JPH013130A - 光学分割法 - Google Patents
光学分割法Info
- Publication number
- JPH013130A JPH013130A JP62-158468A JP15846887A JPH013130A JP H013130 A JPH013130 A JP H013130A JP 15846887 A JP15846887 A JP 15846887A JP H013130 A JPH013130 A JP H013130A
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- Japan
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- optical
- group
- optical resolution
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明の分離方法で得られる光学活性な化合物は、例え
ば、アンジ２オテンシン変換酵素（Ａ’ ＣＥ）阻害活
性による降圧剤として利用が期待される種々のアミノ酸
誘導体の共通の合成中間体として有用である。又、各種
光学活性体の出発原料として期待される。
ば、アンジ２オテンシン変換酵素（Ａ’ ＣＥ）阻害活
性による降圧剤として利用が期待される種々のアミノ酸
誘導体の共通の合成中間体として有用である。又、各種
光学活性体の出発原料として期待される。
（従来技術及び問題点）
今まで、不斉中心が２個存在するダブルキラル体の光学
異性体を１度に分離する方法は知られていなかった。そ
のため、ジアステレオマーを再結晶で分離した後、各エ
ナンチオマーをジアステレオマーに誘導して光学分割す
る方法や、モノキラル体を原料にして合成する、不斉合
成などが行われていた。晶析工程を用いる前者の方法は
、時間が非常にかかるため効率的な手法とは言えず、不
斉合成法は目的とする化合物の光学純度の高い化合物が
得られないという問題があった。
異性体を１度に分離する方法は知られていなかった。そ
のため、ジアステレオマーを再結晶で分離した後、各エ
ナンチオマーをジアステレオマーに誘導して光学分割す
る方法や、モノキラル体を原料にして合成する、不斉合
成などが行われていた。晶析工程を用いる前者の方法は
、時間が非常にかかるため効率的な手法とは言えず、不
斉合成法は目的とする化合物の光学純度の高い化合物が
得られないという問題があった。
（問題を解決するための手段）
本発明者らは、上記問題点の解決方法について鋭意検討
を重ねた結果、本発明を完成したものである。即ち、本
発明は、不整炭素を２個有し、 各々の不整炭素はＹ（
Ｙは、：ｌ：ＮＨ。
を重ねた結果、本発明を完成したものである。即ち、本
発明は、不整炭素を２個有し、 各々の不整炭素はＹ（
Ｙは、：ｌ：ＮＨ。
、−５＝Ｏ１〕Ｐ＝０、二〇＝０を示す。）を介して結
合しており、更に不整炭素の他の結合に少なくとも１つ
は金属イオンに配位出来る官能基を有する化合物の光学
異性体を、配位子交換型充填剤を用いる液体クロマトグ
ラフィーによって分離することを特徴とする、光学異性
体の分離方法に関するものである。ここで言う異性体と
は、例えば、下記の一般式（Ｉ）で示されるダブルキラ
ル体の各光学異性体の事である。
合しており、更に不整炭素の他の結合に少なくとも１つ
は金属イオンに配位出来る官能基を有する化合物の光学
異性体を、配位子交換型充填剤を用いる液体クロマトグ
ラフィーによって分離することを特徴とする、光学異性
体の分離方法に関するものである。ここで言う異性体と
は、例えば、下記の一般式（Ｉ）で示されるダブルキラ
ル体の各光学異性体の事である。
（但し、式中のＸと２は、同−又は異なっても良く、金
属イオンに配位しうる官能基であり、更に詳しくは、カ
ルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基
、チオール基、スルフ、イニル基などであり、又はこれ
らの官能基のエステル及び、アミドても良い。 Ｙは、
二ＮＨ１〕Ｓ−０、ユｐ＝ｏ、〕Ｃ＝０を示す。Ｒ１及
びＲ２は、同−又は異なフても良く、アルキル基、アリ
ール基、シクロアルキル基、アラルキル基を示す。尚、
上記化合物のうち、移動相に溶解できない化合物は本発
明の対象とならないことは言うまでもない。木部は不斉
炭素を示す。） 本発明に於ける配位子交換型充填剤とは、遷移金属イオ
ンと錯体を形成可能な光学活性リガンドを充填剤基材に
