール（６ｍＩ
ｌ）中に加熱溶解し、これにフマル酸（ｔｌｓｍｇ）の
熱エタノール（６ｍＪＬ）溶液を加えた。減圧下にてエ
タノールを留去し、残渣の白色固体をエタノール（８ｍ
Ｉｌ）から再結晶して標題化合物のフマル酸塩４０１ｍ
ｇを白色結晶として得た。
９６ （６Ｈ，ｍ） ２．１０〜２．５８ （６Ｈ，ｍ） ２．９９ （１’Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）３．４
６ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）５．０３ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）７．０２
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）７、 １ ２〜７．４
８ （９Ｈ，ｍ）ＩＲｖ二２Ｓ （ｃｍ−’）
： ３３２０、 ２９６０． ２７Ｂ０． １７３０゜１６
６０、 １５２０． ７００ 上記で得た化合物（３７８ｍｇ）をエタノール（６ｍＩ
ｌ）中に加熱溶解し、これにフマル酸（ｔｌｓｍｇ）の
熱エタノール（６ｍＪＬ）溶液を加えた。減圧下にてエ
タノールを留去し、残渣の白色固体をエタノール（８ｍ
Ｉｌ）から再結晶して標題化合物のフマル酸塩４０１ｍ
ｇを白色結晶として得た。
ｍｐ：１９４〜１９５℃（分解）
ＮＭＲ（Ｃ１；）３０Ｄ）δコ
１．８０〜２．３０（６Ｈ２ｍ）
３．００〜３．７６ （８Ｈ，ｍ）
５．１３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）
５．５６ （Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）６．６８ （２
Ｈ，Ｓ、フマル酸） ７．０８〜７．５０ （ＩＯＨ，ｍ） ＩＲｖＩｌｌ：Ｘ （Ｃｍ −’ ） ：３２８５
、 ２９２０． １７４０． １６７５゜１５２５、
１２８５． ６９０ ［実施例３］ シス−３−ベンズアミド−１−（３−モルホリノプロピ
ル）−４−フェニル−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン（１，１３ｇ）及びモルホリン（１
，４４ｇ）とから、実施例２に述べた方法と同様の方法
により標題の化合物１．０９ｇを白色結晶として得た。
Ｈ，Ｓ、フマル酸） ７．０８〜７．５０ （ＩＯＨ，ｍ） ＩＲｖＩｌｌ：Ｘ （Ｃｍ −’ ） ：３２８５
、 ２９２０． １７４０． １６７５゜１５２５、
１２８５． ６９０ ［実施例３］ シス−３−ベンズアミド−１−（３−モルホリノプロピ
ル）−４−フェニル−２−アゼチジノンシス−３−ベン
ズアミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン（１，１３ｇ）及びモルホリン（１
，４４ｇ）とから、実施例２に述べた方法と同様の方法
により標題の化合物１．０９ｇを白色結晶として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩＩ ３）δ：
１．４８〜１．９６ （２Ｈ，ｍ）
２．１０〜２．５２ （６Ｈ，ｍ）
２．８０〜３．２０及び３．３０〜３．８４（６Ｈ，ｍ
） ５．０３ （ＩＨ，’ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．６７ （Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．９０ （１）１．ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）７．０４〜７．５０ （ＩＯＨ，ｍ） ＩＲｖ二冨ｘ （ｃｍ−’） ： ３３２０、 ２９３０． １７３５． １６６０゜１５
２５、 １１１５． ７０５ 実施例２で述べた方法と同様の方法により、標題化合物
のフマル酸塩を白色結晶として得た（収率８３％）。
） ５．０３ （ＩＨ，’ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．６７ （Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．９０ （１）１．ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）７．０４〜７．５０ （ＩＯＨ，ｍ） ＩＲｖ二冨ｘ （ｃｍ−’） ： ３３２０、 ２９３０． １７３５． １６６０゜１５
２５、 １１１５． ７０５ 実施例２で述べた方法と同様の方法により、標題化合物
のフマル酸塩を白色結晶として得た（収率８３％）。
（ｍｐ：不明瞭）
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：
１．７〜２．２ （２Ｈ，ｍ）
２．６〜３．９ （１２Ｈ，ｍ）
５．１２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
５．５５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
６．７１ （２Ｈ，Ｓ、フマル酸）
７．１〜７．６ （１０Ｈ，ｍ）
Ｉ ＲＶ Ｗ２： （Ｃｍ−ｔ ） ：３２７０．１
７４５，１６７５，１５３０゜１２８０．６９０ ［実施例４］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１＝（２−ピ
ペリジノエチル）−２−アゼチジノン：シス−３−ベン
ズアミド−１−（２−クロロエチル）−４−フェニル−
