JPH089554B2 - 光学分割法 - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明の分離方法で得られる光学活性な化合物は、例
えば、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害活性によ
る降圧剤として利用が期待される種々のアミノ酸誘導体
の共通の合成中間体として有用である。又、各種光学活
性体の出発原料として期待される。
えば、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害活性によ
る降圧剤として利用が期待される種々のアミノ酸誘導体
の共通の合成中間体として有用である。又、各種光学活
性体の出発原料として期待される。
（従来技術及び問題点） 今まで、不斉中心が２個存在するダブルキラル体の光
学異性体を１度に分離する方法は知られていなかった。
そのため、ジアステレオマーを再結晶で分離した後、各
エナンチオマーをジアステレオマーに誘導して光学分割
する方法や、モノキラル体を原料にして合成する、不斉
合成などが行われていた。晶析工程を用いる前者の方法
は、時間が非常にかかるため効率的な手法とは言えず、
不斉合成法は目的とする化合物の光学純度の高い化合物
が得られないという問題があった。
学異性体を１度に分離する方法は知られていなかった。
そのため、ジアステレオマーを再結晶で分離した後、各
エナンチオマーをジアステレオマーに誘導して光学分割
する方法や、モノキラル体を原料にして合成する、不斉
合成などが行われていた。晶析工程を用いる前者の方法
は、時間が非常にかかるため効率的な手法とは言えず、
不斉合成法は目的とする化合物の光学純度の高い化合物
が得られないという問題があった。
（問題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点の解決方法について鋭意検
討を重ねた結果、本発明を完成したものである。即ち、
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される不斉中心を２個
有するアラニン誘導体を、遷移金属イオンと錯体を形成
可能な、光学活性なアミノ酸、又はそれから誘導される
アミノアルコール誘導体を充填剤基材に担持させたもの
からなる配位子交換充填剤にを用いる液体クロマドグラ
フィーによって分離することを特徴とする光学分割法に
関するものである。
討を重ねた結果、本発明を完成したものである。即ち、
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される不斉中心を２個
有するアラニン誘導体を、遷移金属イオンと錯体を形成
可能な、光学活性なアミノ酸、又はそれから誘導される
アミノアルコール誘導体を充填剤基材に担持させたもの
からなる配位子交換充填剤にを用いる液体クロマドグラ
フィーによって分離することを特徴とする光学分割法に
関するものである。
（式中、R1アルキル基又はアラルキル基を示し、R2は低
級アルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す。） 一般式（Ｉ）において、R1で示されるアルキル基とし
ては、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、イソプロピル、sec−ブチル等の基が、アラ
ルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基等が
挙げられる。また、R2で示される低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル等の基が挙げられる。
級アルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す。） 一般式（Ｉ）において、R1で示されるアルキル基とし
ては、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、イソプロピル、sec−ブチル等の基が、アラ
ルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基等が
挙げられる。また、R2で示される低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル等の基が挙げられる。
本発明に於ける配位子交換型充填剤とは、遷移金属イ
オンと錯体を形成可能な、光学活性なアミノ酸、又はそ
れから誘導されるアミノアルコール誘導体を充填剤基材
に担持させたものからなる。光学活性なアミノ酸、又は
それから誘導されるアミノアルコール誘導体としては、
金属塩を形成できる、天然もしくは非天然のα−アミノ
酸、β−アミノ酸及びそれらから分子設計されて得られ
るアミノアルコール誘導体が例示される。更に具体的に
は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、システイン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、リジン、オルニチン、メチオニン、
フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファ
ン、チロシン、バリン、フェニルグリシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、Ｎ−カ
ルボメチル−２−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール
等の金属塩が例示される。塩を形成する金属としては２
