JPH0128027B2 - - Google Patents

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JPH0128027B2
JPH0128027B2 JP55101403A JP10140380A JPH0128027B2 JP H0128027 B2 JPH0128027 B2 JP H0128027B2 JP 55101403 A JP55101403 A JP 55101403A JP 10140380 A JP10140380 A JP 10140380A JP H0128027 B2 JPH0128027 B2 JP H0128027B2
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group
formula
general formula
amino
hydrogen atom
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JP55101403A
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JPS5625174A (en
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Sheenafuingeru Karuru
Baierure Ruudei
Eeberuharuto Nitsutsu Rorufu
Aa Marutoraana Piero
Fuiitoreru Fuorukeru
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
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Publication date
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Publication of JPH0128027B2 publication Critical patent/JPH0128027B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（） ｛式中R1は水素原子又はハロゲン原子を、R2
は水素原子、−NO，−COR3又は−SO2R4（式中R3
は水素原子、C1−C6脂肪族残基−これはC1−C6
アルコキシ基又はフエノキシ基によつて更に置換
されていてもよい−、シクロヘキシル基、フエニ
ル基−これはハロゲン原子及び（又は）C1−C4
アルキル基及び（又は）C1−C4アルコキシ基に
よつて更にモノ−、ジ−又はトリ−置換されてい
てもよい−、ベンジル基、スチリル基、C1−C6
アルコキシ基、C6−C12アリールオキシ基、ピリ
ジル基又は全部でＣ−原子数２−７のアルコキシ
カルボニル基を示し、R4はトリル基を示す。）を
示し、ＡはＳ（Ｏ）n（式中ｍ＝０，１又は２）
又はＮ−SO2R5（式中R5はC1−C6脂肪族残基、
トリル基又はジメチルアミノ基を示す。）を示
す。｝ で表わされる置換された３−アミノ−シドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩、その製
造法及びこれを含有する薬学的調製物に関するも
のである。 R1は水素原子が好ましい。R1がハロゲン原子
である場合、クロル−又はブロム−原子が好まし
い。R3が意味する脂肪族残基はアルキル基、特
にC1−C4アルキル基が好ましい。R3が脂肪族残
基、特にR3がアルコキシ基によつて置換された
アルキル基である場合、このアルコキシ基はＣ−
原子数１−４を有するのが好ましい。R3が意味
するフエニル基は特にクロル原子、メチル基及び
（又は）メトキシ基又はエトキシ基によつて１，
２又は３回置換されていてもよい。R3に対する
芳香脂肪族残基としてベンジル基、フエノキシ基
又はスチリル基が好ましい。その他の好ましい残
基は次の場合である：特にR1＝Ｈ及び（又は）
Ａ＝SO2の時R2＝Ｈ、並びにR3＝C1−C2アル
コキシ基又は全部でＣ−原子数２又は３のアルコ
キシカルボニル基。R5が意味する脂肪族残基は
特にアルキル基、好ましくはメチル基である。 一般式（） （式中Ａは上述の意味を有する。） で表わされる化合物を環化して一般式（Ia） （式中Ａは上述の意味を有する。） で表わされる化合物となし、(a)得られた化合物
（Ia）−これは酸付加塩の形でも存在することもで
きる−のイミノ基を残基−COR3又は−SO2R4を
導入するアシル化剤でアシル化し又は亜硝酸でニ