２−アゼチジノン（１，ＯＯｇ）とピペリジン（２，５
８ｇ）とから、実施例２で述べた方法と同様の方法によ
り標題の化合物７９０ｍｇを白色結晶として得た。
７４５，１６７５，１５３０゜１２８０．６９０ ［実施例４］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１＝（２−ピ
ペリジノエチル）−２−アゼチジノン：シス−３−ベン
ズアミド−１−（２−クロロエチル）−４−フェニル−
２−アゼチジノン（１，ＯＯｇ）とピペリジン（２，５
８ｇ）とから、実施例２で述べた方法と同様の方法によ
り標題の化合物７９０ｍｇを白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）δ：
１．２０〜１．７０ （６Ｈ，ｍ）
２．０４〜２．５６ （６１（、ｍ）
３．０５ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）３．６１
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）５．１６ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）５．６８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ）６．９０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０５〜７．４８ （１０Ｈ，ｍ） ＩＲｖ二讐： （ｃｍ−′）： ３３７０．２９４０，１７４０，１６６０゜１５１５．
７０５ 上記化合物（３７８ｇ）から実施例２で述べた方法と同
様の方法により標題化合物のフマル酸塩３７３ ｍ ｇ
を白色結晶として得た。
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）５．１６ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）５．６８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ）６．９０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０５〜７．４８ （１０Ｈ，ｍ） ＩＲｖ二讐： （ｃｍ−′）： ３３７０．２９４０，１７４０，１６６０゜１５１５．
７０５ 上記化合物（３７８ｇ）から実施例２で述べた方法と同
様の方法により標題化合物のフマル酸塩３７３ ｍ ｇ
を白色結晶として得た。
（ｍｐ：不明瞭）
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：
１．４〜２．１ （６）１．ｍ）
３．０〜４．１ （８Ｈ，ｍ）
５．１９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）
５．５４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
６．６９ （２Ｈ，Ｓ、フマル酸）
７．１〜７．５ （１０Ｈ，ｍ）
ＩＲｖ瓢！： （ｃｍ−’）：
３２９０．１７４５，１６５０，１５２５゜［実施例５
］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（２−ピ
ロリジノエチル）−２−アゼチジノン：シス−３−ベン
ズアミド−１−（２−クロロエチル）−４−フェニル−
２−アゼチジノン（１，１５ｇ）とピロリジン（１，２
４ｇ）とから実施例２で述べた方法と同様の方法により
、標題の化合物９６５ｍｇを白色結晶として得た。
］ シス−３−ベンズアミド−４−フェニル−１−（２−ピ
ロリジノエチル）−２−アゼチジノン：シス−３−ベン
ズアミド−１−（２−クロロエチル）−４−フェニル−
２−アゼチジノン（１，１５ｇ）とピロリジン（１，２
４ｇ）とから実施例２で述べた方法と同様の方法により
、標題の化合物９６５ｍｇを白色結晶として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１１３） δ ：１、 ４０〜
１． ９０ （４Ｈ，ｍ）２．０８〜２． ７４
（６Ｈ，ｍ）３．０８ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７
Ｈｚ）３、 ６４ （１）１．ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ）５、 １４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）５．６８
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６、 ８６ （
ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈ２）７、 ０６〜７． ４８
（１０Ｈ，ｍ）ｌ ＲνＷ２Ｗ （ａｍ−’）
：３３１５．２９４０，２フ８０，１７３０゜１６６０
、 １５２０． １２９０． ７００゜６９０ ′ 上記化合物（３６４ｒｒｉｇ）から実施例２で述べた方
法と同様の方法により標題化合物のフマル酸塩３６０ｍ
ｇを白色結晶として得た。
１． ９０ （４Ｈ，ｍ）２．０８〜２． ７４
（６Ｈ，ｍ）３．０８ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．７
Ｈｚ）３、 ６４ （１）１．ｄｔ、Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ）５、 １４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）５．６８