価の銅、ニッケル及び、３価のコバルトなどが例示され
る。充填剤基材としては、多孔性無機材料、多孔性合成
高分子、多糖類が例示され、更に具体的には、多孔性無
基材料としては、ガラス、シリカゲル、珪藻土、多孔性
合成高分子としてはスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体、多価アルコールのアクリル酸エステルの重合物、多
糖類としてはデキストラン、セルロースが例示される
が、シリカゲルが最も好ましい。シリカゲルを単体とし
て使用した場合の本発明の充填剤は下記の一般式（II）
で示される。
オンと錯体を形成可能な、光学活性なアミノ酸、又はそ
れから誘導されるアミノアルコール誘導体を充填剤基材
に担持させたものからなる。光学活性なアミノ酸、又は
それから誘導されるアミノアルコール誘導体としては、
金属塩を形成できる、天然もしくは非天然のα−アミノ
酸、β−アミノ酸及びそれらから分子設計されて得られ
るアミノアルコール誘導体が例示される。更に具体的に
は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、システイン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、リジン、オルニチン、メチオニン、
フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファ
ン、チロシン、バリン、フェニルグリシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、Ｎ−カ
ルボメチル−２−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール
等の金属塩が例示される。塩を形成する金属としては２
価の銅、ニッケル及び、３価のコバルトなどが例示され
る。充填剤基材としては、多孔性無機材料、多孔性合成
高分子、多糖類が例示され、更に具体的には、多孔性無
基材料としては、ガラス、シリカゲル、珪藻土、多孔性
合成高分子としてはスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体、多価アルコールのアクリル酸エステルの重合物、多
糖類としてはデキストラン、セルロースが例示される
が、シリカゲルが最も好ましい。シリカゲルを単体とし
て使用した場合の本発明の充填剤は下記の一般式（II）
で示される。
（但し、式中Y1、Y2、Y3のうち、少なくとも１っはシリ
カゲル及びシリカゲルとのシロキサン結合部分を表し、
残りはそれぞれ水素、炭素数１−６のアルキル基、炭素
数６−14のアリール基、炭素数７−20のアリールアルキ
ル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、又は炭素数１−６のア
ルコキシ基もしくはこれら任意の組合わせを表す。Ｘは
炭素数１−20のスペーサーを表す。Ｒは光学活性なアミ
ノ酸、又はそれから誘導されるアミノアルコール誘導体
の金属塩を表す。
カゲル及びシリカゲルとのシロキサン結合部分を表し、
残りはそれぞれ水素、炭素数１−６のアルキル基、炭素
数６−14のアリール基、炭素数７−20のアリールアルキ
ル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、又は炭素数１−６のア
ルコキシ基もしくはこれら任意の組合わせを表す。Ｘは
炭素数１−20のスペーサーを表す。Ｒは光学活性なアミ
ノ酸、又はそれから誘導されるアミノアルコール誘導体
の金属塩を表す。
上記一般式（II）で示される充填剤のスペーサー部分
を形成させるシラン処理剤としては、公知のいかなるも
のでも用いられるが、具体的には、３−クロロプロピル
トリメトキシシラン、３−クロロプロピルジメトキシメ
チルシラン、３−クロロプロピルメチルジクロロシラ
ン、３−クロロプロピルトリクロロシラン、３−ブロモ
プロピルトリクロロシラン、３−ブロモプロピルジメチ
ルクロロシラン、３−ブロモプロピルトリクロロシラ
ン、３−ブロモプロピルトリメトキシシラン、２−（3,
4−エポキシクロヘキシルエチル）トリメトキシシラ
ン、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、ジ
エトキシ−３−グリシドキシプロピルメチルシラン、３
−グリシドキシプロピルジメチルエトキシシラン８−ブ
ロモオクチルトリクロロシランなどが例示される。
を形成させるシラン処理剤としては、公知のいかなるも
のでも用いられるが、具体的には、３−クロロプロピル
トリメトキシシラン、３−クロロプロピルジメトキシメ
チルシラン、３−クロロプロピルメチルジクロロシラ
ン、３−クロロプロピルトリクロロシラン、３−ブロモ
プロピルトリクロロシラン、３−ブロモプロピルジメチ
ルクロロシラン、３−ブロモプロピルトリクロロシラ
ン、３−ブロモプロピルトリメトキシシラン、２−（3,
4−エポキシクロヘキシルエチル）トリメトキシシラ
ン、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、ジ
エトキシ−３−グリシドキシプロピルメチルシラン、３
−グリシドキシプロピルジメチルエトキシシラン８−ブ
ロモオクチルトリクロロシランなどが例示される。
本発明の分離方法としては、一般式（II）で示す物質
を液体クロマトグラフィーの充填剤として用い、移動相
に２価の銅の強酸塩水溶液を用いるのが好ましい。２価
の銅の強酸塩としては、例えば硫酸銅、塩化第２銅、硝
酸第２銅及び、これらの水和物であり、これらの水溶液
を使用する。ただし、分離対象物が移動相に溶けない場
合は、水に水和することが可能な有機溶媒を添加して分
