JPH01308263A - ２―アミノ―４，６―ジクロロピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、農薬の中間体として有用な２−アミノ
−４，６−ジクロロピリミジンの工業的有利な製造方法
に関する。

（従来の技術） 従来、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造
については、ケミッシェ、ベリヒテ第３６巻第１号２２
２７〜２２３５頁（１９０３年）にはマロニルグアニジ
ンとオキシ塩化リンとを還流状態（１０５〜１１０℃）
で反応させる方法、米国特許節３，９９１，１９０号及
びジャーナル・オブ・デイ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ第７３巻３０１１〜３０１２頁（１９５１年
）には２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンと
オキシ塩化リンとをジメチルアニリンの存在下還流状態
（１０５〜１１０’Ｃ）で反応させる方法などが記載さ
れ、知られている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら従来の方法では、いずれも多くの種類の副
生物が多量に生成し、目的物２−アミノ−４，６−−ジ
クロロビリミジンの収率が低いためにそれらの改善が求
められている。

（発明の開示） 本発明者達は、前記米国特許他に記載の方法において、
溶媒を用いて５０〜１００　’Ｃの温度で塩素化反応を
行・うことにより、更にほこの塩素化反応で生成した副
生物の加水分解反応を行うことにより、目的物が高収率
でかつ高純度で得られることを見出し、本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は、溶媒及び酸除去剤の存在下に２−
アミノ−４，６−シヒドロキシビリミジン及びその塩（
以下Ａ　Ｄ　ＨＰと略す）とオキシ塩化リンとを５０〜
１００℃の温度で反応させて、２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジン（以下ＡＤＣ，Ｐと略す）を製造する
方法並びにこの塩素化反応で副生じた４、６−ジクロロ
−２−ピリミジニルポスボロアミンックジクロライド（
以下ＰＰＡと略称）を加水分解して、ＡＤＣＰを生成さ
せてＡＤＣＰの収率を向上させることを特徴とするＡＤ
ＣＰの製造方法である。

本発明方法の実施にあたって、一般にＡ　Ｄ　ＨＰ、オ
キシ塩化リン及び溶媒を混合し、酸除去剤の存在下に５
０〜１００℃の温度て、Ａ　Ｄ　ＨＰの塩素化反応（前
段）を行う。

まず、前段の塩素化反応について説明する。

本発明で使用される２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ
ピリミジンの塩としては、ナＩ・リウム、カリウム、カ
ルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
塩などが挙げられ、本発明方法ではこれらの塩の使用が
望ましい。

本発明で使用される溶媒としては、オキシ塩化リンに対
して不活性であればいずれのものでもよいが、具体的に
は例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ヘンゾ
ニトリルなどのニトリル類；クロロボルム、四塩化炭素
、エチレンジクロライド、１，１−ジクロロプロパン、
塩化ブチル、塩化ノルマルアミル、塩化ノルマルヘキシ
ル、ヘキサノ、ヘキセン、ヘプタン、ヘプテン、オクタ
ン、オクテンなどのハロゲン原子で置換されてもよい脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、クロロヘンゼン、ジクロロ
ベンゼン、トルエン、キシレンなどのハロゲン原子及び
／又はアルキル基で置換されてもよい芳香族炭化水素類
；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル
類；ジブデルエーテル、ブチルエチルエーテル、ジフェ
ニルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類などが挙げ
られる。溶媒としては中でもニトリル類及びハロゲン原
子で置換されてもよい脂肪族炭化水素類が望ましく、ニ
トリル類又はハロゲン置換脂肪族炭化水素類がさらに望
ましく、アセトニトリル又はエチレンジクロライドが最
も望ましい。

本発明で使用される酸除去剤としては、ＡＤ）ＩＰとオ
キシ塩化リンとの塩素化反応及びＰＰＡの加水分解反応
を阻害せず、前記前段の塩素化反応時に副生ずるＨ（ｌ
を除去できるものであればいずれのものでもよいが、具
体的には塩基性物質、不活性ガス又は空気が挙げられる
。不活性ガス又は空気を用いる場合は、これらのものを
反応容器内に吹き込みＨＣＥを反応系外に排出すること
によって達成される。酸除去剤としては中でも塩基性物
質が望ましい。塩基性物質としては、例えばトリエチル
アミン、ジエチルアミン、モノクロロアミン、アンモニ
ア、Ｎ、Ｎ−ジノチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニ
リンなどのアミン類；ピリジン、ピコリン、ルチジンな
どのピリジン類などが挙げられ、中でもトリエチルアミ
ンが望ましい。