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６、 ８６ （
ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈ２）７、 ０６〜７． ４８
（１０Ｈ，ｍ）ｌ ＲνＷ２Ｗ （ａｍ−’）
：３３１５．２９４０，２フ８０，１７３０゜１６６０
、 １５２０． １２９０． ７００゜６９０ ′ 上記化合物（３６４ｒｒｉｇ）から実施例２で述べた方
法と同様の方法により標題化合物のフマル酸塩３６０ｍ
ｇを白色結晶として得た。
（ｍｐ：不明瞭）
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：
１．８〜２．３ （４Ｈ，ｍ）
３．０〜４．１ （８Ｈ，ｍ）
５、 ２１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５゜ ５６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）６．６９ （２Ｈ，Ｓ、フ
マル酸） ７、 １〜７． ５ （ＩＯＨ，ｍ）ｌ ｆｌ ｖＷ
：； （Ｃｍ −’ ） ：１７５０、 １６５０
． １５２０． ６９０［実施例６］ シス−３−ベンズアミド−１−（３−ジエチルアミノプ
ロピル）−４−フェニル−２−アゼチジノン： シス−３−ベンズアミド−１−（３−クロロプロピル）
−４−フェニル−２−アゼチジノン（１，００ｇ）、ジ
エチルアミン（４，２４ｇ）及びグリセリン（２，ＯＯ
ｇ）の混合物を８０〜９０℃にて３０時間加熱還流した
。反応混合物にエーテル及び水を加えて析出物を濾別除
去した。
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）６．６９ （２Ｈ，Ｓ、フ
マル酸） ７、 １〜７． ５ （ＩＯＨ，ｍ）ｌ ｆｌ ｖＷ
：； （Ｃｍ −’ ） ：１７５０、 １６５０
． １５２０． ６９０［実施例６］ シス−３−ベンズアミド−１−（３−ジエチルアミノプ
ロピル）−４−フェニル−２−アゼチジノン： シス−３−ベンズアミド−１−（３−クロロプロピル）
−４−フェニル−２−アゼチジノン（１，００ｇ）、ジ
エチルアミン（４，２４ｇ）及びグリセリン（２，ＯＯ
ｇ）の混合物を８０〜９０℃にて３０時間加熱還流した
。反応混合物にエーテル及び水を加えて析出物を濾別除
去した。
濾液から有機層を分取し、水、次いで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ソーダで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し
て淡褐色の結晶０．６８ｇを得た。
後、無水硫酸ソーダで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し
て淡褐色の結晶０．６８ｇを得た。
このものをエタノール／エーテルから再結晶して標題の
化合物０．４２ｇを白色結晶として得た。
化合物０．４２ｇを白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｕ３）δ：
０．９７ （６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）
１．４〜１．９ （２Ｈ，ｍ）
２．２〜２．６ （６Ｈ，ｍ）
３．００ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）３．５８
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）５．０５ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）６．６５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．０〜７．６ （１０Ｈ，ｍ） ｌ Ｒｖ二、＝ （ｃｍ−’）’ ３３１０．２９６０，１７３５，１６６０゜１５２０．
１３２０．６９５ 上記で得た化合物（１８７ｍｇ）から実施例２で述べた
方法と同様の方法により標題化合物の％フマル酸塩１７
６ｍｇを白色結晶として得た。
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）５．０５ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）６．６５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．０〜７．６ （１０Ｈ，ｍ） ｌ Ｒｖ二、＝ （ｃｍ−’）’ ３３１０．２９６０，１７３５，１６６０゜１５２０．
１３２０．６９５ 上記で得た化合物（１８７ｍｇ）から実施例２で述べた
方法と同様の方法により標題化合物の％フマル酸塩１７
６ｍｇを白色結晶として得た。
ｍｐ：１９０．５〜１９２．５℃
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：
１．２９ （６）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）１、 ８〜２．
２ （２Ｈ，ｍ） ３、 ０〜３． ８ （８Ｈ，ｍ） ５、 １３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５、 ５５
