JPH01294673A

JPH01294673A - ベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH01294673A
Application number: JP12384288A
Authority: JP
Inventors: Osamu Irino; 入野　理; Noriyuki Misaki; 三崎　則幸
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1988-05-23
Publication date: 1989-11-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はベンズイミダゾール誘導体およびその塩、さら
に詳しくは、抗潰瘍作用を有するピリジルおよびピラジ
ニル（アルキル）チオベンズイミダゾール誘導体および
ピリジルおよびピラジニル（アルキル）スルフィニルベ
ンズイミダゾール誘導体ならびにそれらの塩に関する。

近年、２−置換ベンズイミダゾール類のなかで抗潰瘍作
用を有する化合物がいくつか知られているが（特開昭５
０−１１６４７４号、特開昭５４−１４１７８３号、特
開昭５９−２０６３７９号）、有効性、安全性、化合物
の安定性などの面でさらに優れた化合物の開発が望まれ
る。

本発明者らは、かかる状況に鑑み、鋭意研究を行った結
果、本発明を完成させるに到った。

すなわち、本発明は（１）一般式（但し、式中Ｒ１は低級アルキル基を、−＜ＣＨ２）、
−のピリジン環上の置換位置は２位また４位であり、ｍ
およびｎはそれぞれ０または１であり、さらに（ｉ　）ｍ＝ｏのとき；Ｒ２はトリフルオロメチル基、
低級アルキル基またはベンジル基を表わし、また（ｉｉ）ｍ＝１のとき；Ｒ１はピペリジノ基またはモル
ホリノ基を表わす、）で示されるベンズイミダゾール誘導体およびその塩。

（２）一般式（但し、式中ＲＩは低級アルキル基を、Ｒ３およびＲ２
はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を表わし、ｍ
およびｎはそれぞれ０または１である。

）で示されるベンズイミダゾール誘導体およびその塩に
関するものである。

上記低級アルキル基としては、炭素数１ないし４の直鎖
または分校したアルキル基であり、具体的にはメチル、
エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−１ｉ−１もし
くはｔ−ブチル基などの低級アルキル基が挙げられる。

上記ｎとしては０または１の場合が含まれるのでＳ→（
０）１としてはチオおよびスルフィニル基が包含される
。

上記化合物（１）および（ＩＩ）の塩としては、薬理学
的に許容される有機酸ないし無機酸の塩が挙げられる。

この無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
などの無機鉱酸が、また、有機酸としては酢酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸
、コハク酸などの低級脂肪族カルボン酸；メタンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸などの脂肪族ないし芳香
族スルホン酸などが挙げられる。

本発明は上記の各種ベンズイミダゾール誘導体およびそ
の塩を包含するものである。

従って、本発明の具体的化合物としては次のものを例示
することができる。

■　２−［２−（５−）リフルオロメチル）ピリジルチ
オ］−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［２−
（５−トリフルオロメチル）ピリジルスルフィニル］−
５−メトキシベンズイミダ。

ゾール ■　２−　［２−（３−トリフルオロメチル）ピリジル
チオ］−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［２
−（３−トリフルオロメチル）ピリジルスルフィニル］
−５−メ！・キシベンズイミダゾール ■　２−［２−（４−トリフルオロメチル）ピリジルチ
オ］−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［２−
（４−トリフルオロメチル）ピリジルスルフィニル］−
５−メトキシベンズイミダゾール ■　２−［２−（６−トリフルオロメチル）ピリジルチ
オ］−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［２−
（６−トリフルオロメチル）ピリジルスルフィニル］−
５−メトキシベンズイミダゾール ■　２−［４−（２−エチル）ピリジルチオ］−５−メ
トキシベンズイミダゾール［相］　２−［４−（２−エチル）ピリジルスルフィニ
ル］−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［４−
（２−プロピル）ピリジルチオ］−５−メトキシベンズ
イミダゾール＠２−［４−（２−プロピル）ピリジルスルフィニル］
−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［４−（２
−ブチル）ピリジルチオ］−５−メトキシベンズイミダ
ゾール［株］　２−［４−（２−ブチル）ビリジルスルフィニ
ル］−５−メトキシベンズイミダゾール■　２−［４−
（２−ベンジル）ピリジルチオ］−５−メトキシベンズ
イミダゾール［相］　２−［４−（２−ベンジル）ピリジルスルフィ
ニル］−５−メトキシベンズイミダゾール＠２−［４−
（２−ピペリジノ）ピリジルメチルチオ］−５−メトキ
シベンズイミダゾール■　２−［４−（２−ピペリジノ
）ピリジルメチルスルフィニル］−５−メトキシベンズ
イミダゾール［相］　２−［４−（２−モルホリノ）ピリジルメチル
チオ］−５−メトキシベンズイミダゾール＠２−［４−
（２−モルホリノ）ピリジルメチルスルフィニル］−５
−メトキシベンズイミダゾール６２−（２−ピラジニルチオ）−５−メトキシベンズイ
ミダゾール＠２−（２−ピラジニルスルフィニル）−５−メトキシ
ベンズイミダゾール＠　　２−［２−（３，６−ジメチル）ピラジニルチオ
］−５−メトキシベンズイミダゾール０　２−［２−（
３，６−ジメチル）ピラジニルスルフィニル］−５−メ
トキシベンズイミダゾール ■　２−（２−ピラジニルメチルチオ）−５−メトキシ
ベンズイミダゾール ■　２−（２−ピラジニルメチルスルフィニル）−５−
メトキシベンズイミダゾール ■　２−［２−（５−メチル）ピラジニルメチル千オ］
−５−メトキシベンズイミダゾール［株］２−［２−（
５−メチル）ピラジニルメチルスルフィニル］−５−メ
トキシベンズイミダゾール本発明化合物（１）および（Ｉｆ）の製造に際しては、
種々の化学的方法を採用することができるが、その代表
的な方法を次に化学式で示す。