トロソ化し、(b)場合により上記化合物（Ia）の炭
素原子についた水素原子をハロゲン原子又はハロ
ゲン化剤を用いてハロゲン原子に置換し、得られ
た化合物を場合により酸付加塩に変えて、上記一
般式（）で表わされる化合物を製造することが
できる。この際必要な工程(a)及び(b)を任意の順序
で実施することができる。 化合物（）の化合物（Ia）への環化を適当な
無機又は有機溶剤、たとえば水又はC1−C4アル
カノール、カルボン酸アルキルエステル、あるい
は次の様な溶剤混合物、たとえば水−メタノール
又は好ましくは酢酸エチルエステル−メタノール
中で環化剤の添加下、常法で０〜40℃、好ましく
は０〜20℃で実施する。環化剤として水性溶液の
形でPH−値を３以下に調整するようなものが適当
であり、たとえば鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、硝
酸又はリン酸、強有機酸、たとえばトリフルオル
酢酸である。環化に於て化合物（Ia）の対応する
酸付加塩が得られる。 本発明による化合物（Ia）は一般式（）に於
てR1＝R2＝水素原子である場合である。R2に−
NO基を導入するために化合物（Ia）をそれ自体
公知の方法でニトロソ化し、R2に−COR3−又は
−SO3R4−基を導入するために一般式（）又は
（） Ｘ−COR3 Ｘ−SO2R4 （） （） （式中Ｘはたとえばハロゲン原子、特にクロル
原子、−OCOR3，−Ｏ−アリール基、特にトリル
オキシ基、ニトロフエニルオキシ基又はジニトロ
フエニルオキシ基を示す。） なる適当なアシル化剤でアシル化する。ニトロソ
化は公知方法で適当な溶剤中、好ましくは水中で
０〜10℃の温度で行われる。その際亜硝酸を常法
で亜硝酸アルカリ金属塩及び塩酸から製造する。
化合物（Ia）の水性溶液を塩酸で１〜３のPH−値
に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形
で撹拌されかつ冷却された化合物の溶液に滴下す
るのが好ましい。アシル化剤（）又は（）で
のアシル化は適当な溶剤中、たとえば水、又は極
性有機溶剤中、たとえばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、又はアシル化
剤の過剰中で、場合により酸結合剤、たとえばピ
リジン又は重炭酸ナトリウムの存在下に撹拌下０
℃〜溶剤又はアシル化剤の沸とう温度、好ましく
は０〜20℃の温度で行われる。R1が意味するハ
ロゲン原子は化合物（Ia）又は好ましくは（Ib） （式中R6は−NO，−COR3又は−SO2R4を示
す。） と適当なハロゲン化剤との反応によつて導入され
る。この反応は常法で適当な溶剤、たとえば塩素
化炭化水素又は氷酢酸中で０〜20℃の温度で行わ
れる。ハロゲン化剤としてたとえばハロゲンサク
シンイミド又はハロゲン元素を使用する。所望の
場合には化合物（Ib）のハロゲン化によつて得ら
れた化合物からR6が意味する残基−COR3又は−
SO2R4を公知方法で加水分解的に酸性媒体中で分
解する。かくてR1＝ハロゲン原子及びR2＝水素
原子なる本発明による化合物（）が得られる。 一般式（）で表わされる置換された３−アミ
ノ−シドノンイミンは無機又は有機酸と酸付加塩
を形成する。この様な酸はたとえば次のものであ
る：塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シ
ユウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息
香酸、クエン酸、アスコルビン酸、アジピン酸又
はナフタリン−ジスルホン酸。しばしば一般式
（）の化合物の酸付加塩、特に塩酸塩は一般式
（）なる化合物の合成の際に直ちに生じる。所
望の場合には酸付加塩から一般式（）なる遊離
化合物を公知方法で、すなわち水中に溶解又は懸
濁し、アルカリ調整、たとえば苛性ソーダ溶液を
用いて調整し、次いで単離することによつて得
る。薬学的に妥当な塩が好ましい。 一般式（）なる必須の出発化合物はシユトレ
ツカーのアミノニトリル合成に従つて一般式
（） なる化合物からホルムアルデヒドと青酸とを適当
な溶剤、たとえば水中で反応させて製造すること
ができる。この場合一般式（） なる化合物が先ず生じる。これをニトロソ化して
化合物（）に変える。ニトロソ化は公知方法で
適当な溶剤、たとえば水中で０〜10℃の温度で実
施する。その際亜硝酸を常法で亜硝酸アルカリ金
属塩及び塩酸から製造する。化合物（）の水性
溶液を塩酸で１〜３のPH−値に調整し、亜硝酸ア
ルカリ金属塩を水性溶液の形で撹拌されかつ冷却