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）６．６７ （ＩＨ，Ｓ
、フマル酸） ７、 １〜７． ６ （ＩＯＨ，ｍ）ＩＲシ二讐に
（ｃｍ−“） ： ３３００、 ２９４０． ２６２０． １７４５゜１６
６５、 １５２５． １３３０． １２８５゜［実施例
７］ シス−４−フェニル−３−（ｏ−ピペリジノカルボニル
ベンズアミド）−１−（３−ピペリジノプロピル）−２
−アゼチジノン： シス−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−３
−フタルイミド−２−アゼチジノン（３８５ｍｇ）とピ
ペリジン（１ｍＩｔ）とを７０〜８０℃にて１時間加熱
攪拌した。反応混合物に水を加えたのち酢酸エチルで抽
出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残
漬にエーテルを加えて結晶化させ、これを濾取し、乾燥
して、標題の化合物を淡黄色結晶として４２０ｍｇ得た
。
２ （２Ｈ，ｍ） ３、 ０〜３． ８ （８Ｈ，ｍ） ５、 １３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５、 ５５
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）６．６７ （ＩＨ，Ｓ
、フマル酸） ７、 １〜７． ６ （ＩＯＨ，ｍ）ＩＲシ二讐に
（ｃｍ−“） ： ３３００、 ２９４０． ２６２０． １７４５゜１６
６５、 １５２５． １３３０． １２８５゜［実施例
７］ シス−４−フェニル−３−（ｏ−ピペリジノカルボニル
ベンズアミド）−１−（３−ピペリジノプロピル）−２
−アゼチジノン： シス−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−３
−フタルイミド−２−アゼチジノン（３８５ｍｇ）とピ
ペリジン（１ｍＩｔ）とを７０〜８０℃にて１時間加熱
攪拌した。反応混合物に水を加えたのち酢酸エチルで抽
出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残
漬にエーテルを加えて結晶化させ、これを濾取し、乾燥
して、標題の化合物を淡黄色結晶として４２０ｍｇ得た
。
マススペクトル（ｍ／ｅ）：５０２
’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＺ３ ）δ：
１．１６〜２．−０４ （１４１−１，ｍ）２．１２〜
２．４４ （６Ｈ，ｍ） ２．７８〜２．８４ （６Ｈ，ｍ） ４．９６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６！−１ｚ）５．６２ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．６）１ｚ）７．００〜７．５０
（９Ｈ，ｍ） 上記化合物（３７０ｍｇ）のエタノール（３ｍＩｌ）溶
液にフマル酸（４３ｍｇ）のエタノール（１ｍＪｌ）溶
液を加えて減圧下にて濃縮した。残渣にアセトンを加え
て、冷却下−晩装置した。析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物の％フマル酸
塩３００ｍｇを得た。
２．４４ （６Ｈ，ｍ） ２．７８〜２．８４ （６Ｈ，ｍ） ４．９６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６！−１ｚ）５．６２ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．６）１ｚ）７．００〜７．５０
（９Ｈ，ｍ） 上記化合物（３７０ｍｇ）のエタノール（３ｍＩｌ）溶
液にフマル酸（４３ｍｇ）のエタノール（１ｍＪｌ）溶
液を加えて減圧下にて濃縮した。残渣にアセトンを加え
て、冷却下−晩装置した。析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物の％フマル酸
塩３００ｍｇを得た。
ｍｐ：９２〜９５℃
’ ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ ：１、 ２０〜
２． １ ６ （１４Ｈ，ｍ）２、 ７６〜３．８６
（１２Ｈ，ｍ）５、０８〜５．５０ （２Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝５Ｈｚ） ６．６２ （ＩＨ，Ｓ、７７）Ｌｉ酸）６．７２〜７．
５２ （９Ｈ，ｍ）ｔ Ｒｖ！！！Ｗ （ｃｍ−
’） ：３４５０、 １７５０ ［実施例８］ シス−３−イソブチリルアミド−４−フェニル−１−（
３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン：
− シス−３−アミノ−１＝（３−クロロプロピル）−４−
フェニル−２−アゼチジノン（１゜４６ｇ）とトリエチ
ルアミン（１，２８ｍｊりとを塩化メチレン（１０ｍＩ
Ｌ）に溶解し、水冷下、イソブチルクロリド（０，９８
ｇ）の塩化メチレン（３ｍＩ１．）溶液を滴下した。滴
下後、１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残漬に水を加え
たのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、
０．５Ｎ−塩酸、水、さらに飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去して
淡黄色固体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１