離対象物を溶かすことができる。又、分離対象物の溶出
時間が遅い場合は、移動相中の金属イオン濃度を変化さ
せたり、pHを変化させたり、水溶性の有機溶媒を添加す
ることによってより迅速に分離する事も可能である。有
機溶媒としては、メタノール、アセトニトリルなどの極
性溶媒が上げられる。
を液体クロマトグラフィーの充填剤として用い、移動相
に２価の銅の強酸塩水溶液を用いるのが好ましい。２価
の銅の強酸塩としては、例えば硫酸銅、塩化第２銅、硝
酸第２銅及び、これらの水和物であり、これらの水溶液
を使用する。ただし、分離対象物が移動相に溶けない場
合は、水に水和することが可能な有機溶媒を添加して分
離対象物を溶かすことができる。又、分離対象物の溶出
時間が遅い場合は、移動相中の金属イオン濃度を変化さ
せたり、pHを変化させたり、水溶性の有機溶媒を添加す
ることによってより迅速に分離する事も可能である。有
機溶媒としては、メタノール、アセトニトリルなどの極
性溶媒が上げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるダブルキラル体の光学異
性体を分離する液体クロマトグラフィーのカラムの材質
は、移動相をシールド出来るものならいかなるものでも
良いが、通常は使用圧力と充填剤の耐圧能力から選択さ
れる。又、その大きさはいかなるものでも原理的には可
能であるが、試料注入量、分析時間、溶媒流量などから
適当なものが選択される。カラム内で、光学分割された
各光学異性体はカラム出口に設けられた検出器で検出さ
れるが検出の方法は可能ないかなる方法でも良い。本発
明は、以上のようなカラムを液体クロマトグラフ装置に
接続する事により、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
を、装置に注入するだけで、各光学異性体を分離できる
分離法である。
性体を分離する液体クロマトグラフィーのカラムの材質
は、移動相をシールド出来るものならいかなるものでも
良いが、通常は使用圧力と充填剤の耐圧能力から選択さ
れる。又、その大きさはいかなるものでも原理的には可
能であるが、試料注入量、分析時間、溶媒流量などから
適当なものが選択される。カラム内で、光学分割された
各光学異性体はカラム出口に設けられた検出器で検出さ
れるが検出の方法は可能ないかなる方法でも良い。本発
明は、以上のようなカラムを液体クロマトグラフ装置に
接続する事により、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
を、装置に注入するだけで、各光学異性体を分離できる
分離法である。
（発明の効果） 本発明で、光学分割される一般式（Ｉ）の構造を有す
る化合物は、例えば、アンジオテンシン変換酵素（AC
E）阻害活性による降圧剤として利用が期待される種々
のアミノ酸誘導体の共通の合成中間体として有用であ
る。この様な、ダブルキラル体を光学純度良く分離する
ことは従来の方法では不可能であつた。しかし、本発明
によって提供される分離方法は、一般式（Ｉ）の化合物
に対し極めて良好な光学分割能を示す。即ち、各光学異
性体を十分な溶出時間の差をもって溶出し、且つ各々の
ピークをシャープに分離するので、各々の光学異性体を
高い光学純度及び高収率で得ることが可能である。又、
光学異性体の定性及び光学純度の決定にも精度の良い分
析手段となる。
る化合物は、例えば、アンジオテンシン変換酵素（AC
E）阻害活性による降圧剤として利用が期待される種々
のアミノ酸誘導体の共通の合成中間体として有用であ
る。この様な、ダブルキラル体を光学純度良く分離する
ことは従来の方法では不可能であつた。しかし、本発明
によって提供される分離方法は、一般式（Ｉ）の化合物
に対し極めて良好な光学分割能を示す。即ち、各光学異
性体を十分な溶出時間の差をもって溶出し、且つ各々の
ピークをシャープに分離するので、各々の光学異性体を
高い光学純度及び高収率で得ることが可能である。又、
光学異性体の定性及び光学純度の決定にも精度の良い分
析手段となる。
実施例 以下、実施例によつて本発明を具体的に説明するが本
発明がこれに限定されるものではないことは言うまでも
ない。
発明がこれに限定されるものではないことは言うまでも
ない。
尚、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）用カラムと
しては長さ250mm内径4.6mmのステンレスカラムに充填し
たものを用いた。又、溶離する光学異性体の検出は紫外
検出器（日立638−41型波長可変UVモニター）を使用し
た。
しては長さ250mm内径4.6mmのステンレスカラムに充填し
たものを用いた。又、溶離する光学異性体の検出は紫外
検出器（日立638−41型波長可変UVモニター）を使用し
た。
（実施例１） Ｎ−［１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル］−アラニン（R1＝−CH2CH2Ph、P2＝Me、Ｘ＝COOE
t、Ｙ＝NH、Ｚ＝COOH,この化合物を以下、EPALと略す）
を、シリカゲル基材にスペーサとして３−グリシドキシ
プロピルトリメトキシシランを介してプロリンを結合さ
せた配位子交換型充填剤により光学分割を行なった。
尚、EPALの分離には、下記の条件を使用した。
ル］−アラニン（R1＝−CH2CH2Ph、P2＝Me、Ｘ＝COOE
t、Ｙ＝NH、Ｚ＝COOH,この化合物を以下、EPALと略す）
を、シリカゲル基材にスペーサとして３−グリシドキシ
プロピルトリメトキシシランを介してプロリンを結合さ
せた配位子交換型充填剤により光学分割を行なった。
尚、EPALの分離には、下記の条件を使用した。