された化合物の溶液に滴下する。 得られた化合物（）の溶液は直ちに環化反応
に付せられる。しかし常法でニトロソ化合物
（）を先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤
中で、場合によりその他の溶剤の添加後環化して
一般式（）なる化合物となす。 一般式（）なる化合物は一部公知であり又は
１−アミノ−４−メチルスルホニル−ピペラジン
の製造に関する例中に記載された方法に従つて製
造することができる。この方法はピペラジン
（）を先ずシアン酸カリウムと反応させて尿素
（）となし、これをホフマン分解に従つて反応
させて化合物（ａ）とするものである。 一般式（Ic） （式中m′＝１又は２） で表わされる本発明による化合物は一般式（Id） で表わされる本発明による化合物又はその酸付加
塩の酸化によつても製造することができる。この
酸化を過酸化水素を用いて適当な溶剤、たとえば
氷酢酸中で室温で又は少し高められた温度（約50
〜60℃）で実施する。 一般式（I′） （式中R1は水素原子、 R2は水素原子又は−COR3、 R3はC1−C6脂肪族残基、シクロヘキシル基、
フエニル基、クロルフエニル基、C1−C6アルコ
キシ基、全部でＣ−原子数２−７のアルコキシカ
ルボニル基、 Ａは＞Ｓ、＞SO2又は＞Ｎ−SO2R5、 R5はC1−C6脂肪族残基又はアルキル基がＣ−
原子数１−４のジアルキルアミノ基を示す。） で表される置換された３−アミノ−シドノンイミ
ン及びその薬理学的に妥当を酸付加塩は価値ある
薬理学的性質を有する。特にその作用は心臓−循
環系に際立つている。市場に存在する、構造上類
似の化合物、モルシドミン又は類似作用の市販化
合物、イソソルビツト−ジニトラートと比較して
２〜３の性質に於てより強い作用を示し及び（又
は）より長い時間をかけて作用する。この化合物
はたとえば血圧、肺動脈圧及び左心室性内拡張期
圧を降下させ、抗アンギナーゼ作用をする様に心
機能の負担をなくすのに寄与し、その際反射的頻
脈を誘発することがないので、降圧剤として使用
される。 本発明による化合物の抗アンギナーゼ作用は次
の方法に従つて測定することができる： テストを雑種犬：雌雄にペントバルビタール−
麻酔（30〜40mg／Kg静注）又はウレタン−クロラ
ローゼ−麻酔（３ml／Kgウレタン−クロラローゼ
−混合物静注＝20mg／Kgクロラローゼ及び250
mg／Kgウレタン）で実施する。動物の呼気はバー
ドマーク−７−レスピレターを用いて行われる。
最終呼気の炭酸含有量〔ウラス（Uras）で測定〕
は4.5〜５容量％である。全テストの間ペントバ
ルビタール−麻酔された動物に一定の麻酔の深さ
を維持するために、ペントバルビタール静注＝４
mg／Kg／６ml／ｈを持続注入する。ウレタン−ク
ロラローゼ−麻酔の動物には持続注入はしない。
注入は橈側皮静脈によつて投与される。テスト動
物の処理後、約１時間すべての血流力学的パラメ
ータが生じるまで待つ（準備状態）。その後本来
のテストを行う。 縮期及び拡張期血圧を大腿動脈に於てスタート
ハム（statham）−血圧測定器で末梢的に測定す
る。左心室に於ける頚動脈に押し入れられたミラ
ー・チツプ（Millar−Tip）・カテーテルは
LVEDP（左心室拡張終期圧）及び心拍数に対し
て信号を生じる。２番目の頚動脈に押し入れられ
たチツプ−カテーテルで肺動脈の平均血圧を測定
する。 このテストに於てたとえば次の本発明による化
合物が、すでに記載された処方量で著しい活性度
を示す： Ａ＝３−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４
−イル−１，１−ジオキシド）−シドノンイ
ミン−ヒドロクロリド Ｂ＝N6−シクロヘキシルカルボニル−３−（テト
ラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−
１，１−ジオキシド）−シドノンイミン Ｃ＝３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−
１−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリ
ド Ｄ＝N6−エトキシカルボニルカルボニル−３−
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−
イル）−シドノンイミン Ｅ＝N6−ベンゾイル−３−（４−メタンスルホニ
ル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミ
ン Ｆ＝３−（４−ジメチルアミノスルホニル−ピペ
ラジン−１−イル）−シドノンイミン−ヒド