）で精製し、シス−１−（３−クロロプロピル）−３−
イソブチリルアミド−４−フェニル−２−アゼチジノン
４４０ｍｇを白色結晶として得た。
２． １ ６ （１４Ｈ，ｍ）２、 ７６〜３．８６
（１２Ｈ，ｍ）５、０８〜５．５０ （２Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝５Ｈｚ） ６．６２ （ＩＨ，Ｓ、７７）Ｌｉ酸）６．７２〜７．
５２ （９Ｈ，ｍ）ｔ Ｒｖ！！！Ｗ （ｃｍ−
’） ：３４５０、 １７５０ ［実施例８］ シス−３−イソブチリルアミド−４−フェニル−１−（
３−ピペリジノプロピル）−２−アゼチジノン：
− シス−３−アミノ−１＝（３−クロロプロピル）−４−
フェニル−２−アゼチジノン（１゜４６ｇ）とトリエチ
ルアミン（１，２８ｍｊりとを塩化メチレン（１０ｍＩ
Ｌ）に溶解し、水冷下、イソブチルクロリド（０，９８
ｇ）の塩化メチレン（３ｍＩ１．）溶液を滴下した。滴
下後、１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残漬に水を加え
たのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、
０．５Ｎ−塩酸、水、さらに飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去して
淡黄色固体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１
）で精製し、シス−１−（３−クロロプロピル）−３−
イソブチリルアミド−４−フェニル−２−アゼチジノン
４４０ｍｇを白色結晶として得た。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３ ）δ：０．６０ （３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ０．８３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １．８４〜２．２８ （３Ｈ，ｍ） ３．１７ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）３．７１
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）３．５７ （２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）４．９２ （１）１．ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）５．４２ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）６
．００ （１）１．広幅） ７．０４〜７．５２ （５Ｈ，ｍ） Ｉ ＲｖＷ：； （ｃｍ−’） ：３２４０、
１７４０． １６４０． １５３０上記化合物（４１０
ｍｇ）から実施例１で述べた方法と同様の方法により、
標題の化合物４００ｍｇを淡黄色結晶として得た。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ０．８３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １．８４〜２．２８ （３Ｈ，ｍ） ３．１７ （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）３．７１
（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）３．５７ （２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）４．９２ （１）１．ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）５．４２ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）６
．００ （１）１．広幅） ７．０４〜７．５２ （５Ｈ，ｍ） Ｉ ＲｖＷ：； （ｃｍ−’） ：３２４０、
１７４０． １６４０． １５３０上記化合物（４１０
ｍｇ）から実施例１で述べた方法と同様の方法により、
標題の化合物４００ｍｇを淡黄色結晶として得た。
次いで、実施例１で述べた方法と同様の方法により標題
化合物のフマル酸塩を得た。
化合物のフマル酸塩を得た。
［参考例］
上記各実施例の出発物質の合成例を以下に参考例として
示す。
示す。
［参考例１］
シス−３−ベンズアミド−１−（３−クロロプロピル）
−４−フェニル−２−アゼチジノン：ベンズアルデヒド
（１ｏ、６ｇ）、３−クロロプロピルアミン・塩酸塩（
１３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９，２４ｇ）及び硫酸
ナトリウム（１０ｇ）をベンゼン（５０ｍλ）に加えて
室温で６時間攪拌した。不溶成分を濾別した後、Ｍ液か
らベンゼンを減圧留去し、残漬を減圧蒸留してＮ−ベン
ジリデン−３−クロロプロピルアミン１４．９ｇを無色
油状物として得た。
−４−フェニル−２−アゼチジノン：ベンズアルデヒド
（１ｏ、６ｇ）、３−クロロプロピルアミン・塩酸塩（
１３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９，２４ｇ）及び硫酸
ナトリウム（１０ｇ）をベンゼン（５０ｍλ）に加えて
室温で６時間攪拌した。不溶成分を濾別した後、Ｍ液か
らベンゼンを減圧留去し、残漬を減圧蒸留してＮ−ベン