また、本発明で使用される反応原料、溶媒及び酸除去剤
としての塩基性物質の各使用量については反応条件の相
異により一概に規定できないが、ＡＤＨＰＩモル当り、
オキシ塩化リンは１〜７モル望ましくは１．５〜４モル
、溶媒は１００〜２，０００雌望ましくば２００〜８０
０戚並びに塩基性物質は０．１〜３モル望ましくは０．
２５〜１モルである。前記使用量の範囲を逸脱した場合
、反応の進行が遅延したり、経済性が劣ったり或いは反
応操作に支障を来たしたりして望ましくない。

本発明の塩素化反応の反応温度は、５０〜１００　’Ｃ
１望ましくは７０〜９０℃であり、反応時間は通常０．
５〜１０時間である。前記反応温度の範囲を逸脱した場
合、反応の進行が遅延したり、経済性が劣ったり或いは
精製分離が困難な副生物が多量に生成したりして望まし
くない。

この塩素化反応生成物は必要ならばこれからＡＤＣＰが
分離されてもよいが、通常、後段の加水分解反応にその
まま供せられる。

次に、後段のＰＰＡの加水分解反応について説明する。

本発明の加水分離反応においては、一般に前段の塩素化
反応の終了した反応生成物を水に投入することにより、
加水分解反応（後段）を行う。

本発明の前段の塩素化反応により生成する反応生成物は
、普通目的物であるＡＤＣＰ、主要副生物である４、６
−ジクロロ−２−ピリミジニルホスボロアミシソクジク
ロライド、未反応のオキシ塩化リン、溶媒などを含むも
のであり、一般に、この未反応のオキシ塩化リンを一旦
前記反応生成物から減圧留去により回収してもよいが、
減圧留去せずにこの反応生成物をこのまま水に投入して
ＰＰＡの加水分解反応を行ってもよい。加水分解反応は
ＰＰＡの加水分解によりＡ、ＤＣＰ、リン酸及び塩酸を
生成する反応である。塩素化反応生成物からオキシ塩化
リンを減圧留去しても、通常、少量のオキシ塩化リンは
残存するため、塩素化反応生成物を水と混合した場合、
オキシ塩化リンと水との反応によりリン酸、塩酸などの
酸性物質が生成して主要副生物である前記ＰＰＡの加水
分解反応が促進される。この加水分解反応においては、
反応生成物中のＰＰＡが目的物であるＡ　Ｄ　ＣＰに変
換され、一方ＡＤＣＰは実、質的に分解しないためにＡ
ＤＣＰの収率及び純度の向上に貢献する。

本発明の加水分解反応の反応温度は、通常３０〜７０“
Ｃ１望ましくは４０〜６０℃であり、反応時間は、０．
５〜１２時間である。前記反応温度の範囲を逸脱した場
合、反応の進行が遅延したり、経済性が劣ったり或いは
目的物であるＡＤＣＰが加水分解を受けてＡＤＣＰの収
率及び純度の低下をもたらしたりして望ましくない。ま
た酸除去剤として塩基性物質を使用した場合、塩素化反
応生成物には、通常、少量の塩基性物質が残存するが、
この塩基性物質は加水分解反応の進行を特に阻害するも
のでない。

また本発明の塩素化工程で用いられる溶媒は、塩素化反
応終了後加水分解反応前に回収してもよいが、加水分解
終了後回収してもよい。加水分解終了後得られたスラリ
ー液に通常の濾過、水洗、乾燥を施せば、容易に目的物
であるＡＤＣＰを得ることができる。

本発明方法で得られたＡＤＣＰは、通常の方法、例えば
アルカリ金属のメトキシドと適当な溶媒の存在下に反応
させて２−アミノ−４，６−シメトキシビリミジンを高
収率でかつ高純度で得ることができる。