（上記式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であるハロゲ
ン原子、ｍ、Ｒ，、Ｒ１，Ｒ３およびＲ１は前記定義と
同一である。）く工程■および■〉本工程においては、化合物（ＩＩＩ）とピリジル（アル
キル）ハライド（ｍＶ）ないしピラジニル（アルキル）
ハライド（Ｖ）とを反応させるが、一般には適宜な塩基
性触媒の使用が好ましい、かかる塩基性触媒の例として
は、無機塩基あるいは有機塩基が挙げられる。無機塩基
の例としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム；水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラ
ードなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ、有機塩
基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミンなどが挙げられる。

これらの塩基性触媒のながで水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが好適に
採用されることが多い０本反応、では、一般に溶媒が使
用され、かがる溶媒としては反応に直接関与しないもの
が選択され、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類：ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒などが挙げられる。これらの溶媒のなかで
、アルコール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
好適に採用されることが多い、また反応温度は０〜１５
０℃程度であり、反応時間は１０分〜７２時間程度であ
る。

〈工程■および■〉本工程では、化合物（Ｉａ）および化合物（■ａ）を適
当な酸化剤により酸化して化合物（Ｉｂ）および化合物
（ｎｂ）を得る。かかる酸化剤としては、無機酸化剤あ
るいは有機酸化剤が挙げられるが特にこれらに限定され
るものではなく、チオエーテル基をスルホキシドに酸化
できるものならば、いずれも使用できる。上記無機酸化
剤の例としては、過酸化水素、クロム酸、メタ過ヨウ素
酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナ
トリウムなどの過マンガン酸塩などが挙げられ、また上
記有機酸化剤の例としては、過ギ酸、過酢酸、トリフル
オロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸、０−
カルボニル過安息香酸なとの過酸類などが挙げられる。

これらの酸化剤の中で、過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム、過酸類などが好適に採用されることが多い０
本酸化反応では一般に溶媒が使用され、かかる溶媒とし
ては、反応に直接関与しないものであれば、特に限定さ
れるものではないが、水、氷酢酸、アセトン、クロロホ
ルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素及びジエ
チルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類などが挙げ
られる。これらの溶媒の中で、水、氷酢酸、ハロゲン化
炭化水素などが好適に採用されることが多い、なお、上
記酸化剤の使用量は、化合物（Ｉａ）または化合物（ｒ
ｌａ）１モルに対して１当量以上、好ましくは１〜１．
５当量程度である。また反応温度は一り０℃〜１００℃
程度であり反応時間は１０分〜３６時間程度で終了する
。化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｌｂ）は立体異性体
の混合物として得られるが、かかる異性体をクロマトグ
ラフィー、分別結晶などの手段により分離することがで
きる。

上記工程■ないし■によって生成した目的化合物は、自
体公知の分離精製手段（分配、抽出、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶）によって反応液から単離することが
できる。かくして得られた目的化合物（＋）および（Ｉ
Ｉ）は、種々の分析手段（機器分析データ、元素分析、
クロマトグラフィーなど）によってそれらの構造を明ら
かにしたものである。　本発明化合物（１）および（Ｉ
Ｉ）は医薬または医薬の中間体として有用である。即ち
、本発明化合物は胃酸分泌抑制作用を有することから抗
消化性潰瘍剤として使用することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合は、化合物（１）
または（ＩＩ）もしくはその塩自体またはこれに適当な
製剤化を施してヒトまたは動物に経口的または非経口的
に投与される。

かかる製剤化においては、例えば本発明化合物にデンプ
ン、ショ糖、乳糖、セルロース類、ステアリン酸マグネ
シウムなどの希釈剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤などの製
剤掌上常用される物質から選択されたものを添加し成形
することによって、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、
トローチ、バッカル、層剤などの固型製剤を得ることが
できる。