ジリデン−３−クロロプロピルアミン１４．９ｇを無色
油状物として得た。
ｂｐ：９６〜ｂ
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｕ３）δ：
１．９６〜２．３０ （２Ｈ，ｍ）
３．６０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）
３．７２ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
７．２２〜７．８４ （５Ｍ、ｍ）
８．２４ （ＩＨ，Ｓ）
上記で得られたＮ−ベンジリデン−３−クロロプロピル
アミン（３，６３ｇ）とトリエチルアミン（２，０２ｇ
）とを乾燥ベンゼン（６０ｍｊ２）に溶解し、これにフ
タルイミドアセチルクロリド（４，７９ｇ）の乾燥ベン
ザ’、ｔ （２０ｍｌｌ）溶液を１．５時間かけて内温
２７〜３２℃にて滴下した。滴下完了後、室温にて１時
間攪拌した後、水（１００ｍＩＬ）を加えた。不溶物を
濾別し、ベンゼン層を水、炭酸水素ナトリウム水、０．
５Ｎ−塩酸、水、さらに飽和食塩水の順に洗浄し、次い
で無水ｉ酸ナトリムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去
し、残漬を酢酸エチルで洗浄後乾燥して、シス−１−（
３−クロロプロピル）−４−フェニル−３−フタルイミ
ド−２−アゼチジノン２，２ｇを淡黄色結晶として得た
。
アミン（３，６３ｇ）とトリエチルアミン（２，０２ｇ
）とを乾燥ベンゼン（６０ｍｊ２）に溶解し、これにフ
タルイミドアセチルクロリド（４，７９ｇ）の乾燥ベン
ザ’、ｔ （２０ｍｌｌ）溶液を１．５時間かけて内温
２７〜３２℃にて滴下した。滴下完了後、室温にて１時
間攪拌した後、水（１００ｍＩＬ）を加えた。不溶物を
濾別し、ベンゼン層を水、炭酸水素ナトリウム水、０．
５Ｎ−塩酸、水、さらに飽和食塩水の順に洗浄し、次い
で無水ｉ酸ナトリムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去
し、残漬を酢酸エチルで洗浄後乾燥して、シス−１−（
３−クロロプロピル）−４−フェニル−３−フタルイミ
ド−２−アゼチジノン２，２ｇを淡黄色結晶として得た
。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ３ ）δ：２、ＯＯ
〜２．３６ （２Ｈ，ｍ） ３ 、４０〜３ 、７８ （２）１．ｄｔｘ２．Ｊ＝１６．８Ｈｚ）３．６８ （
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５．０４，５．５０ （２）１．ｄｘ２．Ｊ＝６Ｈｚ） ７．０４〜７．８０ （９Ｈ，ｍ） 上記のシス−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニ
ル−３−フタルイミド−２−アゼチジノン（１，３ｇ）
と抱水ヒドラジン（２，０８ｇ）のエタノール（１３ｍ
ＩＬ）溶液を１時間加熱還流した。これを冷水にて冷却
しながら、３Ｎ−塩酸（１６ｍｆｆ１）を加えて酸性と
し、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで洗浄した。
〜２．３６ （２Ｈ，ｍ） ３ 、４０〜３ 、７８ （２）１．ｄｔｘ２．Ｊ＝１６．８Ｈｚ）３．６８ （
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５．０４，５．５０ （２）１．ｄｘ２．Ｊ＝６Ｈｚ） ７．０４〜７．８０ （９Ｈ，ｍ） 上記のシス−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニ
ル−３−フタルイミド−２−アゼチジノン（１，３ｇ）
と抱水ヒドラジン（２，０８ｇ）のエタノール（１３ｍ
ＩＬ）溶液を１時間加熱還流した。これを冷水にて冷却
しながら、３Ｎ−塩酸（１６ｍｆｆ１）を加えて酸性と
し、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで洗浄した。
次に、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
た後、食塩を加えて飽和溶液とし、クロロホルムで抽出
した。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。これを、減圧下にて溶媒留去して
シス−３−アミノ−１−（３−クロロプロピル）−４−
フェニル−２−アゼチジノン６５０ｍｇを得た。このも
のはこれ以上精製を行なわずに次の反応に用いた。
た後、食塩を加えて飽和溶液とし、クロロホルムで抽出
した。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。これを、減圧下にて溶媒留去して
シス−３−アミノ−１−（３−クロロプロピル）−４−
フェニル−２−アゼチジノン６５０ｍｇを得た。このも
のはこれ以上精製を行なわずに次の反応に用いた。
シス−３−アミノ−１−（３−クロロプロピル）−４−
フェニル−２−アゼチジノン（６５０ｍｇ）と、トリエ
チルアミン（２７６ｍｇ）とを塩化メチレン（６ｍＩＬ
）に溶解し、水冷下、ベンゾイルクロリド（３８０ｍｇ
）の塩化メチレン（１ｍｌり溶液を滴下した。さらに１
５分間攪拌したのち塩化メチレンを減圧留去し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を、水、炭酸水素ナトリウム水
、ＩＮ−塩酸、水、さらに飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧下にて溶媒留
