JPH01319466A

JPH01319466A - バクロフェン誘導体、およびこれを含有する医薬品

Info

Publication number: JPH01319466A
Application number: JP15153488A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Seiji Kondo; 近藤　誠次; Hiromitsu Takeda; 武田　裕光
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1988-06-20
Publication date: 1989-12-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の技術的分野］本発明は、新規なバクロフェン誘導体及びこれを含有す
る医薬品に関する。

［発明の背景］バクロフェンはを髄損傷、多発性硬化症の対症療法に用
いる筋弛緩薬として知られている。バクロフェンを上記
のような療法に使用する場合、脳組織内に効率良く供給
する必要がある。

一方、温血動物の脳は特殊な構造を有しており、血液中
の成分あるいは血液中に存在する吸収された薬物の脳組
織内への無秩序な分布を防いでいる。この機構を、血液
脳関門（ｂｌｏｏｄ　ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ）とい
い、脳の機能を正常に保つ役割を果たしている。

血液中にあるバクロフェンはこの血液脳関門をある程度
は通過することができるが、十分な薬理効果を発揮させ
るためには、さらに効率良く脳内へ移行させることが必
要となる。また、効率良く作用部位にバクロフェンを供
給できれば投与量を少なくすることができ、末梢性の副
作用も軽減できる。

［発明の目的］本発明の目的は、バクロフェンをより効率的に脳内へ移
行させ、より低用量で薬理作用を発揮し、かつ作用の持
続時間が長い新規なバクロフェン誘導体を提供すること
である。

［発明の構成］本発明は、下記一般式（■）：［式中、Ｒ１は水素原子又は−Ｃｏ−Ｑであり、Ｒ２は
水酸基又はＱであり、（ただし、Ｑは下記一般式（■）：（式中、Ｒ３は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及び
炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ば
れた基である）、又は、下記一般式（ｍ）（式中、Ｒ４は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキ
ルカルボニル基及び炭素原子数７〜１０のアリールカル
ボニル基からなる群から選ばれた基である）で表わされ
る基である）、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、Ｑを
含むコで表わされるバクロフェン誘導体にある。

また本発明は、上記バクロフェン誘導体を含有する医薬
品にある。

［発明の詳細な記述］本発明のバクロフェン誘導体は、新規な化合物であり、
血液脳関門を容易に通過することができる化合物であり
、これは脳組織内において徐々に解裂してバクロフェン
を放出するので、脳内へ供給する必要のあるバクロフェ
ンを、有効に脳内へ移行させることができる物質である
。

また、本発明のバクロフェン誘導体が脳内で解裂して生
じたバクロフェン以外の成分は、ビタミンＢ１活性を示
すものであり、薬害を及ぼす恐れが少ない安全な物質で
ある。

本発明のバクロフェン誘導体は、下記一般式（Ｉ）：［式中、ＲＩ及びＲ２は前記の通りである］で表わされ
る化合物である。

上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子又は前記−
ＣＯ−Ｑであり、Ｒ２は水酸基又は前記Ｑであり、Ｒ１
及びＲ２の少なくとも一方は、Ｑを含む。すなわち、Ｒ
１が−Ｃｏ−ＱであるときはＲ２は水酸基又は前記Ｑで
あり、Ｒ１が水素原子であるときＲ２はＱである。

Ｑは前記一般式（■）で表わされる基、又は、前記一般
式（ｍ）で表わされる基であり、特に、Ｑは、Ｒ３がプ
ロピルカルボニル基、ベンゾイル基、又はプロピルチオ
基である前記一般式（ｎ）で表わされる基、又は、Ｒ４
がアセチル基、又はベンゾイル基である前記一般式（ｍ
）で表わされる基であることが好ましい。

本発明の化合物は、例えば（：ｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋ａ、
Ｂｕｌｌ、。

上ユ（７）、８８２−７　（Ｉ９６３）に記載された方
法を参考にして、チアミンのＮａ塩とフェネチルアミン
のクロルカルボニル体とを反応させることにより合成す
ることができる。

