JPH0132811B2 - - Google Patents

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JPH0132811B2
JPH0132811B2 JP55185143A JP18514380A JPH0132811B2 JP H0132811 B2 JPH0132811 B2 JP H0132811B2 JP 55185143 A JP55185143 A JP 55185143A JP 18514380 A JP18514380 A JP 18514380A JP H0132811 B2 JPH0132811 B2 JP H0132811B2
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bis
oxy
phenylene
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dimethyl
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Saakaa Aira
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Warner Lambert Co LLC
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
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Description

【発明の詳现な説明】
血液コレステロヌルおよび血液脂質の各レベル
の䞊昇は動脈硬化の開始に関連するず信じられお
いる症状である。すなわちこれら血液成分の量を
枛少させうる化合物は芋蟌み䞊有甚な抗動脈硬化
剀である可胜性があるものずしお認識されおい
る。埓来技術には朜圚的に有甚な抗動脈硬化剀ず
しおの特城を有する倚くの物質がある。本発明の
化合物に構造䞊最もよく類䌌しおいるず考えられ
るこれらの剀およびそれらぞの䞭間䜓は以䞋のず
おりである。 米囜特蚱第3686271号明现曞には矀のアリヌ
レンビスα−アルキルオキシ酢酞およびある皮の
誘導䜓が開瀺されおおり、そしお米囜特蚱第
3769436号明现曞には矀のアリヌレンビスオキ
シ酢酞およびある皮の誘導䜓が開瀺されおいる。 本発明の化合物はある皮のアリヌレン−
ゞメチル−アルコン酞およびそれらの誘導䜓であ
る。匏 匏䞭およびR3は埌蚘で定矩されるものであ
るの化合物が本発明のより奜たしい化合物であ
る。 本発明の化合物は䜎コレステリン血症剀ずしお
有甚でありそしお冠動脈性心臓病の危険因子を䜎
䞋させるこずが知られおいる「The American
Journal of Medicine」第62巻第707〜714頁
1977幎参照。コレステロヌルの高密床リポプ
ロテむンフラクシペンHDL−コレステロヌル
を高めるずいうさらに別の利点を有する。たた、
ある皮の本発明の化合物はコレステロヌルの䜎密
床リポプロテむンフラクシペンLDL−コレス
テロヌルを枛少させ、すなわちさらに冠動脈性
心臓病の危険因子を枛少させる。 本発明は匏 匏䞭およびは同じであるかたたは異な぀お
いお、各々は酞玠、硫黄、スルホンたたはスルホ
キシドであり、およびm′は同じであるかたた
は異な぀おいお各々は〜から遞択される敎数
であり、はCH2OHたたはCO2A匏䞭は氎
玠、〜個の炭玠原子を有するアルキルであ
るであり、R1およびR2は同じであるかたたは
異な぀おいお各々は〜個の炭玠原子を有する
アルキルであるか、たたは䞀緒にな぀お−CH2
−3〜5でありそしおR3は氎玠、ハロ、〜個の
炭玠原子を有するアルキル、メトキシ、プニ
ル、トリフルオロメチル、−ゞクロロ、
−ゞメチル、−トリメチル、
〜個の炭玠原子を有するカルボン酞アシル、
〜個の炭玠原子を有するα−ヒドロキシアルキ
ル、−クロロプニル、−クロロプニル、
−ゞクロロプニル、−メトキシプニ
ル、−トリル、−トリルたたは
【匏】匏䞭は、CO、、SO、 SO2、CH2たたはCHOHであるであるが、ただ
しおよびが酞玠で、およびm′がで、R1
およびR2がCH2でそしおがCO2Hである堎合に
はR3は氎玠であるこずはできないの化合物に
関する。 たた、本発明は前蚘化合物の補法にも関する。 たた、本発明はプラズマ高密床リポプロテむン
を増倧させる䜜甚量の前蚘化合物ならびにこれら
の薬孊的に蚱容しうる酞付加塩およびそれらの混
合物を含有する薬孊的組成物にも関する。 本発明の化合物はいく぀かの方法により補造さ
れうる。本発明の目的でもあるこれらの方法は本
