JPH0131486B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の対象は、潰瘍性大腸炎、局所性回腸
炎（Morbus Crohn）、慢性非特異大腸炎及び憩
室炎を治療する新しい薬剤に関するもので、有効
物質としてサリチルアゾ安息香酸（構造式 の４―ヒドロキシ―アロベンゼン―３，4′ジカル
ボン酸）及び／又はその生理的に耐容性のある塩
並びに普通の助剤を含むものである。更に、この
発明はサリチルアゾ安息香酸及び／又はその生理
的に耐容性のある塩をそれら疾病の治療剤をつく
るために使用することに関する。

それら疾病を治療するための常用製剤は、従来
サラゾスルフアピリジンであつた。この化合物は
大抵経口で投与せられ、大腸でバクテリアによつ
て２つの代謝産物５―アミノサルチル酸及びサル
フアピリジンに分解せられる。この代謝産物の有
効成分は、おそらく５―アミノサルチル酸であ
り、しばしば観察される副作用は代謝産物スルフ
アピリジンによるものと思われている（KHAN
外ランセツト2892頁（1977年）参照）。５―アミ
ノサルチル酸は不安定であつて経口投与では実際
上大腸まで運ばれることがないからKHANによ
り公知のサラゾスルフアピリジンの欠陥を有しな
い新規物を合成する可能性が既に考慮された。

今、サリチルアゾ安息香酸及び／又はその生理
的耐用性塩がサラゾスルフアピリジンに代るもの
として優れていることが見出された。更に、サリ
チルアゾ安息香酸の腸内細菌による分解がサラゾ
スルフアピリジンよりも大凡２倍も急速に進行
し、その為有効な代謝産物５―アミノサルチル酸
が極めて急速に所要の位置で遊離することが見出
された。

第２の代謝産物４―アミノ安息香酸は、サルフ
アピリジンよりは明らかに毒性が低いので、サラ
ゾスルフアピリジンに周知の副作用は起らない。
サリチルアゾ安息香酸はサラゾスルフアピリジン
同様小腸中では実際上は吸収せられることがない
ので細菌叢を有する大腸までそのまゝ運ばれるの
である。

サリチルアゾ安息香酸はマグネシウム、アルミ
ニウム及びベリリウムを分析定量するための色素
として使用された公知物である（I.M.
Korenman、E.I.Levina.マグネシウム用試薬とし
てのクロモトロピツク酸及びサリチル酸のアゾ染
料誘導体、Uchenye Zapiski Gor'Ko_vsk.
Gosudarst.Univ.im.Ni.I.Lobachevskogo、Ser.
Khim.1958、No.32、149―160頁．N.Appala
Raju、K.Neelakantam、Current Sci.（India）
29、52―３（1960）。この物質自体は公知であつた
に拘らず、このものが潰瘍性大腸炎、局所性回腸
炎、慢性非特異大腸炎及び憩室炎の治療剤として
極めて適していることは予測出来なかつた。今行
われた試験研究の結果、始めてサリチルアゾ安息
香酸が同様に腸内菌により有効物質アミノサルチ
ル酸及び非毒性で且つ、無効な代謝産物４―アミ
ノ安息香酸に分解せられることがはつきりした。
更に、このものが公知の有効物質サラゾスルフア
ピリジンよりも約２倍も急速に分解することが今
見出された。比較的低分子のこの物質が小腸内で
実質上溶解されることなく局所的に大腸中だけで
溶解されて効力を発揮する様になるなどというこ
とは決して予期できないことであつた。このこと
はサリチルアゾ安息香酸の水溶性がサラゾスルフ
アピリジンよりも高いという点からして、殊に驚
くべきことであつた。そしてこの高い水溶性は薬
剤をつくる場合更に有利であることが判つた。と
いうのは、例えば、浣腸液をつくる場合、浣腸一
容量単位当りその濃度をより高くすることがで
き、また、錠剤や糖衣錠をつくる場合も重量単位
当りの有効物質の含量を極めて高くすることがで
き、しかも、そのために錠剤の腸管内での崩壊が
損われることがないからである。

本発明で使用されるサリチルアゾ安息香酸等
は、大腸や直腸で始めて分解されるべきであるか
ら、本発明による錠剤や糖衣錠は小腸で溶解性で
ある。そのために物が小腸のアルカリ性の中でだ
け溶解する様な処方が選ばれる。この目的は、錠
剤や糖衣錠を腸溶性被膜で被覆することによつて
容易に達成できる。