本発明方法は、ＡＤＣＰの製造において副生物の生成を
極力抑制すると共に主要副生物のＰ’Ｐ　ＡをＡＤＣＰ
に転換することにより、ＡＤＣＰを高酸・率で、かつ高
純度で得ることができるが、その他下記のような反応操
作、後処理操作上利点を有し、工業的有利な方法である
。

（１）塩素化反応で溶媒を用いることにより、比較的高
価で取扱いの困難なオキシ塩化リンの使用量を減少でき
、未反応のオキシ塩化リンの回収操作を省略反型簡略化
することもできる。

（２）塩素化反応で溶媒を用いることにより、酸除去剤
として塩基性物質を用いた場合に生ずる塩基性物質の滴
下口の塩類による閉塞などの問題が実質的に生じない。

（３）塩素化反応で溶媒を用いることにより、塩素化反
応の最適温度の制御が容易となり、分離困難な副生物の
生成を抑制することができ、煩雑な精製操作を省くこと
ができる。

（４）塩素化反応で用いられた溶媒は、通常の簡便な方
法で回収することができる。

（実施例） 次に本発明に係る実施例を記載する。

実施例−１ （塩素化反応） 攪拌機、温度計、冷却器及び滴下濾斗を備えた５００　
ｍｌ四つ目フラスコに、エチレンジクロライド１００ｍ
Ｒ及びオキシ塩化リン（Ｐ’ＯＣＩ！、ｚ　）　９５．
９’ｇを仕込み、室温で塩化ナトリウム２３．５％含有
する２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンナト
リウム塩（Ｓ　Ｄ　ＨＰ　）　４８．７Ｂを投入し、８
２℃まで昇温した。次いでトリエチルアミン２５．３ｇ
　及びエチレンジクロライド２４雌を６０分を要し滴下
した後、還流下（８２〜８４℃）で２時間反応させた。

反応生成物は、液体クロマトグラフィーで分析の結果、
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン７３゜４％、
４，６−ジクロロ−２−ピリミジニルボスホロアミシッ
クジクロライド他含有物２０．４％を含んでいた。

（加水分解反応） 前段の塩素化反応で得られた反応生成物を冷却後、氷水
４００　ｍｆｔに投入し、５０℃で３時間攪拌して加水
分解反応を行った。得られたスラリー液を濾過して濾液
からエチレンジクロライド９９ｍ１を回収した。一方得
られた濾過ケーキを水洗、乾燥して２−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン３３７ｇ（収率８２．２％、純度
９１．５％）を得た。

実施例−２ （塩素化反応） 攪拌機、温度計、冷却器及び鏑下濾斗を備えた５００ｍ
１四つロフラスコに、アセト二ｌ・リル８０ｍ１及びオ
キシ塩化リン（Ｐ　ＯＣ１３）　７６．８ｇを仕込み、
室温で塩化すｌ・リウム２６．０％含有する２−アミノ
−４，６−シヒドロギシビリミジンナ１ヘリウム塩４０
．３　ｇを投入し、７８℃まで昇温した。次いでトリエ
チルアミン１５．２ｇを１時間２０分を要し滴下した後
、還流下（７８〜８２’Ｃ）で１．５時間反応させ、反
応終了後、アセトニトリル及び過剰のオキシ塩化リンを
減圧留去して回収した（アセトニトリルの回収量７１　
、８　ｍｌ、オキシ塩化リンの回収量］、３．７ｇ）。

反応生成物は、液体クロマ］・グラフィーで分析の結果
、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン６９．２％
、４，６−ジクロロ−２−ピリミジニルボスホロアミシ
ックジクロライド他含有物２２．７％を含んでいた。

（加水分解反応） 前段の塩素化反応で得られた減圧留去残分を冷却後、こ
のものに氷水３６０　ｍｌを投入し、４５〜５０℃で３
時間攪拌して加水分解反応を行った。得られたスラリー
液を濾過し、得られた濾過ケーキを水洗、乾燥して２−
アミノ−４，６−ジクロロピリミジン２７．３ｇ　（収
率８３，２％、純度９２．４％）を得た。