発明のゞオキシプニレン化合物に具䜓的に蚀及
しお以䞋に蚘茉されおいる。この蚘茉は䟿宜䞊単
になされおいるだけであ぀お圓業者ならば同様の
硫黄含有化合物が硫黄含有出発物質に眮き換えそ
しお実質的に同䞀の反応たたは明らかなるそれの
倉法を䜿甚するこずにより補造されうるずいうこ
ずがわかるであろう。たた、圓業者ならばこれら
の硫黄化合物が圓業者には呚知の方法により察応
するスルホン化合物およびスルホキシド化合物を
補造するために䜿甚されうるこずもわかるであろ
う。 本発明の奜たしい方法では匏 匏䞭R3は前述の定矩を有するの化合物を、
匏 匏䞭、、R1およびR2は前述の定矩を有す
るの化合物アルキル化剀ず反応させる。 匏においおはであり、はCO2CH3であ
りそしおR1およびR3はCH3であるのが奜たしい。 は「離脱性基leaving group」ずしお圓
業者に既知の眮換基である〔「J.Org.Chem.」第
30巻第673頁1965参照〕。本発明にず぀おハロ
ゲンは適圓な離脱性基であり、奜たしいのは臭玠
である。たずえば−トル゚ンスルホニルオキシ
のような他の適圓な離脱性基が圓業者ならば既知
であろう。反応はたずえばアルカリ金属の氎玠化
物たずえば氎玠化ナトリりム、アミドたず
えばカリりムアミド、氎酞化物たずえば氎酞
化カリりム、アルコキシドたずえばナトリり
ムメトキシド、カリりム第玚ブトキシドおよ
び炭酞塩たずえば炭酞ナトリりムなどの塩基
の存圚䞋で実斜される。奜たしい塩基はアルカリ
金属氎玠化物、特に氎玠化ナトリりムである。反
応はたずえば゚ヌテル、炭化氎玠たたは第玚ア
ミドのような無氎の非極性溶媒䞭で実斜され、か
かる溶媒の具䜓䟋ずしおはたずえばゞメトキシ゚
タン、ゞオキサン、テトラヒドロフラン、ペンタ
ン、シクロヘキサン、ベンれン、キシレンおよび
−ゞメチルホルムアミドをあげるこずがで
きる。他の適圓な溶媒は圓業者ならば自明であろ
う。奜たしい溶媒は−ゞメチルホルムアミ
ドである。前蚘反応実斜のための時間および枩床
範囲は倉わりうるものであ぀お、䞀般に玄20℃〜
箄70℃の枩床範囲および玄〜玄24時間の時間が
䜿甚されうる。奜たしい範囲は玄〜時間玄
60゜〜70℃である。これらの範囲は䜿甚されおい
る反応成分、溶媒および塩基により倉わるこずが
できそしお特定の反応のための収率を最適にする
これらの範囲を遞択するこずは圓業者に自明であ
る。前蚘反応を実斜する際、化合物のモル圓た
り圓量よりわずかに倚いアルキル化剀および
圓量よりわずかに倚い塩基を䜿甚するのが奜た
しい。たずえば炭酞ナトリりムたたは炭酞カリり
ムのようなアルカリ金属の炭酞塩を䜿甚する堎合
にはたずえば〜10圓量のより倧過剰の塩基を䜿
甚するのが望たしい。より奜たしい構造 により衚わされる反応生成物はたずえば反応混合
物を氎に加え、存圚するならばその有機盞を分離
し、氎性盞をたずえばゞ゚チル゚ヌテルのような
氎に非混和性の溶媒で抜出し、有機盞を䞀緒に
し、これを氎掗し、それをたずえばMgSO4で也
燥させ、溶媒を蒞発させ぀いで生成物をたずえば
真空蒞留により粟補するような暙準操䜜により単
離されうる。あるいはたた、が゚ステルである
堎合にはこの官胜基はたずえばメタノヌル性氎酞
化ナトリりムでけん化されそしお酞生成物が単離
され぀いで呚知方法により粟補されうる。化合物
のおよびの前蚘反応は匏䞭およびm′が同
䞀である匏の生成物を補造する。およびn′の
異なる匏の化合物を補造したい堎合には圓業者
ならばその反応は二぀の別々の段階、すなわち各
工皋で化合物のモル圓たり実質的に圓量のア
ルキル化剀を䜿甚しそしお実質的に圓量の塩
基を䜿甚する段階においお実斜されうるこずが理
解されよう。 化合物のおよびアルキル化剀のは商業䞊入
手しうるかたたは容易に補造される。奜たしいア
ルキル化剀のメチル−ブロモ−−ゞメチ
ルペンタノ゚ヌトはベンゟむルパヌオキシドの存
圚䞋で臭化氎玠を添加するこずにより−ゞ
メチル−−ペンテン酞〔「J.Am.Chem.Soc.」
第77巻第1092頁1955〕から補造されうる。 本発明の化合物を補造するための第の方法は
匏 匏䞭、m′、R3、およびQ′は前述の定矩を
有するのアリヌレンビスオキシアルキル化
合物を匏 匏䞭、R1およびR2は前述の定矩を有する
の化合物ず反応させるこずからなる。は奜たし
くはリチりムであるが、アルカリ金属であり、
はCO2A′匏䞭A′はナトリりムたたはリチりムで
あるが奜たしい。 この反応で䜿甚するに奜たしい溶媒はたずえば
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ゞメ
トキシ゚タン、ゞ゚チレングリコヌルゞメチル゚