移動相:2.5mM CuSO4 流速:1.5ml/min 検出:260nm 温度:50℃ サンプル注入量:1000ppm×100μｌ この分割方法で、EPARの各光学異性体が第１図に示し
たクロマトグラムの様に、RS,SS,RR,RS体の溶出順序で
完全分離した。
たクロマトグラムの様に、RS,SS,RR,RS体の溶出順序で
完全分離した。
（実施例２） Ｎ−［１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル］
−アラニン（R1＝−CH2CH（CH3）CH3、R2＝Me、Ｘ＝COO
Et、Ｙ＝NH、Ｚ＝COOH,この化合を以下、EMBAと略す）
を、シリカゲル基材にスペーサーとして３−グリシドキ
シプロピルトリメトキシシランを介してプロリンを結合
させて配位子交換型充填剤による光学分割を実施例１に
準じて行なった。その結果、EMBAの４種類の光学異性体
が、第２図に示されるように完全分離した。
−アラニン（R1＝−CH2CH（CH3）CH3、R2＝Me、Ｘ＝COO
Et、Ｙ＝NH、Ｚ＝COOH,この化合を以下、EMBAと略す）
を、シリカゲル基材にスペーサーとして３−グリシドキ
シプロピルトリメトキシシランを介してプロリンを結合
させて配位子交換型充填剤による光学分割を実施例１に
準じて行なった。その結果、EMBAの４種類の光学異性体
が、第２図に示されるように完全分離した。
（実施例３） EPALを、シリカゲル基材にスペーサーとして３−グリ
シドキシプロピルトリメトキシシランを介して下記構造
式に示されるアミノアルコール誘導体 を結合させた配位子交換型充填剤による光学分割を実施
例１に準じて行なった。そのクロマトグラムを第３図に
示す。この場合は、EPALの４種類の光学異性体が分離し
たが、各光学異性体の溶出順序がプロリンをリガンドし
た場合と異なって、SR,RR,SS,RS体と全く逆の溶出順序
を示した。
シドキシプロピルトリメトキシシランを介して下記構造
式に示されるアミノアルコール誘導体 を結合させた配位子交換型充填剤による光学分割を実施
例１に準じて行なった。そのクロマトグラムを第３図に
示す。この場合は、EPALの４種類の光学異性体が分離し
たが、各光学異性体の溶出順序がプロリンをリガンドし
た場合と異なって、SR,RR,SS,RS体と全く逆の溶出順序
を示した。
第１図〜第３図は、HPLC分析によるクロマトグラムであ
る。
る。
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示される不斉中心を２
個有するアラニン誘導体を、遷移金属イオンと錯体を形
成可能な、光学活性なアミノ酸、又はそれから誘導され
るアミノアルコール誘導体を充填剤基材に担持させたも
のからなる配位子交換型充填材を用いる液体クロマトグ
ラフィーによって分離することを特徴とする光学分割
法。 （式中、R1はアルキル基又はアラルキル基を示し、R2は
低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す。） - 【請求項２】充填剤基材がシリカゲルであり特許請求の
範囲第１項記載の光学分割法。 - 【請求項３】移動相として２価の銅の強酸塩水溶液を用
いる特許請求の範囲第１項又は第２項記載の光学分割
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62158468A JPH089554B2 (ja) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | 光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62158468A JPH089554B2 (ja) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | 光学分割法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS643130A JPS643130A (en) | 1989-01-06 |
| JPH013130A JPH013130A (ja) | 1989-01-06 |
| JPH089554B2 true JPH089554B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=15672400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62158468A Expired - Lifetime JPH089554B2 (ja) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | 光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH089554B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9423833D0 (en) * | 1994-11-25 | 1995-01-11 | Euroflow Uk Ltd | Conversion of normal phase silica to reverse phase silica |
-
1987
- 1987-06-25 JP JP62158468A patent/JPH089554B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS643130A (en) | 1989-01-06 |
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