ロクロリド Ｇ＝N6−（４−クロルベンゾイル）−３−テトラ
ヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−１，
１−ジオキシド）−シドノンイミン Ｈ＝３−（チオモルホリノ）−シドノンイミン−ヒ
ドロクロリド Ｉ＝N6−プロピオニル−３−（４−ジメチルアミ
ノスルホニル−ピペラジン−１−イル）−シ
ドノンイミン−ヒドロクロリド Ｋ＝N6−エトキシカルボニル−３−（テトラヒド
ロ−１，４−チアジン−４−イル−１，１−
ジオキシド）−シドノンイミン
【表】 本願発明による薬学的調製物は著しく僅かな毒
性でありかつ通常約650〜1550mg／Kgマウス経口
投与のLD50−値を有する。
【表】
【表】 治療に使用するために新規化合物の薬理学的に
妥当な酸付加塩を又は遊離した形で新規化合物を
通常の薬学的充填−又は担体−物質、賦形−、噴
射−、結合−、滑沢−、増粘−又は希釈−剤、溶
剤又は溶解補助剤あるいはデポー効果を生じる剤
−これは内臓又は腸内適用を許す−を混合する。
薬学的調製物形態としてたとえば錠剤、糖衣丸、
丸剤、カプセル、溶液、懸濁液又はエマルジヨン
が挙げられる。この場合更に新規作用物質に保存
剤、安定剤、乳化剤、緩衝物質及びまた１又は数
種のその他の治療的に作用する物質を加えること
ができる。この様なその他の治療的に作用する物
質はたとえば次のものである：β−受容体遮断
剤、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メ
トプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロ
メン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、
１，４−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；
利尿剤、たとえばクロロチアジツド；強心剤、た
とえばジギタリス製剤；血圧降下剤、たとえばヒ
ドララジン、ジヒドララジン、プラゾジン、クロ
ニジン、ラウオルフイア・アルカロイド；血中の
脂肪酸含有量を減少させる剤、たとえばベザフイ
ブラート、フエノフイブラード；血栓症予防剤、
たとえばフエンプロコウモン。 薬学的調製物は一般に0.1〜50mg、好ましくは
0.5〜10mg／１回服用量を含有する。 次に例によつて本発明を詳細に説明する。例中
その他の明記しない限りパーセントの記載は重量
パーセントを示す。 例 １ ３−チオモルホリノーシドノンイミン−ヒドロ
クロリド アミノチオモルホリン17.7ｇを水100ｇに溶解
する。濃塩酸の滴下後、溶液の形で、PH−値：４
に調整する。次いで０−５℃に冷却し、水15ｇに
シアン化ナトリウム7.4ｇを含有する溶液を滴下
する。40％ホルマリン12.4ｇの添加後、溶液を一
晩放置する（PH＝７〜7.5）。次いで濃塩酸を用い
てPH−値：２に調整し、０℃に冷却し、水30ｇ中
に亜硝酸ナトリウム10.4ｇを含有する溶液を徐々
に滴下し、１時間０〜５℃で後撹拌し、２回各々
酢酸エチルエステル50mlを用いて抽出し、有機層
を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。この溶液を
メタノール150mlで希釈した後、水冷却下塩化水
素15ｇを導入し、１時間後撹拌する。次いで固形
生成物を吸引取し、母液を蒸発させ、エタノー
ルから再結晶する。融点：181−183℃（分解）収
量：18.5ｇ（理論値の83％）。 この例に従つて４−アミノ−テトラヒドロ−
１，４−チアジン−ジオキシド、４−アミノ−テ
トラヒドロ−１，４−チアジン−オキシド、１−
アミノ−４−メタンスルホニル−ピペラジン、１
−アミノ−４−ジメチルアミノ−スルホニル−ピ
ペラジン、１−アミノ−４−ｐ−トルオールスル
ホニル−ピペラジンから出発して次の本発明によ
る化合物を合成することができる： ３−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−
イル−１，１−ジオキシド）−シドノンイミン
−ヒドロクロリド、融点206−208℃（分解）； ３−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−
イル−１−オキシド）−シドノンイミン−ヒド
ロクロリド、融点：200−201℃（分解）； ３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１
−イル）−ジドノンイミン−ヒドロクロリド、
