JPH0132811B2 - - Google Patents

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JPH0132811B2
JPH0132811B2 JP55185143A JP18514380A JPH0132811B2 JP H0132811 B2 JPH0132811 B2 JP H0132811B2 JP 55185143 A JP55185143 A JP 55185143A JP 18514380 A JP18514380 A JP 18514380A JP H0132811 B2 JPH0132811 B2 JP H0132811B2
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dimethyl
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Saakaa Aira
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Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
血液コレステロールおよび血液脂質の各レベル
の上昇は動脈硬化の開始に関連すると信じられて
いる症状である。すなわちこれら血液成分の量を
減少させうる化合物は見込み上有用な抗動脈硬化
剤である可能性があるものとして認識されてい
る。従来技術には潜在的に有用な抗動脈硬化剤と
しての特徴を有する多くの物質がある。本発明の
化合物に構造上最もよく類似していると考えられ
るこれらの剤およびそれらへの中間体は以下のと
おりである。 米国特許第3686271号明細書には１群のアリー
レンビスα−アルキルオキシ酢酸およびある種の
誘導体が開示されており、そして米国特許第
3769436号明細書には１群のアリーレンビスオキ
シ酢酸およびある種の誘導体が開示されている。 本発明の化合物はある種のアリーレン２，２−
ジメチル−アルコン酸およびそれらの誘導体であ
る。式 （式中ＲおよびR3は後記で定義されるものであ
る）の化合物が本発明のより好ましい化合物であ
る。 本発明の化合物は低コレステリン血症剤として
有用でありそして冠動脈性心臓病の危険因子を低
下させることが知られている（「The American
Journal of Medicine」第62巻第707〜714頁
（1977年）参照）。コレステロールの高密度リポプ
ロテインフラクシヨン（HDL−コレステロール）
を高めるというさらに別の利点を有する。また、
ある種の本発明の化合物はコレステロールの低密
度リポプロテインフラクシヨン（LDL−コレス
テロール）を減少させ、すなわちさらに冠動脈性
心臓病の危険因子を減少させる。 本発明は式 ｛式中ＸおよびＹは同じであるかまたは異なつて
いて、各々は酸素、硫黄、スルホンまたはスルホ
キシドであり、ｍおよびm′は同じであるかまた
は異なつていて各々は２〜５から選択される整数
であり、ＲはCH2OHまたはCO2A（式中Ａは水
素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
る）であり、R1およびR2は同じであるかまたは
異なつていて各々は１〜６個の炭素原子を有する
アルキルであるか、または一緒になつて−（CH2）
−3〜5でありそしてR3は水素、ハロ、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、メトキシ、フエニ
ル、トリフルオロメチル、２，５−ジクロロ、
２，５−ジメチル、２，３，５−トリメチル、１
〜６個の炭素原子を有するカルボン酸アシル、１
〜６個の炭素原子を有するα−ヒドロキシアルキ
ル、２−クロロフエニル、４−クロロフエニル、
２，４−ジクロロフエニル、４−メトキシフエニ
ル、２−トリル、４−トリルまたは
【式】（式中ＤはＯ、CO、Ｓ、SO、 SO2、CH2またはCHOHである）であるが、ただ
しＸおよびＹが酸素で、ｍおよびm′が２で、R1
およびR2がCH2でそしてＲがCO2Hである場合に
はR3は水素であることはできない｝の化合物に
関する。 また、本発明は前記化合物の製法にも関する。 また、本発明はプラズマ高密度リポプロテイン
を増大させる作用量の前記化合物ならびにこれら
の薬学的に許容しうる酸付加塩およびそれらの混