また本発明化合物を蒸留水、アルコール類、グリコール
類、界面活性剤などの製剤掌上常用される物質から選択
されたものに溶解ないし分散すれば注射剤、シロップ剤
などの液剤が得られる１以上で得られた固型製剤ないし
液剤を自体公知の手段・経路で投与することができる０
以上の製剤化においては、公知の方法を採用するのが便
宜である。

本発明化合物を含有する上記製剤を成人に投与する場合
、本発明化合物の量として通常１０ｍｇ〜３ｇ／回で１
日′、〜４回投与するのが患者の年令、病状、病歴など
に応じて適宜増減して投与することが望ましい。

次に実施例、製剤例及び試験例によって本発明をさらに
詳細に説明する。ここで実施例は本発明化合物の製造例
を、また試験例は本発明化合物の薬理効果を、それぞれ
示したものである。

実施例１合物１）炭酸カリウム１．０ｇおよびヨウ化カリウム２゜５ｇを
含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍ１’に
５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール２．
５ｇを溶解する。

次に２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２．
５ｇを加え、引き続きこの混合物を２１時間還流する。

溶媒を減圧上留去した後残渣に水を加えクロロホルムで
抽出し、抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する０
次いで溶媒を減圧下で留去し残渣をアルミナ上酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）でクロマトグラフィーに付し目
的物質３．６ｇ（収率８０．０％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）５１．６９　３．１０　１２
．９２実測値（％）　　５１．７４　２．９５　１２．
９４ＩＲｖ　　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）　　：１
６３　ＯＮＭＲδ　（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　：３．８２
　　（ｇ、　　３Ｈ）、６．８４〜７、　１９　　（ｍ
、　　２Ｈ）、７．　３１〜７、　６５　　（ｍ、　　
２Ｈ）、７．　９０〜８、　３０　　（ｍ、　　ＩＨ）
、８．８４　　（ｓ、　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ：３２５（Ｍ”）実施例２ニル（化合物２）２−［２−（５−トリフルオロメチル）ピリジルチオ］
−５−メトキシベンズイミダゾール２．７ｇをクロロホ
ルム１００ｍ１’中に溶解し一４０℃に冷却した０ｍ−
クロロ過安息香酸２．１ｇのクロロホルム溶液（３０ｍ
ｆ）を−２０〜−４０℃に保持しつつ１時間を要して滴
下した。−２０℃で飽和重炭酸カリウム溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を飽和重炭酸カリウム溶液
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する０次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲ
ル上酢酸エチルでクロマトグラフィーに付し目的物質１
．８ｇ　＜収率６３．５％）を得た。

ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　４９．２７　２．９５　
１２．３１実測値（％）　　４９．３１　２．９９　１
２．１４ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）　二１
６２０．１０１０７ＯＮ　　δ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ　ｓ）：３．７６　（
ｓ、３Ｈ）　、６．７９〜７．０８　（ｍ、２Ｈ）　、
７．４０〜７．６８　（ｍ、ＬＨ）、８．１３　（Ｓ、
２Ｈ）、８．８０　（ｓ、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　３４１　（Ｍ’）実施例１および
２に準じて、下記の実施例３〜８の化合物を合成した。