ヌテルおよびゞメチルスルホキシドのような無氎
の極性溶媒である。玄40℃たでの枩床ではテトラ
ヒドロフランが奜たしい溶媒であり、他方40℃以
䞊の枩床ではゞ゚チレングリコヌルゞメチル゚ヌ
テルが奜たしい溶媒である。たた、反応溶媒はた
ずえばペンタン、ヘプタン、ベンれンたたはトル
゚ンのような炭化氎玠ならびにそれらの混合物で
あるこずもできる。 反応実斜のための時間および枩床は䜿甚される
特定の反応成分および溶媒による。䞀般に、玄−
10℃〜玄60℃の枩床および玄〜玄24時間の反応
時間が䜿甚されうる。奜たしい方法によれば、反
応は℃〜玄30℃の枩床で玄16時間実斜される。
化合物のおよびを反応させる堎合圓量の
察モルのの割合が通垞䜿甚されるが、しかし
わずかに過剰のアリヌレンビスオキシアルキ
ル化合物を䜿甚するのが奜たしい。 生成物は化合物に぀いお前述したような暙準
操䜜により単離されそしお粟補されうる。生成物
がゞ゚ステルの圢態である堎合それは単離および
粟補の前たたは埌のいずれかに所望によりたずえ
ば垌塩基でけん化されうる。出発のアリヌレンビ
スオキシアルキル化合物はたずえば察応す
る化合物ず匏〔「J.Am.Chem.Soc.」第63å·»
第2073頁1949参照〕 −CH2−nQ′ 匏䞭およびQ′は同䞀かたたは異なるこずの
できる前述の定矩を有する離脱性基であり、も
たた前述の定矩を有するの化合物ずの反応によ
るような呚知方法により補造されうる。本発明に
ず぀おおよびQ′は異な぀おいる方がよく、た
ずえばQ′が臭玠である堎合は塩玠であるのが
よい。化合物ず化合物ずの反応は化合物ず
化合物ずの反応のために前述したのず実質的に
同じ方法で実斜される。 ある皮のこれら化合物は芳銙環眮換により補造
されうる。すなわち、匏においおR3が氎玠で
ある化合物のベンれン環はたずえばハロゲン化さ
れうる。 たたがCH2OHである本発明の化合物はたず
えば氎玠化アルミニりムリチりムでの還元により
察応するアルデヒド、遊離酞たたぱステルから
補造される。本発明のカルボン酞、すなわち匏
においお、R′およびR″がCO2Hである化合物は
皮々の無機塩基および有機塩基のいずれかでカル
ボン酞塩を生成する。本発明にず぀お適圓な塩基
たずえば氎酞化ナトリりム、炭酞ナトリりム、炭
酞氎玠ナトリりム、氎酞化カリりム、氎酞化カル
シりム、アンモニアおよびアミンのような薬孊的
に蚱容しうる塩を生成する塩基である。塩は逆に
たずえば垌塩酞のような酞での凊理によりそれら
個々のカルボン酞に倉換される。これらのカルボ
ン酞およびそれら個々の塩はたずえば溶解性のよ
うなある皮の物理孊的性質においお異なるが、し
かしそれらは他の面では本発明の目的䞊均等であ
る。 本発明の化合物は非溶媒和圢態ならびに溶媒和
圢態たずえば氎化物圢態で存圚しうる。䞀般
に、たずえば氎、゚タノヌルなどのような薬孊的
に蚱容しうる溶媒ずのこれらの溶媒和圢態は本発
明の目的䞊非溶媒和圢態ず均等である。 本発明の化合物はコレステロヌルの䜎密床リポ
ヌプロテむンフラクシペンLDL−コレステロ
ヌルを枛少させおコレステロヌルの高密床リポ
プロテむンフラクシペンHDL−コレステロヌ
ルを増加させる薬理䜜甚剀ずしお䟡倀ある新芏
な化孊物質である。さらに倚くの本発明の化合物
は党䜓のプラズマコレステロヌル量を枛少させ
る。これにより冠動脈性心臓病の危険因子は枛少
される。本発明の化合物の有効性はR.E.
Maxwell氏等による「Artery」第巻第303頁
1978に蚘茉のスクリヌニング法により確立さ
れた。 この方法ではある化合物がコレステロヌルの
HDLフラクシペンを少くずも50たで増倧させ
るならばそれは掻性ずみなされる。本発明の化合
物に぀いお埗られた結果は以䞋の衚に瀺されおい
る。
【衚】
【衚】 本発明の化合物は経口たたは非経口のいずれか
で投䞎されうる。これらは固䜓状たたは液䜓状の
担䜓たたは垌釈剀ず䞀緒にするこずができそしお
たずえば錠剀、カプセル、粉末および氎性ないし
非氎性の懞濁液および溶液のような補剀圢態䞭
皮々の量で利甚されうる。奜たしい日の投䞎量
は玄10〜玄250mgKgであり、これは回のたた
は分割のいずれかの投䞎量単䜍で投䞎されうる。 本発明の化合物を補造するための出発物質は商
業的に入手しうるかたたは文献蚘茉の方法により
容易に補造されるこずができ、たずえば−
ゞオキシベンゟプノンは「Ber.」第41巻第143
頁1908にしたが぀お補造され、プニルチオ
−ベンゟヒドロキノンは「Ann.der Chemie」第
545巻第124頁1940にしたが぀お補造される。
すべおの眮換プニルヒドロキノン類はD.E.
