JPS6128673B2 - - Google Patents

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JPS6128673B2
JPS6128673B2 JP50137712A JP13771275A JPS6128673B2 JP S6128673 B2 JPS6128673 B2 JP S6128673B2 JP 50137712 A JP50137712 A JP 50137712A JP 13771275 A JP13771275 A JP 13771275A JP S6128673 B2 JPS6128673 B2 JP S6128673B2
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het
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alkyl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は人を含む哺乳類の胃酸
（gastricacid）分泌に影響する価置ある性質を有
する新規な化合物、ならびにその製造法、胃酸分
泌に影響を与えさせる方法および前記の新規化合
物を含有する医薬製剤に関する。 本発明の目的は、胃酸分泌に影響を与えそして
外因的または内因的に刺〓された胃酸分泌を阻止
させる化合物を得ることである。これら化合物
は、消化性潰瘍疾患の処置において使用すること
ができる。 本発明によれば、次式の化合物がそのような性
質を有することが発見された。 本発明の化合物は、一般式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
つ任意の置換分であつて、水素、アルキル、ハロ
ゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコキシ、
トリフルオロメチルおよびアシルより成る群から
選ばれるものであり、R4は水素、アルキル、ア
シル、カルボアルコシキ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、、アルキルカルバニルメチル、
およびアルキルスルホニルより成る群から選ばれ
るものであり、R6は１〜４個の炭素原子を有す
る線状または分枝状またはアルキル鎖より成る群
から選ばれるものであるがただしその場合Ｓと
Hetの間には１個のメチレン基が存在するのみで
あり、そしてHetは好ましくは３〜５位が低級ア
ルキル基例えばメチル、エチルおよびプロピル、
および／またはハロ置換基例えばクロロおよびブ
ロモで更に置換されていてもよい２−ピリジルで
ある）の化合物またはその治療的に許容しうる塩
である。 式のアルキルである場合のＲおよびR3は、
適当には７個までの炭素原子、好ましくは４個ま
での炭素原子を有するアルキルである。すなわ
ち、アルキルＲはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル
でありうる。 ハロゲンである場合のＲおよびR3は、フルオ
ロ、ヨード、ブロモおよびクロロであり、好まし
くはブロモおよびクロロである。 カルボアルコシキである場合のＲおよびR3
は、そのアルキル基が４個までの炭素原子好まし
くは２個までの炭素原子を有しているアルキル−
Ｏ−OC−基である。カルボアルコシキとしての
ＲおよびR3は例えばカルボメトキシ（CH3−
OOC−）およびカルボエトキシ（C2H5OOC−）
である。 アルコシキである場合のＲおよびR3は、適当
には５個までの炭素原子好まくは３個までの炭素
原子を有しているアルコシキ基、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポ
キシである。 アシルである場合のＲおよびR3は好ましくは
４個までの炭素原子を有しており、そしてこれは
例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニルで
ある。 アルキルである場合のR4は、５個までの炭素
原子好ましくは３個までの炭素原子を有する線状
または分枝状の低級アルキル基であり、そしてこ
れは例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルで
ある。 アシルである場合のR4は、好ましくは４個ま
での炭素原子を有しておりそして例えばホルミ
ル、アセチルまたはプロピオニルである。 カルボアルコキシである場合のR4は、そのア
ルキル基が４個までの炭素原子好ましくは２個ま
での炭素原子を有するアルキル−Ｏ−CO−基で