実施例３合物３）収量３．４ｇ（収率７５．３％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５１．６９　３．１０　
１２．９２実測値（％）　　５１．７３　２．９６　１
２．８７ＩＲ＆／　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：６
３ＯＮＭＲδ（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　
）　：３．８３　（ｓ、３Ｈ）、６．８０〜７．１８　（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．６６　（ｍ、２Ｈ）、８．１９〜８．４０　（ｍ、ＩＨ）　、８．５０〜８．７７　（ｍ
、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　３２５　（Ｍ”）実施例４え二３−３−）リフル　口メ　Ｉヒしくユノルスルフィ
ニル　−５−メトキシベンズイミダゾニル（化合物４）収ｊ１２．４ｇ　（８４，７％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　４９．２７　２．９５　
１２．３１実測値（％）　　４９．２９　２．９８　１
２．２２ＩＲν（ＫＢｒ＋ｍａｘ、ｃｍ−’）：１６２
０．１０１０７ＯＮ　　δ（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄ、）３．７８　（
ｓ、３Ｈ）、６．７７〜７．１１　（ｍ、２Ｈ）　、７．３９〜７．６０　（ｍ
、ＩＨ）、７．７７〜７．９９　（ｍ、ＬＨ）、８．３３〜８．５５　（ｍ、ＩＨ）、８．９２〜９．１０　（ｍ、ＬＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　３４１　（Ｍ’）実施例５（化合物５）収量３．２ｇ（収率７０．９％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５１．６９　３．１０　
１２．９２実測値（％）　　５１．８６　３．１０　１
２．９６Ｉ　　Ｒｖ　　（ＫＢｒ＋　ｍａｘ＋　ｃｍ−
’）　　：１６３　ＯＮＭＲδ　（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　＊　
）　　：３．８５　　（ｓ、３Ｈ）、６．８２〜７．２
１　　（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．８２　　（ｍ、　
　３Ｈ）、８．７７　　（ｄ、　　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ：３２５（’Ｍ”）実施例６ニル（化合物６）収量１．８ｇ　（収率６２．６％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　４９．２７　２．９５　
１２．３１実測値（％’）　　４９．２２　２．９４　
１２．１９ＩＲｖ　　（ＫＢｒ＋　ｍａｘ、ｃｍ−’）
：１６３０、１０８ＯＮＭＲδ　（ＴＭＳ、ＣＤＣ１ａ）：３．７８　　（ｓ、３Ｈ）、６．８０〜７゜０８　　（
ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．７３　　（ｍ、２Ｈ）、８
．２８　　（ｓ、　　ＩＨ）、８．７９　　（ｄ、　　
ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　　３４１　　（Ｍ’）
実施例７合物７）収量３．２ｇ（収率７０．９％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５１．６９　３゜１０　
１２．９２実測値（％）　　５１．７８　３．１２　１
３．１１１Ｒｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）：６３
ＯＮＭＲδ（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：３．８４　（ｓ
、３Ｈ）、６．８６〜７、　１６　　（ｍ、　　２Ｈ）、７．　２４〜８、　
０９　　（ｍ、４Ｈ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　　３２５　　（Ｍ”）実施例
８ニル（化合物８）収量１．７ｇ　（収率６０．０％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　４９．２７　２．９５　
１２．３１実測値（％）　　４９．４４　２．９７　１
２．１９ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）：１６
２０．１０１０５ＯＮ　　δ（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　
ｓ　）　：３．７８　（ｓ、３Ｈ）　、６．８１〜７．　　０　　１　　　（ｍ、　　　　ＩＨ）　　　
、　　７　　、　０　１（ｄ、ＩＨ）、７．５３　（ｄ
、ＬＨ＞、８．０１〜８．２１　（ｍ、　Ｉ　Ｉ（）、
８．３５〜８．５２　（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　３４１　（Ｍ”）実施例９炭酸カリウム１．２ｇおよびヨウ化カリウム７゜１ｇを
含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１７０ｍｌ１に
５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール３．
０ｇを溶解する。

次に、２−エチル−４−クロルピリジン４．７ｇを加え
、引き続きこの混合物を２１時間還流する。

溶媒を減圧下留去した後残渣に水を加えクロロホルムで
抽出し、抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する６
次いで溶媒を減圧下で留去し残渣をシリカゲル上酢酸エ
チル−ヘキサン（１：１）でクロマトグラフィーに付し
目的物質３．５ｇ（収率７３．７％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６３．１４　５．３０　
１４．７２実測値（％）　　６３．１４　５．２２　１
４．７６ＩＲν（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−１）：１６３
　ＯＮＭＲδ　（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ　２＞　　：１、　１６
　　（ｔ、３Ｈ）、２．６３　　（Ｑ、２Ｈ）、３．７
８　　（ｓ、３Ｈ）　　、６、　６８〜７．　０６　　
（ｍ、４Ｈ）　　、７．４９　　（ｄ、　　１）（）、
８．　１２　　（ｄ、　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　　２８５　　（Ｍ”）実施例
１０２−（４−（２−エチル）ピリジルチオ〕−５−メトキ
シベンズイミダゾール３．６ｇをクロロホルム１００ｍ
Ｚ中に溶解し、−４０℃に冷却した。

ｍ−クロロ過安息香酸２．７ｇのクロロホルム溶液（４
０ｍ＃）を−２０〜−４０℃に保持しつつ２時間を要し
て滴下した。−２０℃で飽和重炭酸カリウム溶液を加え
、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和重炭酸カリウム
溶液および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥する０次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカ
ゲル上酢酸エチルでクロマトグラフィーに付し目的物質
２゜７ｇ（収率７１．０％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５９．７Ｂ　　５．０２
　１３．９４実測値（％）　　５９．８８　５．０２　
１３．９６ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）：１
６２０．１０１０６ＯＮ　　δ（ＴＭＳ、ＣＤＣＩｓ）：１．２３　（ｔ
、３Ｈ）、２．８３　（ｑ。

２Ｈ）、３．７９　（ｓ、３Ｈ）、６゜８０〜７．１０
　（ｍ、２Ｈ）　、７．３９〜７．６９　（ｍ、３Ｈ）
、８．５８（ｄ、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　３０１　（Ｍ”）実施例９および
１０に準じて、下記の実施例１１〜１６の化合物を合成
した。