本発明のバクロフェン誘導体の代表的化合物は、次の通
りである。

化合物ＩＳ−［１−（２−アセトキシエチル）−２−［［（４−
アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］ホル
ミルアミノ］−１−プロペニル］　４−アミノ−３−（
４−クロロフェニル）ブタンチオアート化合物２４−　［［（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニ
ル）メチル］ホルミルアミノ］−３−プロピルジチオ−
３−ペンテニル　４−アミノ−３−（４−クロロフェニ
ル）ブタノアート化合物３４−［［４−［［（４−アミノ−２−メチル−５−ピリ
ミジニル）メチル］ホルミルアミノ］−３−プロピルジ
チオ−３−ペンテニル］オキシカルボニルアミノ］　−
３−（４−クロロフェニル）ブタン酸化合物４４−［［１−（２−アセトキシエチル）−２−［［（４
−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］ホ
ルミルアミノ］−１−プロペニル］チオカルボニルアミ
ノ］　−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸化合物５Ｓ−［１−［２−［［４−アミノ−３−（４−クロロフ
ェニル）ブタノイル］オキシ］エチル］−２−［［（４
−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］ホ
ルミルアミノ］−１−プロペニル］　４−アミノ−３−
（４−クロロフェニル）ブタンチオアート化合物６４−　［［３−［［４−アミノ−３−（４−クロロフェ
ニル）ブタノイルコチオ］　−４−［［（４−アミノ−
２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］ホルミルアミ
ノ］−３−ペンテニル］オキシカルボニルアミノ］　−
３−（４−クロロフェニル）ブタン酸化合物７４−　［［１−［２−［［４−アミノ−３−（４−クロ
ロフェニル）ブタノイル］オキシコニチル−２−［［（
４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］
ホルミルアミノ］−１−プロペニル］チオカルボニルア
ミノ］　−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸化合物８４−　［［４−［［（４−アミノ−２−メチル−５−ピ
リミジニル）メチル］ホルミルアミノ］−３−［［３−
カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）プロピルコア
ミノカルボニルチオ］−３−ペンテニル］オキシカルボ
ニルアミノｌ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸本発明のバクロフェン誘導体は、その薬理学的に許容さ
れ得る塩であってもよい。このような塩としては、無機
酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸、プ
ロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、
メタンスルホン酸）等の塩のような酸付加塩、及び、ナ
トリウム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩等の塩基
性塩を挙げることができる。

本発明のバクロフェン誘導体の脳移行性を下記の方法に
より評価した。

本発明のバクロフェン誘導体く本発明物質）及びバクロ
フェンをそれぞれラットに投与し、脳及び血漿中の本発
明物質及びバクロフェンの濃度を測定して、本発明物質
の脳移行性指数とバクロフェンの脳移行性指数との対比
によって本発明物質の脳移行性を評価する。

［実験方法］ＳＤ系雌雄性ラット７〜８週令）を用い、エーテル麻酔
下、大腿部静脈を露出させ、第１表に示す投与量の本発
明物質及び該本発明物質と等モルのバクロフェンをそれ
ぞれ投与する。

投与後、所定の時間に頚動豚を切断して全血を採取し、
放血死させた後、直ちに脳を摘出する。

次に、脳の重量を測定し、除タンパク剤としてトリクロ
ロ酢酸溶液を終濃度５％となるように加えてホモジナイ
ズし、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上
澄みを０．４５μｍメンブランフィルタ−濾過して、薬
物測定試料液とする。

更に、この試料液１ｍＭをとり、これに６Ｎ−ＮａＯＨ
０，５ｍｆｉを加えて加水分解し、次に７Ｎ−ＨＣＩＬ
を０．５ｍｆｔ加えて中和して、総薬物測定試料とした
。

一方、全血から常法により血漿を分離し、その１ｍＪ１
をとり、トリクロロ酢酸溶液を終濃度が５％となるよう
に加えて混和し、以下脳の場合と同様に操作して、薬物
測定試料液及び総薬物測定試料液を得た。

これらの試料液及びこれとは別に調製した標準液を高速
液体クロマトグラフィで測定し、脳及び血漿中のバクロ
フェン濃度を求めた。

本発明物質の血漿中の濃度に対する脳中の濃度の比（本
発明物質の移行指数）と、バクロフェン（薬物）の血漿
中の濃度に対する脳中の濃度の比（薬物の移行指数）と
を求め、下記式：（本発明物質の移行指数）移行指数比＝−□ （薬物の移行指数）で表わされる移行指数比で、本発明物質の脳への移行性
を示す。移行指数比が大きいほど本発明物質、即ち、本
発明のバクロフェン誘導体がバクロフェンよりも脳へ移
行し易いことを示す。

下記第１表に、本発明物質（実施例番号）、投与量、脳
への移行看、移行指数比を示す。

第１表第１表に示す結果から、本発明のバクロフェン誘導体は
バクロフェンに比べて著しく脳へ移行し易い化合物であ
ることが明らかである。特に、実施例１で得られた化合
物は、脳への移行性が顕著であることが明らかである。

