JPH01313497A - Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶媒
中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特徴
とするＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−α−ＡＰＭ
と略記する）を製造する方法に関する。

Ｎ−保護−α−ＡＰＭは、甘味剤として使用されるα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、α−ＡＰＭと略記する）の中間体として重要
な化合物である。α−ＡＰＭはジペプチド系の甘味料と
して広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の
２００倍近い高甘味度を有し、ダイエツト甘味剤として
その需要が大きく伸長しているものである。

〔従来の技術および解決しようとする課題］α−ＡＰＭ
は、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとからなるジペプチド化合物であり、その製法
に関しては化学的製造法を中心に既に多数の方法が知ら
れている。

その方法はＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発
原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保１ｉＩ−
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって
保護基を脱離させて製造する方法（米国特許第３，７８
６，０３９号）、反応原料としてＬ−フェニルアラニン
メチルエステルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とを不活性反応媒体中で反応させる方法（特開昭
４６−１３７０号）などが知られている。

この方法によると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液とＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチルの溶液を
混合し、この酢酸エチル溶液にＩＮ炭酸ナトリウム水溶
液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸
塩を中和しながら反応させている。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロゲ
ン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行ない、α−ＡＰＭをハロゲン化水素酸塩として単
離する方法（特公昭５５−２６１３３号）が知られてい
る。

また、不活性有機溶媒中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方法
（特開昭４６−７０６８号）も知られ、具体的には、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢
酸エチルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムある
いは炭酸カリウム水溶液を加えなか、ら反応を行なう方
法である。この反応に際して有機塩基として３級アミン
類が用いられている。しかしながら、これらの場合もＬ
−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有
機溶媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行
なうため、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアル
カリ水溶液によるエステルの加水分解、さらにはＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルが特にアルカリ性条件下
や３級アミン類等による塩基性条件下で自己環化するこ
とによるジケトピペラジン化合物の副生、Ｎ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物の水による開、　環反応等が生
じる欠点は避けることができない。

一方、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、酢
酸あるいはギ酸の存在下に行なう方法（特開昭６２−１
４９６６９号）が知られている。

しかし、この方法は酢酸あるいはギ酸の存在下に有ｉｌ
溶媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルを反応さ
せる方法であって、原料として単離した□Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル溶液を用いるため、中和したの
ち、抽出、脱水処理などを必要とし操作が繁雑である。

また、単離したＬ−フェニルアラニンメチルエステル溶
液を用いることなどで、上記の方法と同様な欠点を有し
ている。

このように、従来公知のＮ−保護−α−ＡＰＭの製造法
はそれぞれ欠点を有し、工業的製法としては必ずしも満
足できる方法ではなかった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応において
、上記のような従来法の欠点がなく、しかも工業的製造
法として満足できる方法について鋭意検討した結果、Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンメ・チルエステルとの反応において、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態で、すなわち、
従来の方法のように鉱酸塩を中和、抽出、脱水等の処理
ヲ行なってＬ−フェニルアラニンメチルエステルとしｔ
単離することなく、しかも有機溶媒中、カルボン酸塩の
存在下でＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と縮合反
応させて、Ｎ−保護−α−ＡＰＭを製造する方法を見出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無
水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩と
を有機溶媒中、カルボン酸塩の存左下で反応させること
を特徴とするＮ−保護−α−ＡＰＭの製造方法である。

本発明の方法においては、Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルの鉱酸塩が有機溶媒中で、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルとして実質的に反応するが、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルは有機溶媒中、有機カルボ
ン酸塩の存在下では遊離状態にあっても自己閉環反応が
全く起こらないので効率よ（Ｎ−保護−α−ＡＰＭを製
造することができる。

本発明の方法で用いるＮ−保護基としては、ベンゾイル
基、アセチル基、ホルミル基、ハロゲン置換アセチル基
、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフェニルメチル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが
、またはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基など
のアルコキシベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−クロル
ヘンシルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボニ
ル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフルオロア
セチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

これらのＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物□は種々
の方法で製造することができ、下記のような製法が採用
できる。

例えばＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物はＬ−
アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させることに
より容易に製造することができる。

また、Ｎ−）リフルオロアセチル−し−アスパラギン酸
無水物は、Ｌ−アスパラギン酸を冷却しておき、次いで
無水トリフルオロ酢酸をゆっくり添加し反応させること
により製造することができ、さらに、Ｎ−アセチル−し
−アスパラギン酸無水物、Ｎ−）リフロアセチルーし一
アスパラギン酸無水物なども上記の方法に準じて合成す
ることができる（Ｊ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、１１ｂ、　１
６３（１９７３）　）。