実施例１１２−　４−　２−プロピル　ピージル　　　−５−メト
　ジベンズ　ミダゾール（化合物１１）収量３．２ｇ（
収率６４．２％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６４．１９　５．７２　
１４．０３実測値（％）　　８４．１９　５．８１　１
３．９８ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：６３
ＯＮＭＲδ（ＴＭ　Ｓ　、　ＣＤ　ＣＩ　、）　：０．８
６　（ｔ、３Ｈ）、１．３５〜１．８３　（ｍ、２Ｈ）　、２．５８　（ｔ、２Ｈ）、
３゜７７　（ｓ、３Ｈ）、６．６９〜７．０７　（ｍ、４Ｈ）、７．４９　（ｄ、ＩＨ）、８．１２　（ｄ、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　２９９　（Ｍ”）実施例１２収量２．８ｇ　（収率７３．８％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６０．９３　５．４３　
１３．３２実測値（％）　　６０．８６　５．４９　１
３．３４ＩＲｖ　　（ＫＢｒ＋　ｍａｘ、ｃｍ−’）　
　：１６２０、１０６　ＯＮＭＲδ　（ＴＭ　Ｓ　、ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　　：０゜
　８７　　（ｔ、　　３Ｈ）、　１．　４３〜１、　８
９　　（ｍ、　　２Ｈ）、　２．　７３　　（ｔ、　　
２Ｈ）　　、３．　７７　　（ｓ、　　３Ｈ）　　、６
、　８０〜７．　０５　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、７、
　２９〜７．　６４　　（ｍ、　　３Ｈ）　　、８、　
５５　　（ｄ、　　　ＬＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　　３　１　５　　（Ｍ”）実
施例１３収量３．０ｇ（収率５７．５％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６５．１５　６．１１　
１３．４１実測値（％）　　６５．０２　６．１８　１
３．３１１Ｒｖ　　（ＫＢｒ、ｍａｘ、　ｃｍ−’）　
　：１６３　ＯＮＭＲδ　（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　：０、　７
０〜１．　１４　　（ｍ、　　３Ｈ）　　、１、　１９
〜１．　８１　　（ｍ、４Ｈ）　　、２．４９〜２．　
７５　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、３．８１　　（ｓ、　
　３Ｈ）、６．　８０〜７、　１９　　（ｍ、　　４Ｈ
）、７．　５１　　（ｄ、　　ＩＨ）、８．　３４　　
（ｄ、　　ＬＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ：３１３（Ｍ”）実施例１４収量３．０ｇ（収率７９．３％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６１．９８　５．８１　
１２．７６実測値（％）　　６１．８３　５．８５　１
２．８０ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）：　　
　。

１６２０．１０１０６ＯＮ　　　δ　（ＴＭＳ、ＣＤＣＩり　　：０、　７
１〜１．　００　　（ｍ、　　３Ｈ）　　、１、　１　
１〜１．　７２　　（ｍ、４Ｈ）　　、２．５９〜２゜
　８９　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、３、　７６　　（ｓ
、　　３Ｈ）、６．　８１〜７、　０６　　（ｍ、　　
２Ｈ）、　７．４１〜７、　６９　　（ｍ、　　３Ｈ）
、８．　５５　　（ｄ、１旧Ｍ、Ｓ　　　ｍ／ｅ　　：　　３２９　　（Ｍ”）実施
例１５収量３．４ｇ（収率５８．８％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６９．１４　４．９３　
１２．０９実測値（％”）　　６９．２６　４．９３　
１２．０８ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：６
２ＯＮＭＲδ（ＴＭＳ、ＣＤＣＩ、）：３．７１　（ｓ、３Ｈ）、３．８８　（ｓ、２Ｈ）、６
．６１〜６．９６　　（ｍ。

４Ｈ）、７．０４　　（ｓ、５Ｈ）、７゜３８　　（ｄ
、　　ＩＨ）、８．０４　　（ｄ。

ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ：３４７’（Ｍ’）実施例１６物１６）収量３．１ｇ（収率８２．３％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６６．１０　４．７２　
１１．５６実測値（％）　　６６．２２　４．７２　１
１．５５ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋　ｃｍ−’）：１
６２０．１０１０６ＯＮ　　δ（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）：３．７６　
（ｓ、３Ｈ）　、４．１６　（ｓ。

２Ｈ）、６．８２〜７．１０　（ｍ、２Ｈ）、７．２１
　（ｓ、５Ｈ）、７．４１〜７．．８９　（ｍ、３Ｈ）
　、８．６５（ｄ、　　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　　３６３　　（Ｍ”）実施例
１７物１７）炭酸カリウム４．６ｇおよびヨウ化カリウム１゜８ｇを
含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１に５−
メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール２．０ｇ
を溶解する。