合物を含有する薬学的組成物にも関する。 本発明の化合物はいくつかの方法により製造さ
れうる。本発明の目的でもあるこれらの方法は本
発明のジオキシフエニレン化合物に具体的に言及
して以下に記載されている。この記載は便宜上単
になされているだけであつて当業者ならば同様の
硫黄含有化合物が硫黄含有出発物質に置き換えそ
して実質的に同一の反応または明らかなるそれの
変法を使用することにより製造されうるというこ
とがわかるであろう。また、当業者ならばこれら
の硫黄化合物が当業者には周知の方法により対応
するスルホン化合物およびスルホキシド化合物を
製造するために使用されうることもわかるであろ
う。 本発明の好ましい方法では式 （式中R3は前述の定義を有する）の化合物を、
式 （式中ｍ、Ｒ、R1およびR2は前述の定義を有す
る）の化合物（アルキル化剤）と反応させる。 式においてｍは３であり、ＲはCO2CH3であ
りそしてR1およびR3はCH3であるのが好ましい。 Ｑは「離脱性基（leaving group）」として当
業者に既知の置換基である〔「J.Org.Chem.」第
30巻第673頁（1965）参照〕。本発明にとつてハロ
ゲンは適当な離脱性基であり、好ましいのは臭素
である。たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ
のような他の適当な離脱性基が当業者ならば既知
であろう。反応はたとえばアルカリ金属の水素化
物（たとえば水素化ナトリウム）、アミド（たと
えばカリウムアミド）、水酸化物（たとえば水酸
化カリウム）、アルコキシド（たとえばナトリウ
ムメトキシド、カリウム第３級ブトキシド）およ
び炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム）などの塩基
の存在下で実施される。好ましい塩基はアルカリ
金属水素化物、特に水素化ナトリウムである。反
応はたとえばエーテル、炭化水素または第３級ア
ミドのような無水の非極性溶媒中で実施され、か
かる溶媒の具体例としてはたとえばジメトキシエ
タン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ペンタ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレンおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをあげることがで
きる。他の適当な溶媒は当業者ならば自明であろ
う。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドである。前記反応実施のための時間および温度
範囲は変わりうるものであつて、一般に約20℃〜
約70℃の温度範囲および約２〜約24時間の時間が
使用されうる。好ましい範囲は約４〜５時間約
60゜〜70℃である。これらの範囲は使用されてい
る反応成分、溶媒および塩基により変わることが
できそして特定の反応のための収率を最適にする
これらの範囲を選択することは当業者に自明であ
る。前記反応を実施する際、化合物のモル当た
り２当量よりわずかに多いアルキル化剤および
２当量よりわずかに多い塩基を使用するのが好ま
しい。たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属の炭酸塩を使用する場合
にはたとえば４〜10当量のより大過剰の塩基を使
用するのが望ましい。より好ましい構造 により表わされる反応生成物はたとえば反応混合
物を水に加え、存在するならばその有機相を分離
し、水性相をたとえばジエチルエーテルのような
水に非混和性の溶媒で抽出し、有機相を一緒に
し、これを水洗し、それをたとえばMgSO4で乾
燥させ、溶媒を蒸発させついで生成物をたとえば
真空蒸留により精製するような標準操作により単
離されうる。あるいはまた、Ｒがエステルである
場合にはこの官能基はたとえばメタノール性水酸
化ナトリウムでけん化されそして酸生成物が単離
されついで周知方法により精製されうる。化合物
のおよびの前記反応は式中ｍおよびm′が同
一である式の生成物を製造する。ｎおよびn′の
異なる式の化合物を製造したい場合には当業者
ならばその反応は二つの別々の段階、すなわち各
工程で化合物のモル当たり実質的に１当量のア
ルキル化剤を使用しそして実質的に１当量の塩
基を使用する段階において実施されうることが理