融点：226℃（分解）； ３−〔４−（ｐ−トルオールスルホニル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−シドノンイミン−ヒドロ
クロリド、融点：212℃（分解）； ３−〔４−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−ジドノンイミン−ヒドロ
クロリド、融点：193−194℃（分解）。 原料として必須の１−アミノ−４−メタンスル
ホニル−ピペラジンは次の様に合成することがで
きる： メタンスルホニル−ピペラジン10ｇを水50ml中
に溶解する。濃塩酸6.2mlの添加後、水20ml中に
シアン酸カリウム5.4ｇを含有する溶液を滴下し、
４時間室温で撹拌する。生じた沈殿を吸引取
し、乾燥する。収量：11ｇ、融点：254℃。乾燥
された沈殿物10ｇ及び苛性ソーダ溶液４ｇを水80
ml中で０℃に冷却し、これに予め０℃に冷却され
た次亜塩素酸ナトリウム0.052モルを加える。次
いで室温でもはや次亜塩素酸塩が認められなくな
るまで撹拌する。この得られた１−アミノ−メタ
ンスルホニル−ピペラジン水性溶液をそのまま次
の反応に使用することができる。 同様にその他のピペラジン系の原料も製造する
ことができる。 例 ２ ３−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−
イル−１−オキシド）−シドノンイミン−ヒド
ロクロリド ３−チオモルホリノ−シドノンイミン−ヒドロ
クロリド17.5ｇを氷酢酸100ml中に溶解する。こ
の溶液に水性30％過酸化水素溶液9.0ｇを滴下し、
１時間室温で撹拌する。減圧蒸発後エタノールか
ら再結晶する。融点200−301℃（分解）、収量：
15.3ｇ（理論値の86％） この例に準じてより一層過剰の30％過酸化水素
の使用によつて及び反応条件の強化によつて３−
（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−
１，１−ジオキシド）−シドノンイミン−ヒドロ
クロリドを合成することができる。 例 ３ N6−アセチル−３−チオモルホリノ−シドノ
ンイミン−ヒドロクロリド ３−チオモルホリノ−シドノンイミン−ヒドロ
クロリド6.0ｇを無水酢酸50ml中に懸濁し、水不
含ピリジン10mlを加えた後、一晩撹拌する。無色
の結晶を吸引取し、メタノールから再結晶す
る。融点197℃（分解）、収量：6.3ｇ（理論値の
89％）。 この例に準じて次の本発明による化合物を製造
することができる： N6−アセチル−３−（テトラヒドロ−１，４−
チアジン−４−イル−１，１−ジオキシド）−
シドノンイミン、融点：212−214℃（分解）； N6−メトキシアセチル−３−（テトラヒドロ−
１，４−チアジン−４−イル−１，１−ジオキ
シド）−シドノンイミン、融点：188−192℃
（分解）； N6−アセチル−３−（４−ジメチルアミノスル
ホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイ
ミン−ヒドロクロリド、融点：185℃（分解）； N6−アセチル−３−（４−ジメチルアミノスル
ホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイ
ミン、融点：176−177℃（分解）； N6−アセチル−３−（４−メタンスルホニル−
ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン−ヒ
ドロクロリド、融点：204℃（分解）； N6−アセチル−３−（４−メタンスルホニル−
ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン、融
点：236℃（分解）； N6−プロピオニル−３−（４−ジメチルアミノ
スルホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノ
ンイミン−ヒドロクロリド、融点：179℃（分
解）； N6−ホルミル−３−（テトラヒドロ−１，４−
チアジン−４−イル−１，１−ジオキシド）−
シドノンイミン、融点：213℃（分解）。 例 ４ N6−ピバロイル−３−（４−メタンスルホニル
−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン ３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１
−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド28.3