次に、４−クロロメチル−２−ピペリジノピリジン塩酸
塩３．２ｇを加え、引き続きこの混合物を３４〜３８℃
で４時間撹拌する。溶媒を減圧上留去した後残渣に水を
加えクロロホルムで抽出し、抽出液を１０％水酸化ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する０次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣
をアルミナ上酢酸エチル−ヘキサン（１：１）でクロマ
トグラフィーに付し目的物質３．７ｇ（収率９４゜０％
）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％’）　　６４．３８　　Ｂ、２
６　１５．８１実測値（％）　　６４．４８　６．２６
　１５．フ５ＩＲｖ　　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）
：　６２ＯＮＭＲδ　（ＴＭ　Ｓ　、ＣＤ　Ｃｌ　３）　　：１．
５２　　（ｓ、６Ｈ）、３．３６　　（ｓ、４Ｈ）、３
．’７６　　（ｓ、３Ｈ）　、４．２６　　（ｓ、２Ｈ
）、６．３９〜６．５９　　（ｍ、２Ｈ）、６．７２〜７．０２　　（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．４５　　
（ｍ、　　ＩＨ）、７．９８（ｄ、　　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　３５４　　（Ｍ”）実施例１
８少（化合物１８）２−［４−（２−ピペリジノ）ピリジルメチルチオ］−
５−メトキシベンズイミダゾール４．９ｇをクロロホル
ム１００ｍｔ＋に溶解し、−４０℃に冷却した１ｍ−ク
ロロ過安息香酸２，９ｇのクロロホルム溶液（４０ｍｌ
）を−２０〜−４０℃に保持しつつ２時間を要して滴下
した。−２０℃で飽和重炭酸カリウム溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、抽出液を飽和重炭酸力、リウム溶液
および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
する０次いで溶媒を減圧下で留去し残渣をシリカゲル上
酢酸エチルでクロマトグラフィーに付し目的物質３．７
ｇ（収率７２．２％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６１．６０　５．９９　
１５．１２実測値（％）　　６１．７１　６．０４　１
４．９フＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：１６
２０．１０１０４ＯＮ　　δ（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ’−ｄ
　ｓ　）　：１．４３　（ｓ、６Ｈ）、３．２４　（ｓ
、４Ｈ）、３．７８　（ｓ、３Ｈ）、４゜４６　（ｄ、
ｄ、２Ｈ）、６．２０〜６．４５　（ｍ、２Ｈ）、６．８１〜７１１　　（ｍ、
　　２Ｈ）、７．　５２　　（ｄ。

ＩＨ）、７．　９３　　（ｄ、　　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ
／ｅ　　：　　３７０　　（Ｍ”）実施例１７および１
８に準じて下記の実施例１９および２０の化合物を合成
した。

実施例１９物１９）収量３．７ｇ（収率９３．５％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６Ｇ、６５　５．６６　
１５．７２実測値（％）　　６０，８２　５．６０　１
５．６１１Ｒｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：６２
ＯＮＭＲδ（ＤＳＳ％ＤＭＳＯｄａ）：３．２５〜３．７２　（ｍ、８Ｈ）、３．７８　（ｓ、３Ｈ）、４．４３　（ｓ、２Ｈ）、６
．６８〜７．１０　（ｍ。

４Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ　　。

ＩＨ）、８．０５　　（ｄ、　　ＬＨ）ＭＳ　　　ｍ／
ｅ：３５６（Ｍ’）実施例２０金物２０）収１４．５ｇ（収率８７．９％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５８．０５　５．４１１
５．０４実測値（％）　　５７．９２　５．４０１４．
９７ＩＲｖ　（ＫＢｒ＋ｍａｘ＋ｃｍ−’）：１６２０
．１０１０５ＯＮ　　δ（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：３．０２〜
３．３６　（ｍ、４Ｈ）、３．３６〜３．８７　（ｍ、４Ｈ）、　　　３．　　７８　　（ｓ、　　　３Ｈ）、　　４
．　　４３（ｄ、　　　ｄ、　　　２Ｈ）、　　　６．
　　６５　〜７　、　０９　（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜
７．４５（ｍ、ＩＨ）、８．０５　（ｄ、ＬＨ）ＭＳ　
　ｍ／ｅ：３７２（Ｍ”）実施例２１２−２−ピーシニル　　　−５−メト　シベン及瓜えｆ
ｆ二ｐ（化合物２１）炭酸カリウム１．０ｇおよびヨウ化カリウム２゜３ｇを
含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１に５−
メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール２．５ｇ
を溶解する。

次にクロロピラジン３．２ｇを加え、引き続きこの混合
物を４時間還流する。

溶媒を減圧上留去した後、残渣に水を加えｎ−ブタノー
ルで抽出し、抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄する。

次いで溶媒を減圧下で留去し残渣をアルミナ上酢酸エチ
ルでクロマトグラフィーに付し目的物質２゜６ｇ（収率
７２．６％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５５．８０　３．９０　
２１．６９実測値（％）　　５５．７７　３．９４　２
１．５１１Ｒｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）６２ＯＮＭＲδ　（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：３、　８
３　　（ｓ、　　３Ｈ）、６．　７３〜７、　２１　　
（ｍ、　　２Ｈ）、７．　５４　　（ｄ、　　ＩＨ）　
　、８．４０−８．８２　　（ｍ。