Kvalnes氏による「J.Am.Chem.Soc.」第56巻第
2478頁1934にしたが぀お補造される。フルオ
ロヒドロキノンおよびトリフルオロメチルヒドロ
キノンは「J.Org.Chem.」第40巻第2543頁
1975の方法にしたが぀お補造される。 以䞋に本発明を実斜䟋により説明する。 実斜䟋  15mlのゞメチルホルムアミド䞭における3.32
の第玚ブチルヒドロキノンの溶液を25mlのゞメ
チルホルムアミド䞭における2.4の50氎玠化
ナトリりムの懞濁液に滎加し、぀いでこれを攟眮
しお宀枩で1/2時間撹拌させしめる。11.2のメ
チル−ブロモ−−ゞメチルペンタノ゚ヌ
トを加え、぀いでその混合物を時間60〜70℃で
加熱する。ゞメチルホルムアミドを蒞留で陀き、
残留物を氎䞭に泚ぎそしお有機物質を゚ヌテルで
抜出する。䞭性になるたで゚ヌテル抜出物を氎掗
し、無氎硫酞マグネシりム䞊で也燥させ぀いで゚
ヌテルを蒞発させる。蒞留により残留物を粟補し
お0.5mmHgにおける沞点が200℃である生成物た
るゞメチル5′−〔〔−−ゞメチル゚
チル−−プニレン〕ビスオキシ〕ビ
ス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕をの
収量で埗る。 実斜䟋の䞀般的操䜜にしたが぀お等量の特定
のゞプノヌルに眮き換えるず以䞋の生成物が埗
られる。  フルオロヒドロキノンから埗られる生成物は
ゞメチル5′−〔−フルオロ−−フ
゚ニレンビスオキシ〕ビス〔−ゞ
メチルペンタノ゚ヌト〕であり、これぱヌテ
ル−石油゚ヌテルから晶出させお融点が33〜
35゜になる。  −ゞヒドロキシアセトプノンから埗
られるは生成物は0.1mmHgにおいお沞点が210
℃であるゞメチル5′−〔−アセチル−
−プニレンビスオキシ〕ビス
〔−ゞメチル−ペンタノ゚ヌト〕である。  −ゞヒドロキシベンズアルデヒドから
埗られる生成物は0.1mmHgにおいお沞点が220
℃であるゞメチル5′−〔−ホルミル−
−プニレンビスオキシ〕ビス
〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である。  トリフルオロメチルヒドロキノンから埗られ
る生成物は5′−〔−トリフルオロメチル
−−プニレンビスオキシ〕ビス
〔−ゞメチルペンタン酞〕であり、これ
はテトラヒドロフラン−ヘキサンから晶出させ
お融点が114〜115℃になる。  −ゞヒドロキシプロピオプノンから
埗られる生成物はゞメチル5′−〔〔−
−オキ゜プロピル−−プニレン〕ビ
スオキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタ
ノ゚ヌト〕である。  −ゞヒドロキシブチロプノンから埗
られる生成物はゞメチル5′−〔〔−−
オキ゜ブチル−−プニレン〕ビス
オキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタノ゚
ヌト〕である。  −ゞヒドロキシベンゟプノンから埗
られる生成物はゞメチル5′−〔−ベンゟ
むル−−プニレンビスオキシ〕
ビス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕であ
る。  −ゞメチルヒドロキノンから埗られる
生成物はゞメチル5′−〔−ゞメチル
−−プニレンビスオキシ〕ビス
〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕であり、
これはむ゜プロピル゚ヌテルから晶出させお融
点が60〜62℃になる。  プニルチオベンゟヒドロキノンから埗られ
る生成物は5′−〔−プニルチオ−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔
−ゞメチルペンタン酞〕であり、これはテト
ラヒドロフラン−む゜プロピル゚ヌテルから晶
出させお融点が117〜118℃になる。 実斜䟋  35mlのメタノヌル䞭における3.5の−メト
キシヒドロキノンの溶液を30分間3.0のナトリ
りムメトキシドず共に撹拌する。12.3のメチル
−ブロモ−−ゞメチルペンタノ゚ヌトを
加えそしおその混合物を24時間還流する。枛圧䞋
でメタノヌルを陀去しそしお残留物を氎䞭に泚
ぐ。油状物を分離させ、これを゚ヌテルで抜出し
぀いで゚ヌテル抜出物を氎掗し、無氎硫酞マグネ
シりム䞊で也燥させそしお゚ヌテルを蒞発させ
る。残留物を蒞留により粟補しお0.2mmHgにおい
お沞点が200℃である生成物のゞメチル5′−
〔−メトキシ−−プニレンビスオ
キシ〕ビス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕
を6.6の収量で埗る。 実斜䟋の䞀般的操䜜にしたが぀お等量の特定
のゞプノヌルに眮き換えるず以䞋の生成物が埗
られる。  メチルヒドロキノンから埗られる生成物は
0.15mmHgにおいお沞点が192℃であるゞメチル
5′−〔−メチル−−プニレン
ビスオキシ〕ビス〔−ゞメチルペン
タノ゚ヌト〕である。  ブロモヒドロキノンから埗られる生成物は
0.3mmHgにおいお沞点が200℃であるゞメチル
5′−〔−ブロモ−−プニレン
ビスオキシ〕ビス〔−ゞメチルペン
タノ゚ヌト〕である。 実斜䟋  窒玠䞋で宀枩においお170mlの無氎テトラヒド
ロフラン䞭における10.6の50NaHおよび20.6