ｇを水200ml中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌下
重炭酸ナトリウム28ｇを加える。次いでピバロイ
ルクロリド24ｇを加え、溶液を室温で一晩撹拌す
る。固形の化合物を吸引取し、エタノールから
再結晶する。融点：94−95℃、収量：25.8ｇ（理
論値の78％）。メタノール中に溶解し、メタノー
ル性塩酸の添加によつてこの化合物を融点：178
℃（分解）のヒドロクロリドに変える。 例 ５ N6−ベンゾイル−３−（４−メタンスルホニル
−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン ３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１
−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド5.6ｇ
及びベンゾイルクロリド2.8ｇを水不含ピリジン
50ml中室温で一日撹拌する。純粋な結晶性沈殿物
を吸引取し、エタノールから再結晶する。融
点：225℃（分解）、収量：6.0ｇ（理論値の85
％）。 例４及び５に従つて次の本発明による化合物を
製造することができる： N6−エトキシカルボニル−３−（テトラヒドロ
−１，４−チアジン−４−イル−１，１−ジオ
キシド）−シドノンイミン、融点：208−210℃
（分解）； N6−シクロヘキシルカルボニル−３−（テトラ
ヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−１，１
−ジオキシド）−シドノンイミン、融点：160−
163℃； N6−エトキシカルボニル−３−チオモルホリ
ノ−シドノンイミン、融点：166−168℃； N6−エトキシカルボニル−３−（テトラヒドロ
−１，４−チアジン−４−イル−１−オキシ
ド）−シドノンイミン、融点：135℃； N6−（ｐ−クロルベンゾイル）−３−（テトラヒ
ドロ−１，４−チアジン−４−イル−１，１−
ジオキシド）−シドノンイミン、融点：248−
249℃（分解）； N6−フエノキシカルボニル−３−（テトラヒド
ロ−１，４−チアジン−４−イル−１，１−ジ
オキシド）−シドノンイミン、融点213−215℃
（分解）； N6−シンナモイル−３−（４−ジメチルアミノ
スルホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノ
ンイミン、融点190−192℃； N6−ベンゾイル−３−（テトラヒドロ−１，４
−チアジン−４−イル−１，１−ジオキシド）
−シドノンイミン、融点：245−247℃（分
解）； N6−エトキシカルボニル−３−〔４−（ｐ−ト
ルオールスルホニル）−ピペラジン−１−イル〕
−シドノンイミン、融点190−192℃； N6−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−メ
タンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−シ
ドノンイミン、融点：171−172℃（分解）； N6−フエノキシアセチル−３−〔４−（ｐ−ト
ルオールスルホニル）−ピペラジン−１−イル〕
−シドノンイミン、融点：150℃（分解）； N6−ピバロイル−３−（テトラヒドロ−１，４
−チアジン−４−イル−１，１−ジオキシド）
−シドノンイミン、融点：183℃（分解）； N6−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイ
ル）−３−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−
４−イル−１，１−ジオキシド）−シドノンイ
ミン、融点：188℃； N6−エトキシカルボニル−３−（４−メタンス
ルホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノン
イミン、融点：194℃（分解）； N6−エトキシカルボニルカルボニル−３−（テ
トラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−
１，１−ジオキシド）−シドノンイミン、融
点：179−181℃； N6−ネオペンチルカルボニル−３−（テトラヒ
ドロ−１，４−チアジン−４−イル−１，１−
ジオキシド）−シドノンイミン、融点：168−
171℃； N6−エトキシカルボニル−３−（４−ジメチル
アミノスルホニル−ピペラジン−１−イル）−
シドノンイミン、融点：167−168℃； N6−ニコチノイル−３−（４−メタンスルホニ