あり、そしてこれは例えばカルボメトキシ
（CH3OOC−）、カルボエトキシ（C2H5・OOC
−）などである。 カルバモイルである場合のR4はH2NCO−基で
ある。 アルキルカルバモイルである場合のR4は
【式】基でその線状または分枝状 アルキル基が４個までの炭素原子を含有している
ものであり、そしてこれは例えばメチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイルなどである。 アルキルカルボニルメチルである場合のR4は
そのアルキル基が４個までの炭素原子を有してい
るようなアルキル−CO−CH2−基であり、そし
てこれは例えばアセチルメチル、プロピオニルメ
チルなどである。 アルキルスルホニルである場合のR4はアルキ
ル−SO2−基でそのアルキル基が４個までの炭素
原子を有しているものであり、そしてこれは例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニルなどである。 アルキルである場合のR6は４個までの炭素原
子を含有する低級線状または分枝状アルキルであ
り、そしてこれは例えばメチル、（メチル）、（エ
チル）メチル、（イソプロピル）メチル、（ジメチ
ル）メチルなどである。 複素環基たるHetは、好ましくはその３〜５位
が更にアルキルまたはハロゲンで置換されていて
も差支えない。そのようなアルキル基は好ましく
は低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプ
ロピルである。そのようなハロゲン置換基は好ま
しくはクロロまたはブロモである。 複素環基Hetはその分子の残部分に２位で結合
されている。 前記式の化合物は、次の方法に従つて製造す
ることができる。 (a) 式 （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは式の化
合物に与えられている意味を有している）の化
合物を酸化すること、 (b) 式 （式中Ｒ、R3、R4およびR6は前記に与えら
れている意味を有しておりそしてＭはＫ、Na
およびLiより成る群から選ばれた金属である）
の化合物を式 Ｚ−Het (iv) （式中Hetは前記に与えたと同一の意味を有
しており、そしてＺは反応性のエステル化され
たヒドロキシ基である）の化合物と反応させて
式の化合物を生成させること、 (c) 式 （式中Ｒ、R3およびR4は前記と同一の意味
を有しており、そしてZ1はSHまたは反応性の
エステル化されたヒドロキシ基である）の化合
物を式 Z2−R6−Het (vi) （式中HetおよびR6は前記と同一の意味を有
しておりそしてZ2は反応性のエステル化ヒドロ
キシ基またはSHである）の化合物と反応させ
て前記式の中間体を生成させそして次いでこ
れを酸化して式の化合物を生成させること、 (d) 式 （式中ＲおよびR3は前記と同一の意味を有
する）の化合物を式 HOOC−Ｓ−R6−Het (viii) （式中HetおよびR6は前記と同一の意味を有
する）の化合物と反応させて前記式（但し
R4は水素である）の中間体を生成させ、そし
て次いでこれを酸化して式の化合物（但し
R4は水素である。所望によりこの化合物をそ
の治療的に許容しうる塩に変換させることがで
きる）を生成させること、 (e) 式 （式中Ｒ、R3、R6およびHetは前記の意味を
有している）の化合物を化合物Ｚ−R7（式中
R7はアルキル、アシル、カルボアルコキシ、
カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アル
キルカルボニルメチル、アルコキシカルボニル
メチルおよびアルキルスルホニルである）と反
応させてR4がR7に対して与えられている意味
を有する式の化合物を生成させ、そしてこの
化合物を更に酸化して式の化合物を生成させ
ること、 (f) 式 （式中Ｒ、R3、R6およびHetは前記の意味を
有している）の化合物をアルキルイソシアネー
トと反応させてR4がアルキルカルバモイルで
ある式の化合物を生成させ、そしてこの化合
物を更に酸化して式の化合物を生成させるこ
と。 反応(e)および(f)は通常、溶媒例えばアセトニト
リル中で起る。 前記各反応において、Ｚ、Z1およびZ2は無機ま
たは有機の強酸好ましくはハロゲン化水素酸（例
えば塩酸、臭化水素または沃化水素酸）また硫酸
または強有機スルホン酸例えば強芳香族酸例えば
ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホ
ン酸または４−トルエンスルホン酸でエステル化
されたヒドロキシ基のような反応性エステル化ヒ