さらに、Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物はＬ−アスパラギン酸とカルボベンゾキシ
クロライドと反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニル
−し−アスパラギン酸を得た後、無水酢酸等の脱水剤を
作用せしめることにより得られることは公知である。

また、本発明に用いるＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中鉱
酸の存在下に常法によってエステル化することにより製
造することができる。

本発明の方法は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有
機溶媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させる。本
発明の方法で使用される有機溶媒はＮ−保護−Ｌ−アス
パラギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、特
に脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エス
テル系溶剤または炭化水素系溶媒が好ましい。

具体的には、脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶媒としては
塩化メチレン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、テ
トラクロルエチレン等を、また脂肪酸エステル系溶媒と
しては酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロ
ピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどを
、またリン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチル
、リン酸）’）−ｎ−ブチルなどを、炭化水素系溶媒と
してはトルエン、キシレン、ヘキサンなどを、更にはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を
挙げることができる。

これらの有機溶剤の使用量は、特に限定されるものでは
ないが操作上、通常は、原料のＮ−保護−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物に対して２〜５０重量倍である。

本発明の方法において用いる有機カルボン酸塩は、有機
カルボン酸と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、また
はアンモニア等から形成される塩であればいずれでもよ
い、例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸アンモニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシ
ウム、酢酸バリウム等が挙げられる。好ましくは、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムである。

これらの有機カルボン酸塩の使用量はＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの鉱酸塩に対して等モル量あれば充
分であるが、通常は１．０〜３．０モル比の範囲である
。

本発明の方法を実施するには、有機溶媒中、Ｎ−保護−
Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解させ、次に
有機カルボン酸塩を添加した後、Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの鉱酸塩を添加するか、あるいはＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加した後、
有機カルボン酸塩を加える方法が好ましい。

本発明における反応温度は、特に制限はなく、通常は一
１５〜５０°Ｃの範囲でよいが、好ましくは一５〜２５
℃の範囲である。

反応時間は、通常０．５〜１０時間あれば十分である。

反応後、一般にＮ−保護−α−ＡＰＭは反応系内に沈殿
として析出してくる。この析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的物を単離することができる。

単離したＮ−保護−α−ＡＰＭに少量含有されるＮ−保
護−β−ＡＰＭは常法により水あるいは有機溶剤等で容
易に除去される。

〔作用および効果］ 本発明の方法によれば、α−ＡＰＭの中間体として重要
な化合物であるＮ−保護−α−ＡＰＭを穏和な条件下、
短時間で効率良く得ることができ、本発明の方法は工業
的製法として価値の高い製造方法となりうる。　　　　
　　□ 以下、実施例によって本発明の方法を詳細に説明する。

実施例１ 酢酸エチル１００．１ｇにＮ−ホルミル−し−アスパラ
ギン酸無水物１４．３ｇ　（０，１モル）を加え、懸濁
させた後、−５〜０°Ｃ攪拌下に酢酸ナトリウム９．２
ｇ　（０，１１モル）を加え、同温度でＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩２１．６　ｇ　（０，１
モル）を加え、同温度で５時間攪拌反応させた。

その後、酢酸１４．３　ｇを添加し同温度で１時間攪拌
した。析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することに
よりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの結晶を得た。収量２０．９
ｇ（収率６５．０％／対Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル・塩酸塩）。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体：β−異性体は９９．０　：１．０で
あった。

実施例２ 酢酸エチル１００．４　ｇにＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１
モル）を加え、懸濁させた後、−５〜Ｏ′Ｃ攪拌下に酢
酸ナトリウム９．２ｇ（０，１１モル）を加え、同温度
でＬ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩２１．
６ｇ　（０，１モル）を加え、同温度で３時間攪拌反応
基妊だ。その後、減圧濃縮し、酢酸１００′、４ｇと水
７５．３ｇを添加し、１５〜２０°Ｃで１時間攪拌させ
析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによりＮ
−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスバルチルー
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収量２９．１　ｇ　（収率６８．０％／対Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩）。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体：β−異性体は９９．３　：０．７で
あった。

実施例３ 酢酸エチル８４．４ｇにＮ−）リフルオロアセチル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物２１．１ｇを加え、懸濁させた
後、−５〜０°Ｃ攪拌下に酢酸ナトリウム９．２ｇ　（
０，１１モル）ヲ加え、次いでＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩２１．６　ｇ　（０，１モル）を加
え、同温度で３時間攪拌反応させた。減圧濃縮し、酢酸
６３．３ｇを添加した後、１５〜２０°Ｃで１時間攪拌
させ析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
りＮ−トリフルオロアセチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収量３０．６ｇ（収率７８．５％／対Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩）。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体：β−異性体は９９．０　：１．０で
あった。