サリチルアゾ安息香酸はこの発明によると、遊
離の形だけでなく、その生理的に耐容性の塩とし
ても使用できる。アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩及びアンモニウム塩が好都合である。しか
し乍ら、比較的水溶性の大きい生理的に耐容性の
ある他の塩も使用できる。殊に浣腸液を作る場
合、PH値を適切にするために遊離のサリチルアゾ
安息香酸と何かその塩との混合物を用いるのが有
利である。ただし、経口製剤は遊離の酸の代りに
全部結晶性の塩であるか一部結晶性の塩を含んで
いることも出来る。

本発明の薬剤を製剤する場合、錠剤や糖衣錠を
製造する為、普通の助剤は何れも使用出来る。そ
れら普通の助剤には、タルク、澱粉、セルロー
ズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロ
リドン、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。腸溶性の処方をつくるには、殊にアルカリ中
でだけ分解するか溶解する様なポリカルボン酸や
他のポリマーが適している。普通の腸溶性の被膜
被覆も小腸のアルカリ性媒体中で始めて溶解又は
分解する様な酸性のポリマーからなつている。

本発明の錠剤又は糖衣錠は、通常サリチルアゾ
安息香酸を0.3〜１ｇ含有している。急性炎症性
の症状を治療するためには、大人には毎日１〜６
ｇのサリチルアゾ安息香酸を経口的に投与する。
長期治療での再発防止には１日１〜４ｇを何回に
も分けて服用する。

サラゾスルフアピリジンで治療する際、従来観
察された副作用は本発明の薬剤では見られなかつ
たので、本発明によると従来よりも多量に投与す
ることが出来る。

この治療法は、普通経口で行われるが、腸溶性
錠剤又は被覆糖衣錠を使用するのが好ましい。特
別の事情、殊に腸内滞留時間が著しく短縮されて
いるときは、胃溶性錠剤及び糖衣錠を使用するこ
とも出来る。

長期治療の場合は、経口療法の代りに浣腸も行
われるが、１日当り１回又は何回も100mlの浣腸
液が使用できる。その様な浣腸剤は、100ml溶液
中に１〜６ｇ殊に３ｇのサリチルアゾ安息香酸を
含有しているのが良い。即ち、その浣腸液１当
り10〜60ｇ、殊に30ｇのサリチルアゾ安息香酸を
含んでいるのが良い。

サリチルアゾ安息香酸の毒性検査では、従来使
用されたサラゾスルフアピリジンに比べて下記の
結果が得なれた。

アメステストでサリチルアゾ安息香酸は変異原
性作用を全く示さない。

サリチルアゾ安息香酸は、家兎に反復腸内投与
して認容性を持つている。また、皮膚の刺戟や粘
膜の刺戟は全く認められなかつた。ラツトに10
ｇ／Kgまで経口投与することによる急性毒性試験
は全然死亡例を見ず、非耐容性の徴候も正常状態
からの異変も全くなかつた。ラツトでの亜急性毒
性試験の結果は、ノーエフエクトドージズは500
mg／Kgであつた。

ラツトの空腸の結紮腸管へのサリチルアゾ安息
香酸の吸収試験結果からすると、サリチル酸の別
のアゾ誘導体とは異つて小腸中の物質が吸収され
ることがない。

糞懸濁液中でのサリチルアゾ安息香酸のアゾ分
解試験結果によると60分後には既に証明出来な
い。一方サラゾスルフアピリジンは、120分後に
始めて証明ができなくなるにすぎない。また、ア
リチルアゾ安息香酸のアゾ分解値の半減値時間
は、15分にすぎないのに対してサラゾスルフアピ
リジンの場合は27分である。

これら吸収試験や分解試験から明らかな様にサ
リチルアゾ安息香酸は従来使用せられたサラゾピ
リジンよりも遥かに有利な治療インデツクスを示
す。

サリチルアゾ安息香酸の製造は、Ｐ―アミノ安
息香酸をジアゾ化し、サリチル酸とカツプリング
することにより自体公知の方法で行われる。その
典型的な製法は本発明の薬剤を製造する為の典型
的な例を下記実施例により示す。