ドロキシ基でありうる。 分子鎖中の硫黄原子のスルホニル（Ｓ→Ｏ）へ
の酸化は硝酸、過酸化水素、過酸、過エステル、
オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−
ハロコハク酸イミド、１−クロロベンゾトリアゾ
ール、第３級ブチルハイポクロライト、ジアゾビ
シクロ−〔222〕オクタン臭素コンプレツクス、メ
タ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレニウム、二酸
化マンガン、クロム酸、硝酸第二セリウムアンモ
ニウムおよびスルフリルクロリドより成る群から
選ばれた酸化剤の存在下に達成される。この酸化
は通常、酸化剤が酸化されるべき生成物に比して
いくらか過剰で存在している溶媒中で行われる。 操作条件および出発物質によつて、最終生成物
は遊離塩基としてかまたは酸付加塩として得ら
れ、これら両者は本発明の範囲内に包含される。
すなわち、塩基性、中性または混合塩ならびに半
アミノ、セスキまたは多価水和物を得ることがで
きる。この新規化合物の酸付加塩は、それ自体は
既知の方法で、塩基性試薬例えばアルカリを使用
するかまたはイオン交換によつて遊離塩基に変換
することができる。一方、得られた遊離塩基は、
有機または無機酸を使用して塩を生成させること
ができる。酸付加塩の製造においては、好ましく
は、適当な治療上許容しうる塩を生成させるよう
な酸が使用される。そのような酸としては、ハロ
ゲン化水素酸、スルホン酸、燐酸、硝酸および過
塩素酸、脂肪族、脂環族、芳香族、または複素環
のカルボン酸またはスルホン酸、例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビ
ン酸、フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息
香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エ
ンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスル
ホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ナフチルスルホン酸、またはスルフ
アニル酸、メチオニン、トリプトフアン、リジン
またはアルギニンがあげられる。 新規化合物のこれらのまたは他の塩例えばピク
リン酸塩は、得られた遊離塩剤の精製剤として作
用させうる。塩基の塩を生成させ、溶液から分離
し、そして次いでこの遊離塩基をより純粋な状態
で新しい塩溶液から回収することができる。遊離
塩基形およびその塩の形の新規化合物の間の関係
の故に、相当する塩は本発明の態様内に包含され
ることが理解されよう。 出発物質および選択によつて、こられの新規化
合物のあるものは光学的異性体またはラセミ体と
して存在しうるし、またはそれらが少くとも２個
の不斎炭素原子を有している場合にはこれらは異
性体混合物（ラセミ体混合物）として存在しう
る。 得られる異性体混合物（ラセミ体混合物）はク
ロマトグラフイーまたは分別結晶によつて２種の
立体異性（ジアステレオマー的に純粋なラセミ体
に分割することができる。 得られるラセミ体は、既知の方法例えば光学活
性溶媒からの再結晶、微生物の利用、分離可能な
塩を形成する光学活性酸との反応、異つた溶解度
に基づくジアステレオマーの分離によつて分割す
ることができる。適当な光学的活性酸は酒石酸、
ジ−Ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、
カンフアースルホン酸またはキナ酸のＬおよびＤ
形である。２種の対掌体の一層活性な部分が単離
されることが好ましい。 出発物質は既知であり、またはそれらが新規で
ある場合にもこれらはそれ自体は既知の方法によ
つて得ることができる。 臨床的使用においては、本発明の化合物は、導
理学的に許容しうる担体と共に活性成分を遊離塩
基としてかまたは導理学的に許容しうる無毒性酸
付加塩例えば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフア
ミン酸塩、として含有している医薬製剤の形で、
経口的に、直腸内的にまたは注射により投与され
る。この担体は固体状、半固体状または液体状希
釈剤またはカプセルの形でありうる。これら医薬
製剤は本発明の別の目的である。通常、活性化合
物の量は製剤の0.1〜95重量％であり、注射用製
剤においては0.5〜20重量％、そして経口投与用
製剤においては２〜50重量％である。 経口投与用の投薬量単位の形で本発明の化合物
を含有する医薬製剤の製造においては、選ばれた