実施例−３ （塩素化反応） 攪拌機、温度計、冷却器及び滴下濾斗を備えた１００ｍ
ｊ四つロフラスコに、アセトニトリル２０ｒｒｒρ及び
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ２）１９．２ｇを仕込ろ、室
温で塩化ナトリウム２３．７％含有する２−アミノ−４
，６−シヒドロギシピリミジンナトリウム塩（ＳＤＨＰ
）９．８　ｇを投入し、７８℃まで昇温した。

次いでトリエチルアミン５．０５　ｇを３５分を要し滴
下した後、還流下（７８〜８２℃）で２．５時間反応さ
せ、反応終了後、アセトニトリル及び過剰のオキシ塩化
リンを減圧留去して回収した。反応生成物は、液体クロ
マトグラフィーで分析の結果、２−アミノ−４，６−シ
クロロピリミジン６１．９％、４，６−ジクロロ−２−
ピリミジニルボスホロアミシックジクロライド他含有物
３０．４％を含んでいた。

（加水分解反応） 前段の塩素化反応で得られた残漬物を冷却後、このもの
に氷水９０ｍ２を投入し、５０℃で３時間攪拌して得ら
れたスラリー液を濾過した後、水洗、乾燥を行い２−ア
ミノ−４，６−ジクロロピリミジン６．９　ｇ　（収率
８４．２％、純度９４．８％）を得た。

実施例−４ 前記実施例−３において、原料を２−アミノ−４，６−
シヒドロキジピリミジンに、塩素化反応時間を５時間に
それぞれ変更することを除いては同様の塩素化反応及び
加水分解反応による方法で２−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン７．０ｇ（収率８５．３％、純度９３．６
％）を得た。

実施例−５ 前記実施例−３において、ｌ・リエチルアミンを使用し
ないこと、塩素化反応時間を４時間に変更すること並び
に反応中反応容器内に継続的にＮ２ガスを吹き込むこと
を除いては同様の塩素化反応及び加水分解反応による方
法で、２−アミノ−４゜Ｇ−ジクロロピリミジン６．３
０ｇ　（収率７６．８％、純度８５．９％）を得た。

実施例−６〜１５ 前記実施例−３の方法に準じて塩素化及び加水分解の各
反応を行い、次表の結果を得た。表中、反応条件は塩素
化反応条件であり、加水分解反応の反応条件は塩素化反
応生成物を処理する前記実施例３の加水分解の反応条件
と同じであり、また表中の畳量及び収率は加水分解反応
の生成物を対象とする。

（註記） 溶媒の欄ＣＩ−φ　；　クロロベンゼンＥＤＣ：　　エ
チレンジクロライド 八ｃＯ［ｉｔ　　：　　酢酸エチル 塩基性物質の欄　Ｅｔ３Ｎ　　　：　　Ｉ−＋）エチル
アミン開へ　　：　　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（発明
の効果） 本発明は、溶媒及び酸除去剤の存在下に２−アミノ−４
，６−シヒドロギシピリミジン及びその塩とオキシ塩化
リンとを５０〜１００℃の温度で反応させて、２−アミ
ノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法並びに
この塩素化反応で副生じた４、６−ジクロロ−２−ピリ
ミジニルホスホロアミジックジクロライドを加水分解し
て、目的物２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを
生成させることにより目的物の収率を向上させることを
特徴とする２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの
工業的有利な製造方法であり、本発明方法で製造される
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンは医薬、農薬
の中間体として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、溶媒及び酸除去剤の存在下に２−アミノ−４，６−
   ジヒドロキシピリミジン及びその塩とオキシ塩化リンと
   を５０〜１００℃の温度で反応させることを特徴とする
   ２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。 ２、溶媒及び酸除去剤の存在下に２−アミノ−４，６−
   ジヒドロキシピリミジン及びその塩とオキシ塩化リンと
   を５０〜１００℃の温度で反応させて２−アミノ−４，
   ６−ジクロロピリミジン及び４，６−ジクロロ−２−ピ
   リミジニルホスホロアミジックジクロライドを生成させ
   、次いで４，６−ジクロロ−２−ピリミジニルホスホロ
   アミジックジクロライドを加水分解して、２−アミノ−
   ４，６−ジクロロピリミジンを生成させることを特徴と
   する２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方
   法。