実施例 １ サリチルアゾ安息香酸の製造 230ｇの４―アミノ安息香酸を1200mlの水及び
１Kgの氷に懸濁し、410mlの濃塩酸と混合する。
外部からも冷却しながら700mlの水に溶かした117
ｇの亜硝酸ナトリウムを撹拌し乍ら徐々に加え
る。温度はその際、−５℃〜０℃の間に保つ。

240ｇのサリチル酸を２モル／の冷ナトロン
ろ液4500mlに溶かす。外部から強冷し、且つ、烈
しく撹拌し乍ら上記ジアゾニウム塩溶液を加え
る。温度は、約０℃であるべきである。ジアゾニ
ウム溶液を完全に加え、終つたのち更に、冷却す
ることなしに、なお、２時間撹拌する。

溶液のPH値が約2.5になるまで稀塩酸を徐々に
加え、サリチル酸アゾ安息香酸を析出させる。沈
澱をろ過し、水でよく洗う。423ｇ、収率87％。
更に精製するために生成物を稀アンモニウムに溶
かし、活性炭で処理し、ろ過し再び稀塩酸で析出
させる。

分析結果 C₁₄H₁₀N₂O₅として 計算値 Ｃ：58.74 Ｈ：3.52 Ｏ：27.94 実験値 Ｃ：58.62 Ｈ：3.64 Ｏ：27.67 実施例 ２ 被覆糖衣錠 １ 核の組成 500mg サリチルアゾ安息香酸（100％無水） 50mg セルローズ粉末、DAB ８ 20mg ポリビニルポリピロリドン 20mg ポリビニルピロリドン10mg ステアリン酸マグネシウム 600mg ２ 製 法 50Kg サリチルアゾ安息香酸 ５Kg セルローズ粉末 １Kg ポリビニルポリピロリドン ２Kg ポリビニルピロリドン を均質に混合する。清浄水（EAB）を加えて
顆粒化し、50℃で乾燥する。

１Kg ポリビニルポリピロリドン １Kg ステアリン酸マグネシウム を混合する。

重量600mlの糖衣錠核に圧縮する。

この核を被膜コートの常法により腸溶性被膜
が胃溶性被膜で被覆する。

実施例 ３ 浣腸剤 浣腸剤をつくるには、1000mlの水に溶解するか
若くは懸濁する。

30ｇ サリチルアゾ安息香酸 ９ｇ 食塩 ５ｇ カルボポール934 （アルカリろ液で
中和したもの）（カルボビニル―ポリマ
ー） ２ｇ メチルセルローズ25（水溶性セルロー
ズエーテル） １ｇ ツイーン80 （ポリオキシエチレン―
ソルビタン―モノオレアート） 0.5ｇ アスコルビン酸 0.4ｇ ベンザルコニウムクロリド（50％溶液）
（ベンジルメチルアルキルアンモニウム
クロリド） それぞれ100mlを瓶に入れ密封する。

実施例 ４ 浣腸剤 浣腸剤をつくるために、約800mlの水に溶かす
か、或は懸濁する。

30ｇ サリチルアゾ安息香酸 ５ｇ カルボポール934 （カルボキシビニ
ルポリマー） ２ｇ メチルセルローズ25（水溶性セルロー
ズエーテル） １ｇ ツイーン80 （ポリオキシエチレン―
ソルビタン―モノオレアート） 0.5ｇ アスコルビン酸 0.4ｇ ベンザルコニウムクロリド（50％溶液）
（ベンジルメチルアルキルアンモニウム
クロリド） この混合物をナトロンろ液で中和する（PH約
7.3）。こうして澄明な溶液が得られる。これに水
を加えて1000mlにする。

それぞれ100mlを瓶に入れ密封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ サリチルアゾ安息香酸及び／又はその生理的
   耐用性塩並びに普通の助剤を含有する潰瘍性大腸
   炎、局所性回腸炎、慢性非特異大腸炎、憩室炎の
   治療剤。 ２ サリチルアゾ安息香酸及び／又はその生理的
   耐用性塩0.3〜１ｇを錠剤又は糖衣錠として含有
   することを特徴とする特許請求の範囲１の治療
   剤。 ３ 錠剤又は糖衣錠が腸溶性であることを特徴と
   する特許請求の範囲１及び２の治療剤。 ４ 浣腸液１当り10〜60ｇのサリチルアゾ安息
   香酸及び／又はその生理的耐用性塩を溶解又は懸
   濁して含むことを特徴とする特許請求の範囲１の
   治療剤。