化合物を固体状粉未担体例えば乳糖、庶糖、ソル
ビトール、マンニトール、殿粉、アミロペクチ
ン、セルロース誘導体またはゼラチン、ならびに
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウムおよびポリエチレングリコール
ワツクスと混合することができる。次いでこの混
合物を錠剤に打錠する。コーテイングした錠剤が
所望される場合には、前記で製造したコア（錠
子）を糖の濃溶液でか（アラビアゴム、ゼラチ
ン、タルク、二酸化チタニウムを含有しうる）ま
たは揮発性有機溶媒または溶媒混合物に溶解させ
たラツカーでコーテイングすることができる。こ
のコーテイングには異つた活性化合物を有する錠
剤または異つた量で活性化合物が存在する錠剤を
区別するためには、種類の色料を加えることがで
きる。 軟質ゼラチンカプセルを製造することができる
が、このカプセルは本発明の活性化合物と植物油
との混合物を含有している。硬質ゼラチンカプセ
ルは、固体状粉未担体例えば乳糖、庶糖、ソルビ
トール、マンニトール、馬鈴薯殿粉、とうもろこ
し殿粉、アミロペクチン、セルロース誘導体また
はゼラチンと組合わせた活性化合物の顆粒を含有
しうる。 直腸内投与用の投薬量単位は、中性脂肪基質と
の混合物中の活性物質を含有する坐剤の形で調製
することができる。あるいはまた、それらは植物
油またはパラフイン油との混合状態で活性成分を
含有するゼラチン直腸用カプセルの形に調製する
ことができる。 経口投与用の液体製剤は、シロツプまたは懸濁
剤の形例えば活性成分0.2〜20重量％および糖お
よびエタノール、水、グリセロールとプロピレン
グリコールとの混合物より成る残余分を含有する
溶液の形で調製することができる。所望により、
そのような液体製剤には着色剤、芳香剤サツカリ
ンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセル
ロースを含有させることができる。 注射による非経口投与用溶液は、活性化合物の
水溶性の薬理学的に許容しうる塩の好ましくは
0.5〜10重量％濃度の水性溶液として調製するこ
とができる。これらの溶液はまた、安定剤およ
び／または緩衝化剤をも含有させることができる
し、そしてこれらは種類の投薬量単位アンプル中
に調製することができる。 経口的使用のための投薬用錠剤は次のようにし
て製造される。固体物質をある粒子サイズになる
まで粉砕またはふるいがけし、そして結合剤を適
当な溶媒中で均質化且つ懸濁させる。治療的に活
性な化合物および補助剤をこの結合剤溶液と混合
する。得られた混合物を湿らせて、湿つた雪のよ
うなかたさ（コンシステンシー）を有する均一な
懸濁物を生成させる。この湿りか粒子をわずかに
集塊化させる。得られた塊を約１mmのメツシユサ
イズを有するステンレススチールふるいを通して
圧する。混合物の層を注意して制御された乾燥用
キヤビネツト中で約10時間乾燥させて所望の粒子
サイズおよびかたさを得る。乾燥混合物の顆粒を
ふるいがけしてすべての粉未を除去する。この混
合物に崩壊剤、潤滑剤および粘着防止剤を加え
る。最後に、この混合物を適当なパンチとダイと
を有する機械を使用して錠剤に打錠して所望の錠
剤サイズを得る。圧を与えることは錠剤のサイ
ズ、その強度およびその水に溶解する能力に影響
を与える。使用される圧縮圧力は、0.5〜５トン
の範囲にあるべきである。錠剤は毎時20.000〜
200.000個の割合で製造される。この錠剤特に粗
いものまたは苦いものは糖または何か他の口あた
りのよい物質の層でコーテイングすることができ
る。次いでそれらを電子計数装置を有する機械を
使用して包装する。異つた種類の包装には、ガラ
スまたはプラスチツクの薬つぼ、箱、チユーブお
よび特定の投薬量に適応させた包装がある。 この活性物質の典型的な１日投薬量は、個個の
必要性および投与様式によつて変化する。一般
に、経口投薬量は１日当り活性物質100〜400mgの
範囲であり、そして静脈内投薬量は１日当り５〜
20mgの範囲である。 以下は、本発明の好ましい具体例を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
温度は℃で与えられている。 以下に見出される実施例中の出発物質は次の方
法で製造された。 (1) １，２−ジアミノ化合物例えば０−フエニレ
ンジアミンをカリウムエチルキサンテートと反
応させて（オルガニツク・シンセシス第30巻第
56貢による）２−メルカプトベンズイミダゾー
ルを生成させた。 (2) ２−ヒドロキシメチルピリジンをチオニルク
ロリドと反応させることによつて化合物２−ク
ロロメチルピリジンを製造した〔arch.