３　Ｈ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ　　：　　２５８　　（Ｍ”）実施例
２２２−２−ピーシニルスルフ　ニル　−　−メト　シベン
ズイミ　−ル（化合物２２）２−（２−ピラジニルチオ
）−５−メトキシベンズイミダゾール１．８ｇをクロロ
ホルム６０ｍ１中に溶解し、−４０℃に冷却した０ｍ−
クロロ過安息香酸１．２ｇのクロロホルム溶液（２０ｍ
ｔ’）を−２０〜−４０℃に保持しつつ２時間を要して
滴下した。−２０℃で飽和炭酸カリウム溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を飽和重炭酸カリウム溶液
および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
する０次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル
上酢酸エチルでクロマトグラフィーに付し目的物質１．
３ｇ（収率６８゜０％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５２．５４　３．６７　
２０．４３実測値（％）　　５２．５３　３．７６　２
０．４４ＩＲν（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：１６２
０．１０１０６ＯＮ　　δ（ＤＳＳ、ＤＭＳＯ−ａｓ）：３．７５　
（ｓ、３Ｈ）、６．７４〜７゜０７　（ｍ、２Ｈ）、７
．４２〜７．９０　（ｍ、２Ｈ）　、８．５７〜８．８
９（ｒｎ、２Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　：　２７４　（’Ｍ’″）実施例２１
及び２２に準じて下記の実施例２３及び２４の化合物を
合成した。

実施例２３収Ｍ３．８ｇ　（収率９５，７％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５８．７２　４．９３　
１９．５７実測値（％）　　５８．７６　５．０１　１
９．７３ＩＲｖ　　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）　　
：６２ＯＮＭＲδ　（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　
＠）　　：２、　３８　　（ｓ、　　６Ｈ）、　３．　
７５　　（ｓ、　　３Ｈ）、６．　５９　　（ｄ、　　
ｄ、　　ＩＨ）、６．　９０　　（ｄ、　　ＩＨ）、　
　７．　２８（ｄ、　　ＩＨ）、８．　２５　　（ｓ、
　　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ：２８６（Ｍ’）実施例２４（化合物２４）収量１．１ｇ（収率５７．８％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５５．６１　４．６７１
８．５３実測値（％）　　５５．５２　４．６フ　１８
．６１１Ｒｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ａｍ−’）：１６２
０．１０１０６ＯＮ　　　δ　（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
−ｄ　ａ　）　　：２、　５１　　（ｓ、　　３Ｈ）、
２．　６６　　（ｓ。

３Ｈ）、３．７７　　（ｓ、３Ｈ）、６゜４９〜６．　
９０　　（ｍ、　　ＩＨ）、７　、００　　（ｄ、　　
ＩＨ）、７．　５０　　（ｄ、　　ＩＨ）、８．５７　
　（ｓ、　　ＩＨ）ＭＳ　　　ｍ／ｅ：３０２（Ｍ’）実施例２５２−（２−ビラジニルメ　ル　　　−５−メトをンベン
ズイ々　・−＝ユ少（化合物２５）水酸化ナトリウム０
．６ｇを含有する水１４ｍ１およびエタノール９３ｍ１
に５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール２
．５ｇを溶解する。

次に、クロロメチルピラジン２．０ｇを加え、引き続き
この混合物を２０〜２１℃で１１時間撹拌する。溶媒を
減圧下留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出し、抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する０次
いで溶媒を減圧下で留去し残渣をシリカゲル上酢酸エチ
ルでクロマトグラフィーに付し目的物質２．２ｇ（収率
５８゜２％）を得た。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　５フ、３３　４．４４　２
０．５７実測値（％’）　　５７．３７　４．５２　２
０．７３１Ｒｖ　（ＫＢｒ＋ｍａｘ＋ａｍ−’）：６３
ＯＮＭＲδ（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　＠　）
　：３．７６　（ｓ、３Ｈ）、４．６７　（ｓ。

２）１）、６．６６〜７．０５　（ｍ、２Ｈ）　、７．
２６〜７．４８　（ｍ、ＬＨ）、８．０５　（ｓ、２Ｈ
）、８．７６　（ｓ、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ：２７２（Ｍ’）実施例２６２−（２−ピラジニルメチルチオ）−５−メトキシベン
ズイミダゾール１゜５ｇをクロロホルム７４ｍ１中に溶
解し一４０℃に冷却した０ｍ−クロロ・過安息香酸１．
２ｇのクロロホルム溶液（４５ｍｌ）を−２０〜−４０
℃に保持しつつ２時間を要して滴下した。−２０℃で飽
和重炭酸カリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。

次いで溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで洗浄し目的物質１．４ｇ（収率８８゜２％）を得た
。

ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５４．１５　４．２０　
１９．４３実測値（％）　　５４．１１　４．１４　１
９．４４ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ、ｃｍ−’）：１６
３０．１０１０５ＯＮ　　δ（Ｄ　Ｓ　Ｓ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　
）　：３．７８　（ｓ、３Ｈ）、４．７９　（ｓ、２Ｈ
）、６．７８〜７．１５　（ｍ、２Ｈ）、７．５３　（ｄ、ＩＨ）、８、　　５４　　　（ｓ、　　　３Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ
：２８８（Ｍ”）実施例２５および２６に準じて、下記の実施例２７およ
び２８の化合物を合成した。