ル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン、
融点：206−207℃； N6−ニコチノイル−３−（テトラヒドロ−１，
４−チアジン−４−イル−１，１−ジオキシ
ド）−シドノンイミン、融点：235℃（分解）； N6−（２，４−ジクロルベンゾイル）−３−（４
−ジメチルアミノスルホニル−ピペラジン−１
−イル）−シドノンイミン、融点：194−196
℃； N6−エトキシカルボニルカルボニル−３−（４
−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）
−シドノンイミン、融点：182℃（分解）； N6−ベンゾイル−３−（４−ジメチルアミノス
ルホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノン
イミン、融点：205−207℃； N6−フエニルアセチル−３−〔４−（ｐ−トル
オールスルホニル）−ピペラジン−１−イル〕−
シドノンイミン、融点：160℃； N6−ブトキシアセチル−３−〔４−（ｐ−トル
オールスルホニル）−ピペラジン−１−イル〕−
シドノンイミン、融点：119−121℃； N6−（ｐ−トルオールスルホニル）−３−（４−
メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）シ
ドノンイミン、融点：250℃（分解）； N6−（ｐ−トルオールスルホニル）−３−（テト
ラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−１，
１−ジオキシド）−シドノンイミン、融点：167
−169℃。 例 ６ N6−ニトロソ−３−（テトラヒドロ−１，４−
チアジン−４−イル−１，１−ジオキシド）−
シドノンイミン ３−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−
イル−１，１−ジオキシド）−シドノンイミン−
ヒドロクロリド5.1ｇを水30ml中に溶解する。０
−５℃に冷却後水15ml中に亜硝酸ナトリウム1.4
ｇを含有する溶液を滴下し、１時間５℃で撹拌
し、吸引取する。融点：128−130℃（分解）、
収量：3.9ｇ（理論値の78％）。 例 ７ N6−エトキシカルボニル−３−（４−メタンス
ルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロ
ムシドノンイミン N6−エトキシカルボニル−３−（４−メタンス
ルホニル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイ
ミン3.2ｇを四塩化炭素40ml中に懸濁する。これ
に小割合づつＮ−ブロム−サクシンイミド3.2ｇ
を加え、次いで混合物を30分間50−60℃に加熱
し、烈しく撹拌する。氷水で冷却後、無色の結晶
を吸引取し、メタノールから再結晶する。融
点：120−122℃（分解）、収量：3.0ｇ（理論値の
63％）。 この例に準じてN6−エトキシカルボニル−３
−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル
−１，１−ジオキシド）−４−ブロム−シドノン
イミン；融点160−164℃（分解）が得られる。
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） ｛式中R1は水素原子又はハロゲン原子を、R2
    は水素原子、−NO，−COR3又は−SO2R4（式中R3
    は水素原子、C1−C6脂肪族残基−これはC1−C6
    アルコキシ基又はフエノキシ基によつて更に置換
    されていてもよい−、シクロヘキシル基、フエニ
    ル基−これはハロゲン原子及び（又は）C1−C4
    アルキル基及び（又は）C1−C4アルコキシ基に
    よつて更にモノ−、ジ−又はトリ−置換されてい
    てもよい−、ベンジル基、スチリル基、C1−C6
    アルコキシ基、フエノキシ基、ピリジル基又は全
    部でＣ−原子数２−７のアルコキシカルボニル基
    を示し、R4はトリル基を示す。）を示し、Ａは＞
    Ｓ（Ｏ）n （式中ｍ＝０，１又は２）又は＞Ｎ−SO2R5
    （式中R5はC1−C6脂肪族残基、トリル基又はジメ
    チルアミノ基を示す。）を示す。｝ で表される置換された３−アミノ−シドノンイミ
    ン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ２ 上記一般式（）に於いてR1は水素原子で
    ある特許請求の範囲第１項記載の３−アミノ−シ