Pharm.26，448〜451（1956）による〕。 (3) ０−フエニレンジアミンをクロロ酢酸と縮合
させることによつて化合物２−クロロメチルベ
ンズイミダゾールを製造した。 例 １ 28.9ｇの２−〔２−ピリジルメチルチオ〕−ベン
ズイミダゾールを160mlのCHCl3に溶解させた。
24.4ｇのｍ−クロロ過安息香酸を撹拌および５℃
の冷却を行いつつ少量づつ加えた。10分後、沈殿
したｍ−クロロ安息香酸を過した。この液を
CH2Cl2で希釈し、Na2CO3溶液で洗い、Na2SO4
上で乾燥させそして真空中で蒸発させた。この残
渣はCH3CNで希釈した場合結晶化した。２−〔２
−ピリジルメチルスルフイニル〕−ベンズイミダ
ゾールをCH3CNから再結晶した。収量22.3ｇ、
m.p.150〜154℃。 例 ２〜30 ２〜30の記号を付した式の化合物の製造が前
記例１に従つて行なわれた。製造された化合物の
性質がこれら化合物の置換基の同定と共に表に
列記されている。
【表】 例31（方法Ｃ） 0.1モルの４−メチル−２−メルカプトベンズ
イミダゾールを、0.2モルの水酸化ナトリウムを
含有する20mlの水および200mlのエタノール中に
溶解させた。0.1モルの２−クロロ−メチルピリ
ジン塩酸塩を加え、そしてこの混合物を２時間還
流させた。生成した塩化ナトリウムを別しそし
てこの溶液を真空中で蒸発させた。この残渣をア
セトンに溶解させそして活性炭で処理した。当量
の濃塩酸を加えると、２−〔２−ピリジルメチル
チオ〕−（４−メチル）−ベンズイミダゾールのモ
ノ塩酸塩が単離された。収量0.05モル、m.
p.137C。 この化合物を前記例１に従つて次いで酸化し
た。融点144℃ 例32（方法ｂ） 0.1モルのリチウムメチルスルフイニルベンズ
イミダゾールを150mlのベンゼンに溶解させた。
0.1モルの２−クロロピリジンを加えそしてこの
混合物を２時間還流させた。生成した塩化リチウ
ムを別し、そしてこの溶液を真空中で蒸発させ
た。この残渣をCH3CNから結晶化させ、そして
同一溶媒から再結晶させた。収量は２−〔２−ピ
リジルメチルスルフイニル〕−ベンズイミダゾー
ル0.82モルであつた。融点151〜154℃ 例33（方法ｄ） 18.3ｇの２−〔（２−ピリジン）メチルチオ〕蟻
酸および10.8ｇの０−フエニレンジアミンを100
mlの4NHCl中で40分間煮沸した。この混合物を冷
却しそしてアンモニヤで中和した。次いでこの中
性溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を活
性炭で処理し、そして真空中で蒸発させた。この
残渣をアセトンに溶解させ、そして当量の濃HCl
を加えた。沈殿した塩酸塩を冷却後別し、そし
てその塩を無水エタノールおよびいくらかのエー
テルから再結晶させた。２−〔２−（ピリジル）メ
チルチオ〕ベンズイミダゾールの収量は4.3ｇで
あつた。 この化合物を次いで前記例１に従つて酸化し
た。 例 35 前記例34に従つて、２−〔２−ピリジルメチル
チオ〕−Ｎ−メトキシカルボニルベンズイミダゾ
ールを製造した。m.p.78℃。 この化合物を次いで前記例１に従つて酸化し
た。m.p.135℃。 例36（方法ｃ） 16.2ｇの２−メルカプトベンズイミダゾールお
よび16.4ｇのクロロメチルピリジン塩酸塩を200
mlの95％エタノールに溶解させた。20mlの水中８
ｇの水酸化ナトリウムを加え、そしてこの溶液を
２時間還流させた。生成した塩化ナトリウムを
別し、そしてこの溶液を真空中で蒸発させた。残
渣である２−〔２−ピリジルメチルチオ〕−ベンズ
イミダゾールを70％エタノールから再結晶させ
た。収量９ｇ。 次いでこの化合物を前記例１に従つて酸化し
た。 例 37 ２−〔２−ピリジルメチルスルフイニル〕−（Ｎ
−カルバモイル）−ベンズイミダゾールを２−〔２
−ピリジルメチルチオ〕−ベンズイミダゾールお
よびカルバモイルクロリドから得られたチオ化合
物を例１に従つて酸化して相当するスルフイニル
化合物（m.p.164℃）とすることによつて製造し
た。 例38（方法ｆ） 4.82ｇ（0.02モル）の２−〔２−ピリジルメチ
ルチオ〕−ベンズイミダゾールおよび1.5ｇのメチ
ルイソシアネートを150mlのトルエン中で２時間
還流した。この混合物を冷却し、生成した沈殿を
別しそしてトルエンから再結晶させた。２−
〔２−ピリジルメチルチオ〕−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−ベンズイミダゾールの収量は4.5ｇであ
つた。m.p.135℃。 このチオ化合物を前記例１に従つて酸化して相
当するスルフイニル化合物とした。２−〔２−ピ
リジルメチルスルフイニル〕−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−ベンズイミダゾールはm.p.140℃であ