本発明のバクロフェン誘導体は、通常の薬物と同様に、
種々の製剤にすることができる。例えば、錠剤、カプセ
ル剤等の経口投与製剤、平削、バッカル剤等の粘膜投与
製剤、軟膏剤、テープ剤等の経皮投与製剤、注射剤、イ
ンブラント剤等の血管・組織内投与製剤などにすること
ができる。

［発明の効果］本発明のバクロフェン誘導体は、血液脳関門を容易に通
過することができるので、血液脳関門を通過する際制限
を受けるバクロフェンを容易に効率高く脳内に供給させ
ることができるという優れた効果を奏することができる
。

また、本発明のバクロフェン誘導体は、脳内で解裂した
ときバクロフェン以外の成分は、ビタミンＢ、活性を示
すもので無害であり、本発明のバクロフェン誘導体を没
年することによる薬害がないという効果を奏する。

次に本発明の実施例を示す。

［実施例１］（ｉ）４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ／）−３
−（４−クロロフェニル）ブタン酸＝４−アミノ−３−
（４−クロロフェニル）ブタン酸（バクロフェン）５．
８８ｇ　（２８ミリモル）とトリエチルアミン６．３ｍ
ｆｌを水３４ｍｆＬに溶解させ、ｔ−ブチル　５−（４
，６−シメチルビリミジンー２−イル）チオールカルボ
ナート７．９３ｇ　（３３ミリモル）のｐ−ジオキサン
（３４ｍ１２）溶液を加え、室温下１８時間攪拌した。

反応混合物に酢酸エチルと水を加え、水層を分取し、酢
酸エチルで洗浄した。水冷下、これに５Ｎ塩酸をｐＨ２
まで加え、析出した油状物を酢酸エチルで抽出、５％塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、標題化合物を淡
褐色結晶性粉末として７．８７ｇ得た（収率９１％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３２９０．２９６０．２５００，１７００゜１６４０．
１４９０，１４７０，１４６０゜１４１０．１４００，
１３６０，１３４０゜１２８０．１１？０．１１４０，
１０９０゜１０１０．８２０，５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　／　ＣＤ　３０　Ｄ　＝
　３　／　１　。

（Ｖ／Ｖ）　）δ：１．４０　（９Ｈ，ｓ）。

２．５〜２．７　（２Ｈ，ｍ）。

３．１〜３．５　（３Ｈ，ｍ）。

７．０〜７．３　（４Ｈ，ｍ）（ｉｉ）Ｓ　−［２−［［［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−メチル−５−ピリミジニル］メ
チル］ホルミルアミノ］−１−（２−アセトキンエチル
）−１−プロペニル］　４−アミノ−３−（４−クロロ
フェニル）ブタンチオアート：４−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（
４−クロロフェニル）−ブタン酸４．７０ｇ（Ｉ５ミリ
モル）とトリエチルアミン１．６１ｇ（Ｉ６ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン３１ｍｌ１．に溶解させ、こ
の溶液を一１０℃以下に保持した状態で、クロロギ酸エ
チル１．７４ｇ（Ｉ３，５ミリモル）の乾燥テトラヒド
ロフラン（Ｉ２ｍｆｌ）溶液を１５分かけて滴下しさら
に１５分攪拌した。一方、０−アセチルアミン・塩酸塩
４．６５ｇ　（Ｉ２，３ミリモル）を水１０ｍ１に溶解
させ、ＩＮ水酸化ナトリウム２４．５ｍａｌを加え、室
温で３０分間静置した。この黄色溶液を氷冷し、さぎの
テトラヒドロフラン溶液に一気に加え、水冷下さらに１
時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムと水を加えク
ロロホルム層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水、水
、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。クロロホルムを減圧留去し、残漬の油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて鯖製し、標題化
合物を無色油状物として２．００ｇ得た（収率２６％）
。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３７０．２９６０，１７３０，１６９０゜１６５５．
１３７５，１３６０，１２６０゜１２３０．１１６５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣｆＬ３　）δ：１．４３　（９Ｈ，ｓ）。

２．０２　（３Ｈ，Ｓ）。

２．０４　（３Ｈ，Ｓ）。

２．４８　（３Ｈ，ｓ）。

２．３〜２．９　（４Ｈ，ｍ）。

３．０〜３．５　（３Ｈ，ｍ）。

３．９７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．２４　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）。