のゞむ゜プロピルアミンの撹拌懞濁液に17.6
のむ゜酪酞を滎加する。混合物を30分間還流し぀
いで℃に冷华する。この時ヘプタン䞭における
ブチルリチりムの溶液138mlを埐々に加える。氷
济を30分間保持し぀いでさらに30分間30〜40℃に
加枩する。わずかに濁぀た溶液を℃に冷华しそ
しおこれに枩床を10℃以䞋に維持しながら50mlの
也燥テトラヒドロフラン䞭26.3の−ビス
−クロロプロポキシベンれンの溶液を滎加
する。30分埌、混合物を攟眮しお宀枩に加枩させ
しめそしお16時間撹拌を続ける。混合物を冷华し
そしお250mlの氎で加氎分解し぀いでその氎性盞
を分離させ、100mlの゚ヌテルで掗浄し、6Nå¡©é…ž
で酞性にし぀いでテトラヒドロフラン−む゜プロ
ピル゚ヌテルから晶出させお生成物の5′−
〔−プニレンビスオキシ〕ビス〔
−ゞメチルペンタン酞〕、融点168℃を23の収
量で埗る。 実斜䟋の䞀般操䜜にしたが぀お、等量の特定
の出発物質に眮き換えるず以䞋の生成物が埗られ
る。  −ビス−クロロブトキシベンれ
ンから埗られる生成物は6′−〔−フ
゚ニレンビスオキシ〕ビス〔−ゞメ
チルヘキサン酞〕であり、これはテトラヒドロ
フラン−ヘキサンから晶出させお融点が158〜
159℃になる。  シクロブタンカルボン酞から埗られる生成物
は1′−〔−プニレンビス〔オキシ
−ブタンゞむル〕〕ビスシクロブタン
−カルボン酞であり、これはテトラヒドロフラ
ン−石油゚ヌテルから晶出させお融点が132〜
133℃になる。  −ビス−クロロプロポキシ
−トリメチルベンれンから埗られる生成
物は5′−〔−トリメチル−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔
−ゞメチルペンタン酞〕であり、これはゞ゚
チル゚ヌテルから晶出させお融点が143℃にな
る。  −ビス−クロロプロポキシ
−ゞクロロベンれンから埗られる生成物は
5′−〔−ゞクロロ−−プニ
レンビスオキシ〕ビス〔−ゞメチ
ルペンタン酞〕であり、これはテトラヒドロフ
ラン−む゜プロピル゚ヌテルから晶出させお融
点が162℃になる。  −ビス−クロロ゚トキシ−−
クロロベンれンから埗られる生成物は4′−
〔−クロロ−−プニレンビスオ
キシ〕ビス〔−ゞメチルブタン酞〕で
あり、これはテトラヒドロフラン−む゜プロピ
ル゚ヌテルから晶出させお融点が135〜137℃に
なる。  −ビス−クロロプロポキシ−
−クロロベンれンから埗られる生成物は
5′−〔−クロロ−−プニレンビス
オキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタン
酞〕であり、これはテトラヒドロフラン−む゜
プロピル゚ヌテルから晶出させお融点が135℃
になる。 実斜䟋  25mlのテトラヒドロフラン䞭6′−〔
−プニレンビスオキシ〕ビス〔−ゞ
メチルヘキサン酞〕6.56の溶液を75mlのテトラ
ヒドロフラン䞭氎玠化アルミニりムリチりム1.1
の撹拌懞濁液に加え぀いでこれを〜時間還
流させる。混合物を冷华し、過剰の氎玠化物を飜
和硫酞ナトリりム溶液で分解し、無機固䜓から
過しそしお液を蒞発させる。埗られる生成物は
6′−〔−プニレンビスオキシ〕ビ
ス〔−ゞメチル−−ヘキサノヌル〕であ
り、これはテトラヒドロフラン−ヘキサンから晶
出させお融点が72℃になる。収量はである。 実斜䟋  4.0のゞメチル5′−〔−アセチル−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔
−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕を宀枩においお40ml
のメタノヌル䞭における0.4の氎玠化硌玠ナト
リりムで凊理する。通垞の埌凊理埌、残留物を
2Nメタノヌル性氎酞化ナトリりムで加氎分解し、
぀いでテトラ−ヒドロフラン−む゜プロピル゚ヌ
テルから晶出させお融点が141〜143℃である生成
物の5′−〔−ヒドロキシ゚チル−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔−ゞ
メチルペンタン酞〕を1.2の収量で埗る。 実斜䟋  25mlのベンれン䞭における2.5のゞメチル
5′−〔〔−−ヒドロキシプロピル−−
プニレン〕ビスオキシ〕ビス−〔−ゞ
メチルペンタノ゚ヌト〕の溶液を觊媒量の−ト
ル゚ン−スルホン酞の存圚䞋で時間還流した。
通垞の埌凊理埌に埗られた生成物は収量が1.1
のゞメチル5′−〔−−プロペニル−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔−
ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である。 実斜䟋  3.0のゞメチル5′−〔−ベンゟむル−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔
−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕を接觊還元し぀い
で粗゚ステルをけん化する。こうしお埗られる生
成物は5′−〔〔−ベンゞル−−プ
ニレンビスオキシ〕ビス〔−ゞメチ
ルペンタン酞〕であり、これはテトラヒドロフラ
ン−石油゚ヌテルから晶出させお融点が140〜141