つた。 例 41 4.82ｇ（0.02モル）の２−〔２−ピリジルメチ
ルチオ〕−ベンズイミダゾールおよび4.05ｇ
（0.04モル）のトリエチルアミンを200mlのアセト
ニトリルに溶解させた。20mlのアセトニトリル中
2.52ｇ（0.022モル）のメチルスルホン酸クロリ
ドを滴加し、そしてこの溶液を一晩放置した。こ
の混合物を氷上に注いだ。それによつてこの生成
物は結晶化した。２−〔２−ピリジルメチルチ
オ〕−（Ｎ−メチルスルホニル）−ベンズイミダゾ
ールの再結晶はアセトニトリルから行われた。収
量は3.7ｇ、m.p.142℃。 このチオ化合物を酸化して相当するスルフイニ
ル化合物を生成させた。この２−〔２−ピリジル
メチルスルフイニル〕−（Ｎ−メチルスルホニル）
−ベンズイミダゾールのはm.p.144℃である。 生物学的効果 本発明方法の化合物は、次の試験により示され
るように胃酸分泌剤として価置ある治療的性質を
有している。胃酸分泌活性を試験するために、供
試動物として犬を使用する変形注入（パーフユー
ジヨン）技術が行われた。麻酔した犬に、食道を
通つて胃に達する一本の液体滴注用チユーブおよ
び結紮した幽門を通つて十二指腸を通つて延びる
液体取出用のチユーブを固定した。15分ごとに、
試験動物に体重１Kg当り５mlの食塩溶液を導入
し、そして取出された試料を集め、そしてラジオ
メーター自動滴定機を使用して0.04N NaOHでPH
7.0に滴定して酸の分泌を計算した。 胃酸分泌は最大値以下の分泌応答を与える、１
〜２μｇ／Kg／時の投与によるペンタガストリン
により誘発させた。 0.5％メトセル（メチルセルロース）中の試験
化合物懸濁液を刺戟の開始後少くとも２時間で、
結紮部に近い十二指腸中に導入する。この時点で
分泌は３回の連続した15分間期間に定常水準に達
している。胃酸分泌応答を記録した。２−〔２−
ピリジルメチルスルフイニル〕−ベンズイミダゾ
ールが１mg／Kg体重の量で投与された場合には胃
酸分泌を90％まで抑制することが発見された。 次の胃酸抑制作用データは前記の方法に従つて
試験された多数の化合物に対しても得られたもの
である。
【表】
【表】 例57（参考） 次の成分すなわち ２−〔２−ピリジルメチルスルフイニル〕−４
−メチルベンズイミダゾール、HCl
2.0ｇ サツカリン 0.6ｇ 糖 30.0ｇ グリセリン 5.0ｇ 芳香剤 0.1ｇ エタノール、96％ 10.0ml 蒸留水
（100mlの最終容積を得るに充分な量） から活性物質を２％（重量／容量）含有するシロ
ツプを製造した。 糖、サツカリンおよび酸付加塩を60ｇの温水に
溶解させた。冷却後、グリセリンおよびエタノー
ルに溶解させた芳香剤の溶液を加えた。この混合
物に水を加えて、100mlの最終容積を得た。 前記に与えられている活性物質は、他の薬理学
的に許容しうる酸付加塩で置換することができ
る。 例58（参考） ２−〔２−ピリジルメチルスルフイニル〕−ベン
ズイミダゾール塩酸塩（250ｇ）を乳糖（175.8
ｇ）、馬鈴薯殿分（169.7ｇ）およびコロイド状珪
酸（32ｇ）と混合した。この混合物をゼラチンの
10％溶液で湿らせそして12メツシユふるいを通し
て粉砕させた。乾燥後、馬鈴薯殿分（160ｇ）、タ
ルク（50ｇ）およびステアリン酸マグネシウム
（５ｇ）を加え、そしてこのようにして得られた
混合物を各錠剤が25mgの活性物質を含有する錠剤
（10.000個）に打錠した。錠剤は任意の所望量の
活性成分を含有するように製造することができ
る。 例59（参考） ２−〔２−ベンズイミダゾリルメチルスルフイ
ニル〕−イミダゾリニル−ｐ−ヒドロキシベンゾ
エート（250ｇ）、乳糖（175.9ｇ）およびポリビ
ニルピロリドン（25ｇ）のアルコール溶液から顆
粒が製造された。乾燥後、この顆粒をタルク（25
ｇ）、馬冷薯殿分（40ｇ）およびステアリン酸マ
グネシウム（2.50ｇ）と混合し、そして10.000個
の錠剤に打錠した。これら錠剤を最初に10％のシ
エラツクアルコール溶液でコーテイングし、そし
てその上に庶糖（45％）、アラビアゴム（５％）
ゼラチン（４％）および染料（0.2％）を含有す
る水性溶液でコーテイングした。タルクおよび粉
未糖を最初の５回の被覆後に散布して使用した。
次いでこの被覆を66％糖シロツプでコーテイング
しそして四塩化炭素中の10％カルナウバワツクス
の溶液でつや出しした。 例60（参考） ２−〔４−（５−メチル）−イミダゾリメチルス
ルフイニル〕−ベンズイミダゾール塩酸塩（１
ｇ）、塩化ナトリウム（0.8ｇ）およびアスコルビ
ン酸（0.1ｇ）を、100mlの溶液を生成させるに充
分量の蒸留水に溶解させた。各１ml当り10mgの活
性物質を含有するこの溶液をアンプル充填に使用
した。これを120℃において20分間加熱により減
菌した。 本発明の方法によつてさらに表に示す式の