５、　０１　　（ＩＨ，ｍ）。

５．　９５　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

６、　９〜７．　４　　（４Ｈ，ｍ）。

７、　７５　　（ＩＨ，ｓ）。

７、　７６　　（ＩＨ，５）（ｉｉｉ）　Ｓ　−［１−（２−アセトキシエチル）−
２−［［（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル
）メチル］ホルミルアミノ］−１−プロペニル］　４−
アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタンチオアート
　ニ塩酸塩：０−アセチル−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）ブタノイル］
チアミン０．７８ｇ　（Ｉ，３ミリモル）を乾燥酢酸エ
チル１６ｍ１に溶解させ、氷−食塩冷却下、３Ｎ塩化水
素−酢酸エチル１６ｍ１Ｌを５分間で滴下し、冷却下５
時間、室温下１０時間攪拌した。析出した白色粉末を濾
取し、乾燥酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を白色粉末
として０．６６ｇ得た（収率８８％）。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’＋３３５０、　２８５０．　１７３０．　１６５５　。

１６００、　１４８５．　１３８０　、１３４０゜１２
６０、　１２３５．　１０１０３ＯＮ　　（ＣＤ、ＯＤ）　　δ　：２、　０１　　（３Ｈ，ｓ）。

２、　１５　　（３Ｈ，ｓ）。

２、　４２　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、　５７　　（３Ｈ，Ｓ）。

２、　７〜３．　０　　（２Ｈ，ｍ）３、　０〜３．　６　　（３Ｈ，ｍ）３．９４　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

４、　５３　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

７、　１〜７．　５　　（４Ｈ，ｍ）。

７、　７７　　（ＩＨ，ｓ）。

８、　０２　　（ＩＨ，ｓ）［実施例２］（ｉ）　４−　［［［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−メチル−５−ピリミジニル］メチル］
ホルミルアミノ］−３−プロピルジチオ−３−ペンテニ
ル　４−アミノ−（４−クロロフェニル）ブタノアート
：チアミン　プロピル　ジスルフィド１．４２ｇ（４ミリ
モル）、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１．２５ｇ　（４
ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン６０ｍｇを
乾燥ジクロルメタン３０ｍ２に溶解させ、室温下１．３
−ジシクロへキシルカルボジイミド０．９１ｇ　（４，
４ミリモル）を加えたのち一晩攪拌した。不溶物を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル３０倍（胃／Ｗ）：アセ
トン／ヘキサン−１／２〜１／１（Ｖ／Ｖ）　’）を用
いて精製し、Ｒ連化合物を無色油状物として２．５４ｇ
得た（収率９７％）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３２０．２９６０，１７３０，１７００゜１６５５．
１５９０，１４２５，１３６０゜１２４５．１１６０．
７５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ：０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１、　３９　　（９Ｈ，Ｓ）。

１、　２〜１．　７　　（２Ｈ，ｍ）。

１、　９２　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３６　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

２、　４４　　（３Ｈ，ｓ）。

２、　５〜２．　８　　（２Ｈ，ｍ）。

２．８０　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、　０〜３．　５　　（３Ｈ，ｍ）。

４、　０９　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．４１　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

４、　９２　　（ＩＨ，ｍ）。

５．９９　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

７、　０〜７．４　　（４Ｈ，ｍ）。

７、　７８　　（ＩＨ，Ｓ）。

７、　８７　　（ＩＨ，５）（ｉｉ）４−　［［（４−アミノ−２−メチル−５−ピ
リミジニル）メチル］ホルミルアミノ］−３＝プロピル
ジチオ−３−ペンテニル　４−アミツー−３−（４−ク
ロロフェニル）ブタノアート　二塩酸塩：ｓ−［２−［［［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−メチル−５−ピリミジニル］メチル］ホル
ミルアミノ］−１−（２−アセトキシエチル）−１−プ
ロペニル］　４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）
ブタンチオアートの代りに４−　［［［４−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−ピリミ
ジニル］メチル］ホルミルアミノ］−３−プロピルジチ
オ−３−ペンテニル　４−アミノ−（４−クロロフェニ
ル）ブタノアートを用いた以外は実施例１　（ｒｉｉン
　と同様に反応させて標題化合物を白色粉末として得た
（収率８９％）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）ｃｍ−’：３３７０．２９５０，２８８０，１７２５゜１６７０．
１６５０，１６００．１４Ｂ５゜１３４０．１２１０．
１１７ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：０．９３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．５３　（２Ｈ，ｍ）。