去し、残漬をエーテルで洗浄して目的のシス−３−ベン
ズイミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン４８０ｇを得た。
フェニル−２−アゼチジノン（６５０ｍｇ）と、トリエ
チルアミン（２７６ｍｇ）とを塩化メチレン（６ｍＩＬ
）に溶解し、水冷下、ベンゾイルクロリド（３８０ｍｇ
）の塩化メチレン（１ｍｌり溶液を滴下した。さらに１
５分間攪拌したのち塩化メチレンを減圧留去し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を、水、炭酸水素ナトリウム水
、ＩＮ−塩酸、水、さらに飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧下にて溶媒留
去し、残漬をエーテルで洗浄して目的のシス−３−ベン
ズイミド−１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−２−アゼチジノン４８０ｇを得た。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ） δ ：１、 ７
８〜２． １ ６ （２Ｈ，ｍ）２．８２〜３．８６
（２Ｈ，ｍ） ３．４６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）６．００ （
ＩＨ，ｄ、６Ｈｚ） ６．６４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）６．９
０〜７．８０ （ＩＯＨ，ｍ）［参考例２］ 参考例１と同様にして２−クロロエチルアミン・塩酸塩
を用いて１７時間反応させることにより、Ｎ−ベンジリ
デン−２−クロロエチルアミンを無色油状物として得た
。
８〜２． １ ６ （２Ｈ，ｍ）２．８２〜３．８６
（２Ｈ，ｍ） ３．４６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）６．００ （
ＩＨ，ｄ、６Ｈｚ） ６．６４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）６．９
０〜７．８０ （ＩＯＨ，ｍ）［参考例２］ 参考例１と同様にして２−クロロエチルアミン・塩酸塩
を用いて１７時間反応させることにより、Ｎ−ベンジリ
デン−２−クロロエチルアミンを無色油状物として得た
。
ｂｐ二８０〜８２℃７２ ｍ ｍ Ｈｇｌ Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｆｆｉ３）δ：３．６４〜４．０２ （４Ｈ，
ｍ） ７．２５〜７．８８ （５Ｈ，ｍ） ７．８８ （５Ｈ，ｍ） ８．２８ （ＩＨ，Ｓ） 上記のＮ−ベンジリデン−２−クロロエチルアミン（１
３ｇ）を用い、参考例１と同様にして、シス−１−（２
−クロロエチル）−４−フェニル−３−フタルイミド−
２−アゼチジノン１５．５ｇを白色結晶として得た。
（ＣＤＣｆｆｉ３）δ：３．６４〜４．０２ （４Ｈ，
ｍ） ７．２５〜７．８８ （５Ｈ，ｍ） ７．８８ （５Ｈ，ｍ） ８．２８ （ＩＨ，Ｓ） 上記のＮ−ベンジリデン−２−クロロエチルアミン（１
３ｇ）を用い、参考例１と同様にして、シス−１−（２
−クロロエチル）−４−フェニル−３−フタルイミド−
２−アゼチジノン１５．５ｇを白色結晶として得た。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２ａ ）６ ：３．３２〜４
．３０ （４Ｈ，ｍ） ５．２３，５．６０ （２Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝５Ｈｚ） ７．０４〜７．９２ （９Ｈ，ｍ） 上記のシス−１−（２−クロロエチル）−４−フェニル
−３−フタルイミド−２−アゼチジノン（７，１ｇ）を
用い、参考例１と同様にして、シス−３−アミノ−１−
（２−クロロエチル）−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン４．３６ｇを淡黄色油状物として得た。
．３０ （４Ｈ，ｍ） ５．２３，５．６０ （２Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝５Ｈｚ） ７．０４〜７．９２ （９Ｈ，ｍ） 上記のシス−１−（２−クロロエチル）−４−フェニル
−３−フタルイミド−２−アゼチジノン（７，１ｇ）を
用い、参考例１と同様にして、シス−３−アミノ−１−
（２−クロロエチル）−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン４．３６ｇを淡黄色油状物として得た。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｊ２３）δ：１．２９
（２）１．ｂｒｏａｄ） ３．０８〜４．０６ （４Ｈ，ｍ） ４．５４，４．９７ （２Ｈ，ｄｘ２．Ｊ＝５Ｈｚ） ７．００〜７．６０ （５Ｈ，ｍ） 上記のシス−３−アミノ−１−（２−クロロエチル）−
４−フェニル−２−アゼチジノン（４゜３３ｇ）を用い
、参考例１と同様にして、シス−３−ベンズアミド−１
−（２−クロロエチル）−４−フェニル−２−アゼチジ
ノン４．４３ｇを白色結晶として得た。
（２）１．ｂｒｏａｄ） ３．０８〜４．０６ （４Ｈ，ｍ） ４．５４，４．９７ （２Ｈ，ｄｘ２．Ｊ＝５Ｈｚ） ７．００〜７．６０ （５Ｈ，ｍ） 上記のシス−３−アミノ−１−（２−クロロエチル）−
４−フェニル−２−アゼチジノン（４゜３３ｇ）を用い