化合物が得られた。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
    つ任意の位置のものであつて、水素、アルキル、
    ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコシ
    キ、トリフルオロメチルおよびアシルより成る群
    から選ばれたものであり、R4は水素、アルキ
    ル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチ
    ルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ば
    れ、R6は１〜４個の炭素原子を有する線状また
    は分枝状アルキル基より成る群から選ばれるがそ
    の場合ＳとHetとの間には最大１個のメチレン基
    が存在するのみであり、そしてHetは好ましくは
    ３〜５位が低級アルキルまたはハロゲンにより更
    に置換されていてもよい２−ピリジルである）の
    化合物を酸化して式の化合物を生成させ、そし
    て所望によりこれを塩基として存在している場合
    には酸付加塩に変換させまたは塩として存在する
    場合にはその塩基に変換させることを特徴とす
    る、一般式 （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは前記に与え
    られている意味を有している）の化合物を製造す
    る方法。 ２ 式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
    つ任意の位置のものであつて、水素、アルキル、
    ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコシ
    キ、トリフルオロメチルおよびアシルより成る群
    から選ばれたものであり、R4は水素、アルキ
    ル、アシル、カルボアルコシキ、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチ
    ルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ば
    れ、R6は１〜４個の炭素原子を有する線状また
    は分枝状アルキル基より成る群から選ばれるがそ
    の場合ＳとＭとの間には最大１個のメチレン基が
    存在するのみであり、ＭはＫ、NaおよびLiより
    成る群から選ばれた金属である）の化合物を式 Ｚ−Het （式中Hetは好ましくは３〜５位が低級アルキ
    ルまたはハロゲンにより更に置換されていてもよ
    い２−ピリジルでありそしてＺは反応性のエステ
    ル化されたヒドロキシ基である）の化合物と反応
    させて式の化合物を生成させ、そして所望によ
    りこれを塩基として存在している場合には酸付加
    塩に変換させまたは塩として存在する場合にはそ
    の塩基に変換させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは前記に与え
    られている意味を有している）の化合物を製造す
    る方法。 ３ 式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
    つ任意の位置のものであつて、水素、アルキル、
    ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコキ
    シ、トリフルオロメチルおよびアシルより成る群
    から選ばれたものであり、R4は水素、アルキ
    ル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチ
    ルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ば
    れ、そしてZ1はSHまたは反応性のエステル化ヒ
    ドロキシ基である）の化合物を式 R2−R6−Het （式中R6は１〜４個の炭素原子を有する線状
    または分枝状アルキル基より成る群から選ばれる
    がその場合Z2とHetとの間には最大１個のメチレ
    ン基が存在するのみであり、そしてHetは好まし
    くは３〜５位が低級アルキルまたはハロゲンによ
    り更に置換されていてもよい２−ピリジルであ
    り、そしてZ2は反応性のエステル化ヒドロキシ基
    またはSHである）の化合物と反応させて式 （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは前記の意味