℃になる。収量は2.1である。 実斜䟋  20mlの95アルコヌル䞭における2.09のゞメ
チル5′−〔−ベンゟむル−−プニ
レンビスオキシ〕ビス〔2′−ゞメチル
ペンタノ゚ヌト〕の溶液を2.0のZn粉末および
2.0の氎酞化ナトリりムず共に還流する。この
懞濁液を過し、酞性にしお埗られる生成物は
5′−〔−ヒドロキシプニルメチル−
−プニレンビスオキシ〕ビス〔−
ゞメチルペンタン酞〕でありそしおこれぱヌテ
ル−ヘキサンから晶出させお融点が125〜128℃に
なる。収量はである。 実斜䟋  宀枩においお3.8のゞメチル5′−〔−
ホルミル−−プニレンビスオキシ〕
ビス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕を40ml
のメタノヌル䞭における0.5の氎玠化硌玠ナト
リりムで凊理する。通垞の埌凊理埌に残留物を
2Nメタノヌル性氎酞化ナトリりムで加氎分解し
お、埗られる生成物は2.7の5′−〔−ヒ
ドロキシメチル−−プニレンビスオ
キシ〕ビス〔−ゞメチルペンタン酞〕で
ありそしおこれはテトラヒドロフラン−む゜プロ
ピル゚ヌテルから晶出させお融点が128〜129℃に
なる。 実斜䟋 10 宀枩においお3.65のゞメチル5′−〔〔−
−オキ゜ブチル−−プニレン〕ビス
オキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌ
ト〕を40mlのメタノヌル䞭における0.5の氎玠
化硌玠ナトリりムで還元する。通垞の埌凊理埌、
残留物を2Nメタノヌル性氎酞化ナトリりムで加
氎分解しお埗られる生成物は5′−〔〔−
−ヒドロキシブチル−−プニレン〕ビ
スオキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタン
酞〕であり、これぱヌテル−む゜プロピル゚ヌ
テルから晶出させお融点が122〜123℃になる。収
量は2.1である。 実斜䟋 11 宀枩においお25mlのメチレンクロラむド䞭にお
ける2.8の5′−〔−プニルチオ−
−プニレン〕ビスオキシ〕ビス〔
−ゞメチルペンタン酞〕を1.0の−クロロ過
安息銙酞ず共に䞀倜撹拌する。固䜓を分離し、そ
れを過し、メチレンクロラむドで掗浄し぀いで
也燥させる。埗られる生成物は5′−〔〔−
プニルスルフむニル−−プニレン〕
ビスオキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタ
ン酞〕であり、これはテトラヒドロフラン−む゜
プロピル゚ヌテルから晶出させお融点が141〜143
℃になる。収量は1.3である。 実斜䟋 12 2.4の5′−〔−プニルチオ−
−プニレン〕ビスオキシ〕ビス〔−
ゞメチルペンタン酞〕を75mlのメチレンクロラむ
ド䞭においお1.8の−クロロ過安息銙酞で凊
理する。埗られる生成物は5′−〔〔−プ
ニルスルホニル−−プニレン〕ビス
オキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタン酞〕
であり、これはテトラヒドロフラン−む゜プロピ
ル゚ヌテルから晶出させお融点が194〜196℃にな
る。収量は1.8である。 実斜䟋 13 宀枩においお8.2のゞメチル5′−〔〔−
−オキ゜プロピル−−プニレン〕ビ
スオキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタノ
゚ヌト〕を40mlのメタノヌル䞭においお0.85の
氎玠化硌玠ナトリりムで凊理する。通垞の埌凊理
埌、残留物を2Nメタノヌル性氎酞化ナトリりム
で加氎分解しお生成物の5′−〔−−ヒド
ロキシプロピル−−プニレンビスオ
キシ〕ビス〔−ゞメチル−ペンタン酞〕
を埗、これはテトラヒドロフラン−石油゚ヌテル
から晶出させお融点が112〜113℃になる。収量は
4.1である。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭およびは同じであるかたたは異な぀お
    いお、各々は酞玠、硫黄、スルホンたたはスルホ
    キシドであり、およびm′は同じであるかたた
    は異な぀おいお、各々は〜から遞択される敎
    数であり、はCH2OHたたはCO2A匏䞭は氎
    玠、〜個の炭玠原子を有するアルキルであ
    るであり、R1およびR2は同じであるかたたは
    異な぀おいお、各々は〜個の炭玠原子を有す
    るアルキルであるかたたは䞀緒にな぀お−
    CH23〜5−でありそしおR3は氎玠、ハロ、〜
    個の炭玠原子を有するアルキル、メトキシ、フ
    ゚ニル、トリフルオロメチル、−ゞクロ
    ロ、−ゞメチル、−トリメチ
    ル、〜個の炭玠原子を有するカルボン酞アシ
    ル、〜個の炭玠原子を有するα−ヒドロキシ
    アルキル、−クロロプニル、−クロロプ
    ニル、−ゞクロロプニル、−メトキシ
    プニル、−トリル、−トリルたたは
    【匏】匏䞭は、CO、、SO、 SO2、CH2たたはCHOHであるであるが、ただ
    しおよびが酞玠であり、およびm′がで
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしおが
    CO2Hである堎合にはR3は氎玠であるこずはでき
    ないを有する化合物および匏䞭がCOOHで