    ドノンイミン。 ３ 上記一般式（）に於いてR2は−COR3を、
    R3はC1−C4アルキル基を示す特許請求の範囲第
    １項又は第２項記載の３−アミノ−シドノンイミ
    ン。 ４ 上記一般式（）に於いてR2は水素原子を
    示す特許請求の範囲第１項又は第２項記載の３−
    アミノ−シドノンイミン。 ５ 上記一般式（）に於いてＡは＞SO2を示す
    特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載
    した３−アミノ−シドノンイミン。 ６ 上記一般式（）に於いてR2は−COR3を、
    R3はピリジル基を示す特許請求の範囲第１項、
    第２項又は第５項のいずれかに記載した３−アミ
    ノ−シドノンイミン。 ７ 上記一般式（）に於いてR2は−COR3を、
    R3はC1−C2アルコキシ基を示す特許請求の範囲
    第１項、第２項又は第５項のいずれかに記載した
    ３−アミノ−シドノンイミン。 ８ 上記一般式（）に於いてR2は−COR3を、
    R3は全部でＣ−原子数２−３のアルコキシカル
    ボニル基を示す特許請求の範囲第１項、第２項又
    は第５項のいずれかに記載した３−アミノ−シド
    ノンイミン。 ９ 一般式（） ［式中Ａは＞Ｓ（Ｏ）n （式中ｍ＝０，１又は２）又は＞Ｎ−SO2R5 （式中R5はC1−C6脂肪族残基、トリル基又は
    アルキル基がＣ−原子数１−４のジメチルアミノ
    基を示す。）を示す。］ なる化合物を環化して一般式（Ia） （式中Ａは上述の意味を有する。） なる化合物−これは酸付加塩の形でも存在するこ
    とができる−となし、(a)得られた化合物（Ia）又
    はその酸付加塩のイミノ基を残基−COR3又は−
    SO2R4（式中R3は水素原子、C1−C6脂肪族残基−
    これはC1−C6アルコキシ基又はフエノキシ基に
    よつて更に置換されていてもよい−、シクロヘキ
    シル基、フエニル基−これはハロゲン原子及び
    （又は）C1−C4アルキル基及び（又は）C1−C4ア
    ルコキシ基によつて更にモノ−、ジ−又はトリ−
    置換されていてもよい−、ベンジル基、C1−C6
    アルコキシ基、フエノキシ基、ピリジル基又は全
    部でＣ−原子数２−７のアルコキシカルボニル基
    を示し、R4はトリル基を示す。）を導入するアシ
    ル化剤でアシル化するか又は亜硝酸でニトロソ化
    し、(b)上記化合物（Ia）の炭素原子についた水素
    原子を場合によりハロゲン原子又はハロゲン化剤
    を用いてハロゲン原子に置換し、この際必要な工
    程(a)及び(b)を任意の順序で実施し、ついで得られ
    た化合物を場合により酸付加塩に変えることを特
    徴とする、一般式（） （式中R1は水素原子又はハロゲン原子を、R2
    は水素原子、−NO，−COR3又は−SO2R4を示し、
    R3、R4及びＡは上述の意味を有する。） で表される置換された３−アミノ−シドノンイミ
    ン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩の製造法。 １０ アシル化剤として式XCOR3又はXSO2R4
    （式中Ｘは−OCOR3又はハロゲン原子、特にクロ
    ル原子、−Ｏ−アリール基、特にトリルオキシ基、
    ニトロフエニルオキシ基、ジニトロフエニルオキ
    シ基を示す。）なる化合物を使用し、アシル化を
    溶剤の不存在又は溶剤中で、場合により酸結合剤
    の存在下実施する特許請求の範囲第１０項記載の
    方法。 １１ 作用物質として一般式（′） （式中R1は水素原子、 R2は水素原子又は−COR3、 R3はC1−C6脂肪族残基、シクロヘキシル基、 フエニル基、クロルフエニル基、C1−C6アル
    コキシ基、全部でＣ−原子数２−７のアルコキシ
    カルボニル基、 Ａは＞Ｓ、＞SO2又は＞Ｎ−SO2R5、 R5はC1−C6脂肪族残基又はアルキル基がＣ−原
    子数１−４のジアルキルアミノ基を示す。） で表される置換された３−アミノ−シドノンイミ
    ン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩を含有する
    降圧剤。 １２ 更に１又は数種のその他の薬学的に作用す
    る物質を含有する特許請求の範囲第１１項記載の
    降圧剤。
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