    を有している）の中間体を生成させ、これを次い
    で酸化して式の化合物を生成させ、そして所望
    によりこれを塩基として存在している場合には酸
    付加塩に変換させまた塩として存在する場合には
    その塩基に変換させることを特徴とする、一般式
    （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは前記に与え
    られている意味を有している）の化合物を製造す
    る方法。 ４ 式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
    つ任意の位置のものであつて、水素、アルキル、
    ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコキ
    シ、トリフルオロメチルおよびアシルより成る群
    から選ばれたものである）の化合物を式 HOOC−Ｓ−R6−Het （式中R6は１〜４個の炭素原子を有する線状
    または分枝状アルキル基より成る群から選ばれる
    がその場合ＳとHetとの間には最大１個のメチレ
    ン基が存在するのみであり、そしてHetは好まし
    くは３〜５位が低級アルキルまたはハロゲンによ
    り更に置換されていてもよい２−ピリジルであ
    る）の化合物と反応させて式 （式中Ｒ、R3、R6およびHetは前記の意味を有
    している）の中間体を生成させ、これを次いで酸
    化して式′の化合物を生成させ、そして所望に
    よりこれを塩基として存在している場合には酸付
    加塩に変換させまた塩として存在する場合にはそ
    の塩基に変換させることを特徴とする、一般式
    ′ （式中Ｒ、R3、R6およびHetは前記に与えられ
    ている意味を有している）の化合物を製造する方
    法。 ５ 式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
    つ任意の位置のものであつて、水素、アルキル、
    ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコキ
    シ、トリフルオロメチルおよびアシルより成る群
    から選ばれたものであり、R6は１〜４個の炭素
    原子を有する線状または分枝状アルキル基より成
    る群から選ばれるがその場合ＳとHetとの間には
    最大１個のメチレン基が存在するのみであり、そ
    してHetは好ましくは３〜５位が低級アルキルま
    たはハロゲンにより更に置換されていてもよい２
    −ピリジルである）の化合物を式Ｚ−R7（式中
    Ｚは反応性のエステル化されたヒドロキシ基であ
    り、そしてR7はアルキル、アシル、カルボアル
    コキシ、カルバモイル、アルキルカルボニルメチ
    ルおよびアルキルスルホニルである）の化合物と
    反応させ、そして得られる化合物を酸化してR4
    がR7に対して与えられている意味を有する式
    の化合物を生成させ、そして所望によりこれを塩
    基として存在している場合には酸付加塩に変換さ
    せまたは塩として存在する場合にはその塩基に変
    換させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは前記に与え
    られている意味を有している）の化合物を製造す
    る方法。 ６ 式 （式中ＲおよびR3は同一または異つており且
    つ任意の位置のものであつて、水素、アルキル、
    ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、アルコキ
    シ、トリフルオロメチルおよびアシルより成る群
    から選ばれたものであり、R6は１〜４個の炭素
    原子を有する線状または分枝状アルキル基より成
    る群から選ばれるがその場合ＳとHetとの間には
    最大１個のメチレン基が存在するのみであり、そ
    してHetは好ましくは３〜５位が低級アルキルま
    たはハロゲンにより更に置換されていてもよい２
    −ピリジルである）の化合物をアルキルイソシア
    ネートと反応させ、得られる化合物を酸化して
    R4がアルキルカルバモイルである式の化合物
    を生成させ、 そして所望によりこれを塩基として存在している
    場合には酸付加塩に変換させまたは塩として存在
    する場合にはその塩基に変換させることを特徴と
    する、一般式 （式中Ｒ、R3、R4、R6およびHetは前記に与え
    られている意味を有している）の化合物を製造す
    る方法。
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