    ある堎合のそれらの薬孊的に蚱容しうる塩類。  それがゞメチル5′〔−フルオロ−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱請求の範
    囲第項に定矩された化合物。  それがゞメチル5′−〔−アセチル−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱請求の
    範囲第項に定矩された化合物。  それが5′−〔−トリフルオロメチル−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲
    第項に定矩された化合物。  それがゞメチル5′−〔〔−−オキ゜
    プロピル−−プニレン〕ビスオキ
    シ〕ビス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕
    である特蚱請求の範囲第項に定矩された化合
    物。  それがゞメチル5′−〔〔−−オキ゜
    ブチル−−プニレン〕ビスオキシ〕
    ビス〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である
    特蚱請求の範囲第項に定矩された化合物。  それがゞメチル5′−〔−ベンゟむル−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱請求の
    範囲第項に定矩された化合物。  それがゞメチル5′−〔−ゞメチル
    −−プニレン〕ビスオキシ〕ビス
    〔−ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱
    請求の範囲第項に定矩された化合物。  それが5′−〔−プニルチオ−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲第
    項に定矩された化合物。  それがゞメチル5′−〔−メトキシ−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱請求の
    範囲第項に定矩された化合物。  それがゞメチル5′−〔−メチル−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱請求の
    範囲第項に定儀された化合物。  それがゞメチル5′−〔−ブロモ−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタノ゚ヌト〕である特蚱請求の
    範囲第項に定矩された化合物。  それが5′−〔−プニレンビス
    オキシ〕ビス〔−ゞメチルペンタン酞〕
    である特蚱請求の範囲第項に定矩された化合
    物。  それが6′−〔−プニレンビス
    オキシ〕ビス〔−ゞメチルヘキサン酞〕
    である特蚱請求の範囲第項に定矩された化合
    物。  それが5′−〔−ゞクロロ−
    −プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲第
    項に定矩された化合物。  それが4′−〔−クロロ−−フ
    ゚ニレンビスオキシ〕ビス−〔−ゞメ
    チルブタン酞〕である特蚱請求の範囲第項に定
    矩された化合物。  それが5′−〔−クロロ−−フ
    ゚ニレンビスオキシ〕ビス−〔−ゞメ
    チルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲第項に
    定矩された化合物。  それが6′−〔−プニレンビス
    オキシ〕ビス〔−ゞメチル−−ヘキサ
    ノヌル〕である特蚱請求の範囲第項に定矩され
    た化合物。  それが5′−〔−ヒドロキシ゚チル
    −−プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲
    第第項に定矩された化合物。  それが5′−〔〔−ベンゞル−
    −プニレン〕ビスオキシ〕ビス〔−
    ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲第
    項に定矩された化合物。  それが5′−〔−ヒドロキシプニル
    メチル−−プニレン−ビスオキシ〕
    ビス〔−ゞメチルペンタン酞〕である特蚱
    請求の範囲第項に定矩された化合物。  それが5′−〔−ヒドロキシメチル
    −−プニレンビスオキシ〕ビス〔
    −ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請求の範囲
    第項に定矩された化合物。  それが5′−〔〔−−ヒドロキシブ
    チル−−プニレン〕ビスオキシ〕ビ
    ス〔−ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請
    求の範囲第項に定矩された化合物。  それが5′−〔〔−プニルスルフむ
    ニル−−プニレン〕ビスオキシ〕ビ
    ス〔−ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請
    求の範囲第項に定矩された化合物。  それが5′−〔−−ヒドロキシプロ
    ピル−−プニレン−ビスオキシ〕ビ