、参考例１と同様にして、シス−３−ベンズアミド−１
−（２−クロロエチル）−４−フェニル−２−アゼチジ
ノン４．４３ｇを白色結晶として得た。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ３ ）δ：３．０８
〜３．９６ （４Ｈ，ｍ） ５．１８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．７６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．９４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） ７．０８〜７．５６ （ＩＯＨ，ｍ） 特許出願人 日本ケミファ株式会社 代 理 人 弁理士 柳川泰男
〜３．９６ （４Ｈ，ｍ） ５．１８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．７６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．９４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） ７．０８〜７．５６ （ＩＯＨ，ｍ） 特許出願人 日本ケミファ株式会社 代 理 人 弁理士 柳川泰男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、Ｒ＾１は、直鎖又は分枝鎖のあるアルキル基
又は置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｒ
＾２は、置換基を有していてもよいアリール基を表わし
、そしてＲ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に、炭素数
１〜６のアルキル基を表わす、ただし、Ｒ＾３とＲ＾４
とは隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を含むこと
もある４〜８員の複素環基を形成していてもよい、ｎは
２〜４の整数である］ で表わされるアゼチジノン誘導体。 ２、Ｒ＾１が、置換基を有していないアリール基、また
は炭素数６以下のアルキル基もしくはアルコキシ基で置
換されたアリール基であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載のアゼチジノン誘導体。 ３、Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれ独立に、炭素数１〜
３のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載のアゼチジノン誘導体。 ４、Ｒ＾３とＲ＾４とが、隣接する窒素原子と共にピロ
リジン環、ピリジン環、またはモルホリン環を形成して
いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のアゼ
チジノン誘導体。 ５、ｎが２または３であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載のアゼチジノン誘導体。 ６、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、Ｒ＾１は、直鎖又は分枝鎖のあるアルキル基
又は置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｒ
＾２は、置換基を有していてもよいアリール基を表わし
、そしてＲ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に、炭素数
１〜６のアルキル基を表わす、ただし、Ｒ＾３とＲ＾４
とは隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を含むこと
もある４〜８員の複素環基を形成していてもよい、ｎは
２〜４の整数である］ で表わされるアゼチジノン誘導体を活性成分として含有
することを特徴とする筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088743A JP2691904B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088743A JP2691904B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261364A true JPH01261364A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2691904B2 JP2691904B2 (ja) | 1997-12-17 |
Family
ID=13951396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63088743A Expired - Lifetime JP2691904B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2691904B2 (ja) |
-
1988
- 1988-04-11 JP JP63088743A patent/JP2691904B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2691904B2 (ja) | 1997-12-17 |
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