解されよう。 化合物のおよびアルキル化剤のは商業上入
手しうるかまたは容易に製造される。好ましいア
ルキル化剤のメチル５−ブロモ−２，２−ジメチ
ルペンタノエートはベンゾイルパーオキシドの存
在下で臭化水素を添加することにより２，２−ジ
メチル−４−ペンテン酸〔「J.Am.Chem.Soc.」
第77巻第1092頁（1955）〕から製造されうる。 本発明の化合物を製造するための第２の方法は
式 （式中ｍ、m′、R3、ＱおよびQ′は前述の定義を
有する）のアリーレンビス（オキシ）アルキル化
合物を式 （式中Ｒ、R1およびR2は前述の定義を有する）
の化合物と反応させることからなる。Ｚは好まし
くはリチウムであるが、アルカリ金属であり、Ｒ
はCO2A′（式中A′はナトリウムまたはリチウムで
ある）が好ましい。 この反応で使用するに好ましい溶媒はたとえば
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテルおよびジメチルスルホキシドのような無水
の極性溶媒である。約40℃までの温度ではテトラ
ヒドロフランが好ましい溶媒であり、他方40℃以
上の温度ではジエチレングリコールジメチルエー
テルが好ましい溶媒である。また、反応溶媒はた
とえばペンタン、ヘプタン、ベンゼンまたはトル
エンのような炭化水素ならびにそれらの混合物で
あることもできる。 反応実施のための時間および温度は使用される
特定の反応成分および溶媒による。一般に、約−
10℃〜約60℃の温度および約１〜約24時間の反応
時間が使用されうる。好ましい方法によれば、反
応は０℃〜約30℃の温度で約16時間実施される。
化合物のおよびを反応させる場合２当量の
対１モルのの割合が通常使用されるが、しかし
わずかに過剰のアリーレンビス（オキシ）アルキ
ル化合物を使用するのが好ましい。 生成物は化合物について前述したような標準
操作により単離されそして精製されうる。生成物
がジエステルの形態である場合それは単離および
精製の前または後のいずれかに所望によりたとえ
ば希塩基でけん化されうる。出発のアリーレンビ
ス（オキシ）アルキル化合物はたとえば対応す
る化合物と式〔「J.Am.Chem.Soc.」第63巻
第2073頁（1949）参照〕 Ｑ（−CH2）−nQ′ （式中ＱおよびQ′は同一かまたは異なることの
できる前述の定義を有する離脱性基であり、ｍも
また前述の定義を有する）の化合物との反応によ
るような周知方法により製造されうる。本発明に
とつてＱおよびQ′は異なつている方がよく、た
とえばQ′が臭素である場合Ｑは塩素であるのが
よい。化合物と化合物との反応は化合物と
化合物との反応のために前述したのと実質的に
同じ方法で実施される。 ある種のこれら化合物は芳香環置換により製造
されうる。すなわち、式においてR3が水素で
ある化合物のベンゼン環はたとえばハロゲン化さ
れうる。 またＲがCH2OHである本発明の化合物はたと
えば水素化アルミニウムリチウムでの還元により
対応するアルデヒド、遊離酸またはエステルから
製造される。本発明のカルボン酸、すなわち式
においてＲ、R′およびR″がCO2Hである化合物は
種々の無機塩基および有機塩基のいずれかでカル
ボン酸塩を生成する。本発明にとつて適当な塩基
たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、アンモニアおよびアミンのような薬学的
に許容しうる塩を生成する塩基である。塩は逆に
たとえば希塩酸のような酸での処理によりそれら
個々のカルボン酸に変換される。これらのカルボ
ン酸およびそれら個々の塩はたとえば溶解性のよ
うなある種の物理学的性質において異なるが、し
かしそれらは他の面では本発明の目的上均等であ
る。 本発明の化合物は非溶媒和形態ならびに溶媒和
形態（たとえば水化物形態）で存在しうる。一般
に、たとえば水、エタノールなどのような薬学的
に許容しうる溶媒とのこれらの溶媒和形態は本発
明の目的上非溶媒和形態と均等である。 本発明の化合物はコレステロールの低密度リポ
ープロテインフラクシヨン（LDL−コレステロ
ール）を減少させてコレステロールの高密度リポ
プロテインフラクシヨン（HDL−コレステロー
ル）を増加させる薬理作用剤として価値ある新規
な化学物質である。さらに多くの本発明の化合物
は全体のプラズマコレステロール量を減少させ
る。これにより冠動脈性心臓病の危険因子は減少
される。本発明の化合物の有効性はR.E.