実施例４　　　　′ 塩化メチレン１７９．４　ｇにＮ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物１４．３ｇ　（０，１モル）を加え懸
濁させた後、２０〜２５°Ｃで酢酸ナトリウム９．２ｇ
（０，１１モル）を加え同温度でＬ−フェニルアラニン
メチルエステル・塩酸塩２１．６ｇ　（０，１モル）ヲ
３０分要して添加した。同温度で５時間攪拌反応させた
後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
り、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルおよびＮ−ホルミル−β−Ｌ
−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル
の混合物の結晶３０　、０ｇを得た。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体：β−異性体は７５．０　：２５．０
であった。この結晶を常法によって精製し、純粋なＮ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た収量１６．１　ｇ　（収
率５０％／対Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩）。

また、このものの元素分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルに一致した。

元素分析値（％）　　Ｃｌ５Ｈ１ｌｌＮ２０６としてＨ
Ｎ 実測値　　５５．８５　５．６９　８．６６計算イ直　
　　　　５５．９０　　　５．６３　　　８．６９実施
例５ 実施例４において塩化メチレンのかわりに表−１に示す
有機溶媒を用いる以外は実施例４と同様に行なった。結
果を表−１に示す。

実施例６ 酢酸エチル１００ｇにＮ−ホルミル−し−アスパラギン
酸無水物１４．３ｇ（０，１モル）とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩２１．６ｇ　（０，１モル）
を加え、懸濁させた後、２０〜２５°Ｃ攪拌下に酢酸ナ
トリウム９．２ｇ（０，１１モル）を３０分要して加え
た。同温度で５時間攪拌反応させた後、酢酸１４．３ｇ
を添加し同温度で１時間攪拌した。析出している結晶を
濾過、洗浄、乾燥することにより、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの結晶を得た。

収量２１．１　ｇ　（収率６５．５％／Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩）。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−ＡＰＭ　：β−ＡＰＭは９Ｂ、０．：２．０
であった。

実施例７ 実施例３において、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル硫酸塩、酢酸ナトリウムをそれぞれ２７．７ｇ（０，
１モル）、１７．２ｇ　（０，２０５モル）用いる以外
は実施例３と同様に行なった。

収量３０．４ｇ（収率７７．９％／対Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル硫酸塩）。

実施例８ 実施例２において、酢酸ナトリウムのかわりに酢酸カリ
ウム１０．８ｇ　（０，１１モル）を用いる以外は実施
例２と同様に行なった。

収量２９．０　ｇ　（収率６７．８％／対Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩）。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体：β−異性体は９９．１：０．９であ
った。

実施例９ 実施例１において、酢酸ナトリウムのかわりに酢酸マグ
ネシウム８．５ｇ　（０，０６モル）を用いる以外は実
施例１と同様に行なった。

収３１２１．３　ｇ　（収率６６．１％／対Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩）、。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α−異性体：β−異性体は９８．８　：１．２で
あった。

実施例１０ 実施例２において酢酸エチルのかわりに表−２に示す有
機溶媒を用いる以外は実施例２と同様に行なった。結果
を表−２に示す。

２、 特許出願人　三井東圧化学株式会社 手続ネ甫正書　印発） 平成元年１月１ｇ日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許潮第１４３６７４号 ２、発明の名称 Ｎ　ｓ護−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造方法３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区霞が関三丁目２＠５号名称（３１
２）　　三井東圧化学株式会社　　・４、補正により増
加する発明の数　　零５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の柵 側碑 ６、補正の内容 （１）明細書第５頁第９行目に 「（特開昭６２−１４９６６９　）　Ｊとあるを「（特
開昭６２−１４９６９９　）　Ｊと訂正する。

（２）明細書第１０頁第１６行目から第１７行目の「酢
酸バリウム」のあとに「、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウ
ム」を挿入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニ
   ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶媒中、有
   機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特徴とする
   Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
   ンメチルエステルの製造方法。 ２）Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニ
   ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩との反応に用いる有
   機溶媒が炭化水素系溶媒、脂肪族ハロゲン化炭化水素系
   溶媒、脂肪酸エステル系溶媒、リン酸エステル系溶媒、
   又はエーテル系溶媒である請求項１記載の方法。