担持させたものである。光学活性なリガンドとしては、
金属塩を形成できる、天然もしくは非天然のα−アミノ
酸、β−アミノ酸及び、それらから分子設計されて得ら
れるアミノアルコール誘導体などの有機化合物が例示さ
れる。更に具体的には、アラニン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、アスパラギン、システィン、グルタミン酸、
ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニ
チン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、フェニルグ
リシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキ
シプロリン、 Ｎ−カルボメチル−２−アミノ−１，２
−ジフェニルエタノール等の金属塩が例示される。塩を
形成する金属としては２価の銅、ニッケル及び、３価の
コバルトなどが例示される。充填剤基材としては、多孔
性無機材料、多孔性合成高分子、多糖類が例示され、更
に具体的には、多孔性無基材料としては、ガラス、シリ
カゲル、珪藻土、多孔性合成高分子としてはズチレンー
ジビニルベンゼン共重合体、多価アルコールのアクリル
酸エステルの重合物、多糖類としてはデキストラン、セ
ルロースが例示されるが、シリカゲルが最も好ましい。
属イオンに配位しうる官能基であり、更に詳しくは、カ
ルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基
、チオール基、スルフ、イニル基などであり、又はこれ
らの官能基のエステル及び、アミドても良い。 Ｙは、
二ＮＨ１〕Ｓ−０、ユｐ＝ｏ、〕Ｃ＝０を示す。Ｒ１及
びＲ２は、同−又は異なフても良く、アルキル基、アリ
ール基、シクロアルキル基、アラルキル基を示す。尚、
上記化合物のうち、移動相に溶解できない化合物は本発
明の対象とならないことは言うまでもない。木部は不斉
炭素を示す。） 本発明に於ける配位子交換型充填剤とは、遷移金属イオ
ンと錯体を形成可能な光学活性リガンドを充填剤基材に
担持させたものである。光学活性なリガンドとしては、
金属塩を形成できる、天然もしくは非天然のα−アミノ
酸、β−アミノ酸及び、それらから分子設計されて得ら
れるアミノアルコール誘導体などの有機化合物が例示さ
れる。更に具体的には、アラニン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、アスパラギン、システィン、グルタミン酸、
ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニ
チン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、フェニルグ
リシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキ
シプロリン、 Ｎ−カルボメチル−２−アミノ−１，２
−ジフェニルエタノール等の金属塩が例示される。塩を
形成する金属としては２価の銅、ニッケル及び、３価の
コバルトなどが例示される。充填剤基材としては、多孔
性無機材料、多孔性合成高分子、多糖類が例示され、更
に具体的には、多孔性無基材料としては、ガラス、シリ
カゲル、珪藻土、多孔性合成高分子としてはズチレンー
ジビニルベンゼン共重合体、多価アルコールのアクリル
酸エステルの重合物、多糖類としてはデキストラン、セ
ルロースが例示されるが、シリカゲルが最も好ましい。
シリカゲルを担体として使用した場合の本発明の充填剤
は下記の一般式（ＩＩ）で示される。
は下記の一般式（ＩＩ）で示される。
（但し、式中Ｙ１、￥２、Ｙ３のうち、少なくとも１つ
はシリカゲル及びシリカゲルとのシロキサン結合部分を
表し、残りはそれぞれ水素、炭素数１−６のアルキル基
、炭素数６−１４のアリール基、炭素数７−２０のアリ
ールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、又は炭素数
１−６のアルコキシ基もしくはこれら任意の相合ねせを
表す。Ｘは炭素数１−２０のスペーサーを表す。Ｒは光
学活性なりガントの金属塩を表す。
はシリカゲル及びシリカゲルとのシロキサン結合部分を
表し、残りはそれぞれ水素、炭素数１−６のアルキル基
、炭素数６−１４のアリール基、炭素数７−２０のアリ
ールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、又は炭素数
１−６のアルコキシ基もしくはこれら任意の相合ねせを
表す。Ｘは炭素数１−２０のスペーサーを表す。Ｒは光
学活性なりガントの金属塩を表す。
上記−船灯（ＩＩ）で示される充填剤のスペーサ一部分
を形成させるシラン処理剤としては、公知のいかなるも
のでも用いられるが、具体的には、３−クロロプロピル
トリメトキシシラン、３−クロロプロビルジメトキシメ
チルシラン、３−クロロプロピルメチルジクロロシラン
、３−クロロプロピルトリクロロシラン、３−ブロモプ
ロピルトリクロロシラン、３−ブロモプロピルジメチル
クロロシラン、３−プロモブロビルトリクロロシラン、
３−ブロモプロピルトリメトキシシラン、２− （３，
４−エポキシシクロヘキシルエチル）トリメトキシシラ
ン、３−グリシドキシブロピルトリメトキシシラン、ジ
ェトキシ−３−グリシドキシプロビルメチルシラン、３
−グ刃シトキシプロビルジメチルエトキシシラン８−ブ
ロモオクチルトリクロロシランなどが例示される。
を形成させるシラン処理剤としては、公知のいかなるも
のでも用いられるが、具体的には、３−クロロプロピル
トリメトキシシラン、３−クロロプロビルジメトキシメ
チルシラン、３−クロロプロピルメチルジクロロシラン
、３−クロロプロピルトリクロロシラン、３−ブロモプ
ロピルトリクロロシラン、３−ブロモプロピルジメチル
クロロシラン、３−プロモブロビルトリクロロシラン、
３−ブロモプロピルトリメトキシシラン、２− （３，
４−エポキシシクロヘキシルエチル）トリメトキシシラ
ン、３−グリシドキシブロピルトリメトキシシラン、ジ
ェトキシ−３−グリシドキシプロビルメチルシラン、３
−グ刃シトキシプロビルジメチルエトキシシラン８−ブ
ロモオクチルトリクロロシランなどが例示される。
本発明の分離方法としては、−船灯（ＩＩ）で示す物質
を液体クロマトグラフィーの充填剤として用い、移動相
に２価の銅の強酸塩水溶液を用いるのが好ましい。２価
の銅の強酸塩としては、例えば硫酸銅、塩化第２銅、硝
酸第２銅及び、これらの水和物であり、これらの水溶液
を使用する。ただし、分離対象物が移動相に溶けない場
合は、水に水和することが可能な有機溶媒を添加して分
離対象物を溶かすことができる。
を液体クロマトグラフィーの充填剤として用い、移動相
に２価の銅の強酸塩水溶液を用いるのが好ましい。２価
の銅の強酸塩としては、例えば硫酸銅、塩化第２銅、硝
酸第２銅及び、これらの水和物であり、これらの水溶液
を使用する。ただし、分離対象物が移動相に溶けない場
合は、水に水和することが可能な有機溶媒を添加して分
離対象物を溶かすことができる。
又、分離対象物の溶出時間が遅い場合は、移動相中の金
属イオン濃度を変化させたり、ｐＨを変化させたり、水
溶性の有機溶媒を添加することによフてより迅速に分離
する事も可能である。
属イオン濃度を変化させたり、ｐＨを変化させたり、水
溶性の有機溶媒を添加することによフてより迅速に分離
する事も可能である。
有機溶媒としては、メタノール、アセトニトリルなどの
極性溶媒が上げられる。
極性溶媒が上げられる。
上記−船灯（Ｉ）で示されるダブルキラル体の光学異性
体を分離する液体クロマトグラフィー〇カラムの材質は
、移動相をシールド出来るものならいかなるものでも良
いが、通常は使用圧力と充填剤の耐圧能力から選択され
る。又、その大きさはいかなるものでも原理的には可能
であるが、試料注入量、分析時間、溶媒流量などから適
当なものが選択される。カラム内で、光学分割された各
光学異性体はカラム出口に設けられた検出器で検出され
るが検出の方法は可能ないかなる方法でも良い。本発明
は、以上のようなカラムを液体クロマトグラフ装置に接
続する事により、上記−船灯（Ｉ）で示される化合物を
、装置に注入するだけで、各光学異性体を分離できる分
離法である。
体を分離する液体クロマトグラフィー〇カラムの材質は
、移動相をシールド出来るものならいかなるものでも良
いが、通常は使用圧力と充填剤の耐圧能力から選択され
る。又、その大きさはいかなるものでも原理的には可能
であるが、試料注入量、分析時間、溶媒流量などから適
当なものが選択される。カラム内で、光学分割された各
光学異性体はカラム出口に設けられた検出器で検出され
るが検出の方法は可能ないかなる方法でも良い。本発明
は、以上のようなカラムを液体クロマトグラフ装置に接
続する事により、上記−船灯（Ｉ）で示される化合物を