２．０４　（３Ｈ，ｓ）。

２、　５０　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

２、　５４　　（３Ｈ，ｓ）。

２、　６〜３．　０　　（４Ｈ，ｍ）。

３、　１〜３．　６　　（３Ｈ，ｍ）。

３、　９〜４．　３　　（２Ｈ，ｍ）。

４、　５３　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

７、　３８　　（４Ｈ，ｓ）。

７、　８９　　（ＩＨ，ｓ）。

８、　０７　　（ＩＨ，ｓ）［実施例３］（ｉ）　４−［［［［［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−２−メチル−５−ピリミジニル］メチル
］ホルミルアミノ］−３−プロピルジチオ−３−ペンテ
ニル］オキシカルボニルアミノ］−３−（４−クロロフ
ェニル）ブタン酸：４−アミノ−３−（４−クロロフェ
ニル）ブタン酸２．Ｏ１ｇ　（９，４ミリモル）及びト
リエチルアミン５．７０ｇ　（５３ミリモル）をエタノ
ール６０ｍＩＬと水３０ｍＩＬの混合溶媒に溶解させ、
水冷下０−クロロカルボニルチアミン　プロピルジスル
フィド・塩酸塩３．８９ｇ　（８，５ミリモル）を５分
間かけて加えた。溶媒を減圧留去し残渣に希塩酸を加え
ｐＨを約１にした。不溶物をクロロホルムで抽出した。

これに希水酸化ナトリウム水を加え、水層がアルカリ性
であることを確認した後、水層を抽出した。水層に希塩
酸を加えてｐＨを約７にし、不溶物をクロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥１ノだ。クロロホルム
を減圧留去し、残渣をクロロホルム−アセトン（Ｉ：　
１　（ｖ／ｖ）　）から再結晶し、標題化合物を白色結
晶として１．８０ｇ得た（収率３２％）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３２０．２９５０，１７１０，１６５０゜１５２５．
１４９０，１４３０，１３３０゜１２４５．１１４０，
１０８５，１０２５゜８２５．７５５ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．４８　（２Ｈ，ｍ）。

１．９９　（３Ｈ，ｓ）。

２、　３９　　（３Ｈ，ｓ）。

２．４０　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．４〜２．７　　（２Ｈ，ｍ）。

２．８８　　（２１−１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、　１〜３．　５　　（３Ｈ，ｍ）。

４、　０８　　（２Ｈ，ｍ）。

４．４６　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

７、　１〜７．　４　　（４Ｈ，ｍ）７、　７９　　（ＩＨ，Ｓ）。

７、９２　　（ＩＨ，Ｓ）ｍｐ：１２１〜１２４℃ （ｉｉ）４−　［［４−［［（４−アミノ−２−メチル
−５−ピリミジニル）メチルコホルミルアミノ］−３−
プロピルジチオ−３〜ペンテニル］オキシカルボニルア
ミノ］　−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸　ナト
リウム塩：（ｉ）で製造した遊離酸を水に懸濁させ、当モルの水酸
化ナトリウム水及びメタノールを加えて完全に溶解した
後、室温以下で減圧乾固して、標題化合物を無色アモル
ファスとして得た（収率１００％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３３０、　３２１０．　２９５０．　１７００゜１６
５５、　１５９０．　１５６０．　１４８５゜１４００
、　１２６０．　１０９０．　１０１０゜ＮＭＲ（ＣＤ
３０Ｄ）　　δ　：０、　９　１　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１、　４７　　（２Ｈ，ｍ）。

１、　９６　　（３Ｈ，ｓ）。

２、　３７　　（３Ｈ，ｓ）。

２、１〜２．　６　　（４Ｈ９ｍ）。

２、８４　　（２Ｈ，ｔ、　　、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、　　０　〜３．　　５　　　（３Ｈ，ｍ）　　　。

４、　０４　　（２Ｈ，ｍ）。

４、４４　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　　ｓ）。

７、　２４　　（４Ｈ，ｓ）。

７、　７５　　（ＩＨ，ｓ）。

７、　８９　　（ＩＨ，ｓ）特許出願人　　日本ケミファ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１は水素原子又は−ＣＯ−Ｑであり、Ｒ＾
２は水酸基又はＱであり、（ただし、Ｑは下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾３は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボ
ニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及
び炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選
ばれた基である）、又は、下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾４は、水素原子、炭素原子数２〜７のアル
キルカルボニル基及び炭素原子数７〜１０のアリールカ
ルボニル基からなる群から選ばれた基である）で表わさ
れる基である）、Ｒ＾１及びＲ＾２の少なくとも一方は
、Ｑを含む］で表わされるバクロフェン誘導体。２、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１は水素原子又は−ＣＯ−Ｑであり、Ｒ＾
２は水酸基又はＱであり、（ただし、Ｑは下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾３は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボ
ニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及
び炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選
ばれた基である）、又は、下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾４は、水素原子、炭素原子数２〜７のアル
キルカルボニル基及び炭素原子数７〜１０のアリールカ
ルボニル基からなる群から選ばれた基である）で表わさ
れる基である）、Ｒ＾１及びＲ＾２の少なくとも一方は
、Ｑを含む］で表わされるバクロフェン誘導体を含有す
る医薬品。