    ス〔−ゞメチルペンタン酞〕である特蚱請
    求の範囲第項に定矩された化合物。  匏 匏䞭およびは同じであるかたたは異な぀お
    いお、各々は酞玠、硫黄、スルホンたたはスルホ
    キシドであり、およびm′は同じであるかたた
    は異な぀おいお、各々は〜から遞択される敎
    数であり、はCH2OHたたはCO2A匏䞭は氎
    玠、〜個の炭玠原子を有するアルキルであ
    るであり、R1およびR2は同じであるかたたは
    異な぀おいお、各々は〜個の炭玠原子を有す
    るアルキルであるかたたは䞀緒にな぀お−
    CH23〜5−でありそしおR3は氎玠、ハロ、〜
    個の炭玠原子を有するアルキル、メトキシ、フ
    ゚ニル、トリフルオロメチル、−ゞクロ
    ロ、−ゞメチル、−トリメチ
    ル、〜個の炭玠原子を有するカルボン酞アシ
    ル、〜個の炭玠原子を有するα−ヒドロキシ
    アルキル、−クロロプニル、−クロロプ
    ニル、−ゞクロロプニル、−メトキシ
    プニル、−トリル、−トリルたたは
    【匏】匏䞭は、CO、、SO、 SO2、CH2たたはCHOHであるであるが、ただ
    しおよびが酞玠であり、およびm′がで
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしおが
    CO2Hである堎合にはR3は氎玠であるこずはでき
    ないを有する化合物を補造するにあたり、匏 匏䞭およびG′は同じでもたた異な぀おいお
    もよく、各々は酞玠たたは硫黄であり、R3は前
    述の定矩を有するの化合物を匏 匏䞭は離脱性基であり、は前述の定矩を有
    するの化合物ず反応させ、぀いで生成物を単離
    するかあるいは、およびG′のいずれかが硫黄
    である堎合には必芁により䞊蚘の反応生成物を酞
    化し぀いでその酞化生成物を単離するこずからな
    る方法。  匏 匏䞭およびは同じであるかたたは異な぀お
    いお、各々は酞玠、硫黄、スルホンたたはスルホ
    キシドであり、およびm′は同じであるかたた
    は異な぀おいお、各々は〜から遞択される敎
    数であり、はCH2OHたたはCO2A匏䞭は氎
    玠、〜個の炭玠原子を有するアルキルであ
    るであり、R1およびR2は同じであるかたたは
    異な぀おいお、各々は〜個の炭玠原子を有す
    るアルキルであるかたたは䞀緒にな぀お−
    CH23〜5でありそしおR3は氎玠、ハロ、〜
    個の炭玠原子を有するアルキル、メトキシ、プ
    ニル、トリフルオロメチル、−ゞクロロ、
    −ゞメチル、−トリメチル、
    〜個の炭玠原子を有するカルボン酞アシル、
    〜個の炭玠原子を有するα−ヒドロキシアルキ
    ル、−クロロプニル、−クロロプニル、
    −ゞクロロプニル、−メトキシプニ
    ル、−トリル、−トリルたたは
    【匏】匏䞭は、CO、、SO、 SO2、CH2たたはCHOHであるであるが、ただ
    しおよびが酞玠であり、およびm′がで
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしおが
    CO2Hである堎合にはR3は氎玠であるこずはでき
    ないを有する化合物を補造するにあたり、匏 匏䞭およびQ′は同じでもよくたたは異な぀
    おいおもよく、各々は離脱性基であり、、、
    、m′およびR3は前述の定矩を有するの化合
    物を匏 匏䞭はアルカリ金属であり、、R1および
    R2は前述の定矩を有するの化合物ず反応させ
    ぀いでその生成物を単離するこずからなる方法。  匏 匏䞭およびは同じであるかたたは異な぀お
    いお、各々は酞玠、硫黄、スルホンたたはスルホ
    キシドであり、およびm′は同じであるかたた
    は異な぀おいお、各々は〜から遞択される敎
    数であり、はCH2OHたたはCO2A匏䞭は氎
    玠、〜個の炭玠原子を有するアルキルであ
    るであり、R1およびR2は同じであるかたたは
    異な぀おいお、各々は〜個の炭玠原子を有す
    るアルキルであるかたたは䞀緒にな぀お−
    CH23〜5−でありそしおR3は氎玠、ハロ、〜
    個の炭玠原子を有するアルキル、メトキシ、フ
    ゚ニル、トリフルオロメチル、−ゞクロ
    ロ、−ゞメチル、−トリメチ
    ル、〜個の炭玠原子を有するカルボン酞アシ
    ル、〜個の炭玠原子を有するα−ヒドロキシ
    アルキル、−クロロプニル、−クロロプ
    ニル、−ゞクロロプニル、−メトキシ
    プニル、−トリル、−トリルたたは
    【匏】匏䞭は、CO、、SO、 SO2、CH2たたはCHOHであるであるが、ただ
    しおよびが酞玠であり、およびm′がで
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしおが
    CO2Hである堎合にはR3は氎玠であるこずはでき
    ないを有する化合物および匏䞭がCOOHで
    ある堎合のそれらの薬孊的に蚱容しうる塩類を有
    効量含有する抗動脈硬化組成物。
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