、装置に注入するだけで、各光学異性体を分離できる分
離法である。
（発明の効果）
本発明で、光学分割される一般式（Ｉ）の構造を有する
化合物は、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）阻害活性による降圧剤として利用が期待される種々の
アミノ酸誘導体の共通の合成中間体として有用である。
化合物は、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）阻害活性による降圧剤として利用が期待される種々の
アミノ酸誘導体の共通の合成中間体として有用である。
この様な、ダブルキラル体を光学純度良く分離すること
は従来の方法では不可能であった。しかし、本発明によ
って提供される分離方法は、−船灯（Ｉ）の化合物に対
し極めて良好な光学分割能を示す。
は従来の方法では不可能であった。しかし、本発明によ
って提供される分離方法は、−船灯（Ｉ）の化合物に対
し極めて良好な光学分割能を示す。
即ち、各光学異性体を十分な溶出時間の差をもって溶出
し、且つ各々のピークをシャープに分離するので、各々
の光学異性体を高い光学純度及び高収率で得ることが可
能である。又、光学異性体の、定性及び光学純度の決定
にも精度の良い分析手段となる。
し、且つ各々のピークをシャープに分離するので、各々
の光学異性体を高い光学純度及び高収率で得ることが可
能である。又、光学異性体の、定性及び光学純度の決定
にも精度の良い分析手段となる。
実施例
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが本発
明がこれに限定されるものではないことは言うまでもな
い。
明がこれに限定されるものではないことは言うまでもな
い。
尚、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）用カラム
としては長さ２５０ｍｍ内径４．６ｍｍのステンレスカ
ラムに充填したものを用いた。
としては長さ２５０ｍｍ内径４．６ｍｍのステンレスカ
ラムに充填したものを用いた。
又、溶離する光学異性体の検出は紫外検出器（日立６３
８−４１型波長可変ＵＶモニター）を使用した。
８−４１型波長可変ＵＶモニター）を使用した。
（実施例１）
Ｎ−［１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
コーアラニン（Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｍｅ
ＳＸ＝ＣＯＯＥｔ、Ｙ＝ＮＨ。
コーアラニン（Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝Ｍｅ
ＳＸ＝ＣＯＯＥｔ、Ｙ＝ＮＨ。
Ｚ ” ＣＯＯＨ、コ０’）化合物を以下、ＥＰＡＬと
略す）を、シリカゲル基材にスペーサーとして３−グリ
シドキシプロピルトリメトキシシランを介してプロリン
を結合させた配位子交換型充填剤により光学分割を行な
った。尚３．ＥＰＡＬの分離には、下記の条件を使用し
た。
略す）を、シリカゲル基材にスペーサーとして３−グリ
シドキシプロピルトリメトキシシランを介してプロリン
を結合させた配位子交換型充填剤により光学分割を行な
った。尚３．ＥＰＡＬの分離には、下記の条件を使用し
た。
移動相：２．５ｍＭ ＣｕＳＯ４
流速 ： １．５ｍｌ／ｍｉ ｎ
検出 ：２６０ｎｍ
温度 ：５０６Ｃ
サンプル注入量： １０００ｐ１０００ｐｐμｍ
この分割方法で、ＥＰＡＲの各光学異性体が第１図に示
したクロマトグラムの様に、Ｒ５゜ＳＳ、ＲＲ，ＲＳ体
の溶出順序で完全分離した。
したクロマトグラムの様に、Ｒ５゜ＳＳ、ＲＲ，ＲＳ体
の溶出順序で完全分離した。
（実施例２）
Ｎ−［１−エトキ・ジカルボニル−３−メチルブチルコ
ーアラニン（Ｒ１＝ −ＣＨ２Ｃ’Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ
３、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃ０ＯＥｔ、’Ｙ＝ＮＨ，Ｚ＝Ｃ
ＯＯＨ，この化合物を以下、ＥＭＢＡと略す）を、シリ
カゲル基材にスペーサーとして３−グリシドキシプロピ
ルトリメトキシシランを介してプロリンを結合させた配
位子交換型充填剤による光学分割を実施例１に準じて行
なった。その結果、ＥＭＢＡの４種類の光学異性体が、
第２図に示されるように完全分離した。