実施例２７収Ｊ１３．２ｇ（収率８０．６％）ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５８．７２　４．９３　
１９．５７実測値（％）　　５８．７８　４．９５　１
９．６２ＩＲｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）：１６
３　ＯＮＭＲδ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ　ｚ）：２．５２　（ｓ、３Ｈ）、３．７９　（ｓ、　　　３Ｈ
）　　　、　　４．　　４６　　　（ｓ、　　　２　　
ト■　）、６．７２〜７．０７　（ｍ、２Ｈ）、７．４
０　（ｄ、　ＩＨ）　、８．３８　（ｓ、ＬＨ）、８．
５６　（ｓ、ＬＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ：２８６（Ｍ”）実施例２８ λ二１」し−１」−二メココヒ１よコＬ乞三」仮（Ｌｋ
ヌルフィニル］−５−メトキシベンズイミダゾール（化
合物２８）収ｊＬ１．３ｇ（収率８２．１％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５５．６１　４．６７　
１８．５３実測値（％）　　５５．６４　４．６３　１
８．４１１Ｒｖ　（ＫＢｒ、ｍａｘ＋ｃｍ−’）：１６
２０．１０１０３ＯＮ　　δ（ＴＭ　Ｓ　、ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　：２゜
４２　（ｓ、３Ｈ）、３．７９　（ｓ、３Ｈ）　、４．
６９　（ｓ、２Ｈ）、６．８０〜７．０’９　（ｍ、２
Ｈ）、７．５０　（ｄ、ＬＨ＞、８．２３　（ｓ、２Ｈ
）ＭＳ　　ｍ／ｅ：３０２（Ｍ”）試験例（胃酸分泌に対する抑制作用）く試験法〉実験動物としては、１８時間絶食させた５ＬＣ−３Ｄ雄
性ラツｌへく７〜８週令、体重２２０〜２５０ｇ）を使
用した。検体はいずれも投与容量が２ｍｆ／ｋｇとなる
ような濃度に１％アラビアゴム溶液に懸濁または溶解し
て使用しく投与量：化合物（１）または（ＩＩ）の量と
して４００または１００μｍｏｌ／ｋｇ）、幽門結紮直
後に十二指腸内に投与した。動物をエーテル吸入麻酔下
に開腹し、幽門を結紮した。４時間後に胃を取り出し胃
内に貯留した胃液を採取して、胃液ＰＲ及び胃液容量を
測定した。

く結　果〉１％アラビアゴム溶液のみの投与した場合をコントロー
ルとし、実施例１〜２８の化合物（化合物１〜２８）の
胃酸分泌抑制作用を表１に示した。

数値はいずれも平均値である。

（以下　余白）害Ｉ（冑訪分泌に対する抑制作用）＊投与量１００μｍｏ＆／ｋｇ以上のことから、本発明化合物は、胃酸分泌の抑制作用
、胃液Ｐｌ＋の上昇作用を示し抗潰瘍剤、特に抗消化性
潰瘍剤として医療上有用なものであることが理解される
。

製剤例１ ■化合物２５　　　　　　　　　　１００ｇ■乳Ｎ　　
　　　　　　　　　　　　　６０　ｇ■デンプン　　　
　　　　　　　　　１５０ｇ■ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　２ｇ微粉砕した■、■及び■の一部分の混
合物を水と■の残部から作られたペーストと共に混練し
、粒状化し乾燥後篩分ける６粒状物をまず■の残留物と
混合し、次いで■と共に混合する。混合物を圧縮して錠
剤とする。

製剤例２ ■化合物１８　　　　　　　　　　　　１ｇ■ポリエチ
レングリコール　　　　０．３ｇ■塩化ナトジナトリウ
ム　　　　　０．８ｇ■メタ重亜硫酸ナトリウム　　　
　０．１ｇｏメチルーパラベン　　　　　　　０．３ｇ
■注射用蒸留水　　　　　　　　　１００ｍ１■、■及
び■を攪拌しながら８０℃で■の約半量の蒸留水に溶解
する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、まず■を次ぎ
に■をその溶液中に加えて溶解した。得られた溶液に■
を加えて最終容量に調製し、適当なフィルターペーパー
を用いて滅菌ｒ遇することにより注射剤を特徴する特許
出願人　　グレラン製薬株式会社代表者　　柳沢　昭

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、式中Ｒ＿１は低級アルキル基を、−（ＣＨ＿２
）＿ｍ−のピリジン環上の置換位置は２位または４位で
あり、ｍおよびｎはそれぞれ０または１であり、更に（ｉ）ｍ＝０のとき；Ｒ＿２はトリフルオロメチル基、
低級アルキル基またはベンジル基を表わし、また（ｉｉ）ｍ＝１のとき；Ｒ＿２はピペリジノ基またはモ
ルホリノ基を表わす。）で示されるベンズイミダゾール誘導体およびその塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（但し、式中Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｒ＿３および
Ｒ＿４はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
し、ｍおよびｎはそれぞれ０または１である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体およびその塩。