ーアラニン（Ｒ１＝ −ＣＨ２Ｃ’Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ
３、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃ０ＯＥｔ、’Ｙ＝ＮＨ，Ｚ＝Ｃ
ＯＯＨ，この化合物を以下、ＥＭＢＡと略す）を、シリ
カゲル基材にスペーサーとして３−グリシドキシプロピ
ルトリメトキシシランを介してプロリンを結合させた配
位子交換型充填剤による光学分割を実施例１に準じて行
なった。その結果、ＥＭＢＡの４種類の光学異性体が、
第２図に示されるように完全分離した。
（実施例３）
ＥＰＡＬを、シリカゲル基材にスペーサーとして３−グ
リシドキシプロピルトリメトキシシランを介して下記構
造式に示されるアミノアルコール誘導体 ＣＨ２Ｃ○○Ｈ を結合させた配位子交換型充填剤による光学分割を実施
例１に準じて行なった。そのクロマトグラムを第３図に
示す。この場合は、ＥＰＡＬの４種類の光学異性体が分
離したが、各光学異性体の溶出順序がプロリンをリガン
ドとした場合と異なって、ＳＲ，ＲＲ，ＳＳ、Ｒ５体ト
全く逆の溶出順序を示した。
リシドキシプロピルトリメトキシシランを介して下記構
造式に示されるアミノアルコール誘導体 ＣＨ２Ｃ○○Ｈ を結合させた配位子交換型充填剤による光学分割を実施
例１に準じて行なった。そのクロマトグラムを第３図に
示す。この場合は、ＥＰＡＬの４種類の光学異性体が分
離したが、各光学異性体の溶出順序がプロリンをリガン
ドとした場合と異なって、ＳＲ，ＲＲ，ＳＳ、Ｒ５体ト
全く逆の溶出順序を示した。
４、図の簡単な説明
第１図〜第３図は、ＨＰＬＣ分析によるクロマトグラム
である。
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 不整炭素を２個有し、各々の不整炭素はＹを介して結合
しており、更に不整炭素の他の結合に少なくとも１つは
金属イオンに配位出来る官能基を有する化合物の光学異
性体を、配位子交換型充填剤を用いる液体クロマトグラ
フィーによって分離することを特徴とする光学分割法。 （Ｙは■ＮＨ、■Ｓ＝Ｏ、■Ｐ＝Ｏ、■Ｃ＝Ｏを示す。 ）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62158468A JPH089554B2 (ja) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | 光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62158468A JPH089554B2 (ja) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | 光学分割法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS643130A JPS643130A (en) | 1989-01-06 |
| JPH013130A true JPH013130A (ja) | 1989-01-06 |
| JPH089554B2 JPH089554B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=15672400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62158468A Expired - Lifetime JPH089554B2 (ja) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | 光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH089554B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9423833D0 (en) * | 1994-11-25 | 1995-01-11 | Euroflow Uk Ltd | Conversion of normal phase silica to reverse phase silica |
-
1987
- 1987-06-25 JP JP62158468A patent/JPH089554B2/ja not_active Expired - Lifetime
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