Maxwell氏等による「Artery」第４巻第303頁
（1978）に記載のスクリーニング法により確立さ
れた。 この方法ではある化合物がコレステロールの
HDLフラクシヨンを少くとも50％まで増大させ
るならばそれは活性とみなされる。本発明の化合
物について得られた結果は以下の表に示されてい
る。
【表】
【表】 本発明の化合物は経口または非経口のいずれか
で投与されうる。これらは固体状または液体状の
担体または希釈剤と一緒にすることができそして
たとえば錠剤、カプセル、粉末および水性ないし
非水性の懸濁液および溶液のような製剤形態中
種々の量で利用されうる。好ましい１日の投与量
は約10〜約250mg／Kgであり、これは１回のまた
は分割のいずれかの投与量単位で投与されうる。 本発明の化合物を製造するための出発物質は商
業的に入手しうるかまたは文献記載の方法により
容易に製造されることができ、たとえば２，５−
ジオキシベンゾフエノンは「Ber.」第41巻第143
頁（1908）にしたがつて製造され、フエニルチオ
−ベンゾヒドロキノンは「Ann.der Chemie」第
545巻第124頁（1940）にしたがつて製造される。
すべての置換フエニルヒドロキノン類はD.E.
Kvalnes氏による「J.Am.Chem.Soc.」第56巻第
2478頁（1934）にしたがつて製造される。フルオ
ロヒドロキノンおよびトリフルオロメチルヒドロ
キノンは「J.Org.Chem.」第40巻第2543頁
（1975）の方法にしたがつて製造される。 以下に本発明を実施例により説明する。 実施例 １ 15mlのジメチルホルムアミド中における3.32ｇ
の第３級ブチルヒドロキノンの溶液を25mlのジメ
チルホルムアミド中における2.4ｇの50％水素化
ナトリウムの懸濁液に滴加し、ついでこれを放置
して室温で1/2時間撹拌させしめる。11.2ｇのメ
チル５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノエー
トを加え、ついでその混合物を６時間60〜70℃で
加熱する。ジメチルホルムアミドを蒸留で除き、
残留物を水中に注ぎそして有機物質をエーテルで
抽出する。中性になるまでエーテル抽出物を水洗
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させついでエ
ーテルを蒸発させる。蒸留により残留物を精製し
て0.5mmHgにおける沸点が200℃である生成物た
るジメチル５，5′−〔〔２−（１，１−ジメチルエ
チル）−１，４−フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビ
ス〔２，２−ジメチルペンタノエート〕を４ｇの
収量で得る。 実施例１の一般的操作にしたがつて等量の特定
のジフエノールに置き換えると以下の生成物が得
られる。 Ａ フルオロヒドロキノンから得られる生成物は
ジメチル５，5′−〔（２−フルオロ−１，４−フ
エニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジ
メチルペンタノエート〕であり、これはエーテ
ル−石油エーテルから晶出させて融点が33〜
35゜になる。 Ｂ ２，５−ジヒドロキシアセトフエノンから得
られるは生成物は0.1mmHgにおいて沸点が210
℃であるジメチル５，5′−〔（２−アセチル−
１，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス
〔２，２−ジメチル−ペンタノエート〕である。 Ｌ ２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドから
得られる生成物は0.1mmHgにおいて沸点が220
℃であるジメチル５，5′−〔（２−ホルミル−
１，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス
〔２，２−ジメチルペンタノエート〕である。 Ｍ トリフルオロメチルヒドロキノンから得られ
る生成物は５，5′−〔（２−トリフルオロメチル
−１，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス
〔２，２−ジメチルペンタン酸〕であり、これ
はテトラヒドロフラン−ヘキサンから晶出させ
て融点が114〜115℃になる。 Ｏ ２，５−ジヒドロキシプロピオフエノンから
得られる生成物はジメチル５，5′−〔〔２−（１
−オキソプロピル）−１，４−フエニレン〕ビ
ス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタ
ノエート〕である。 Ｐ ２，５−ジヒドロキシブチロフエノンから得
られる生成物はジメチル５，5′−〔〔２−（１−
オキソブチル）−１，４−フエニレン〕ビス
（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタノエ
ート〕である。 Ｑ ２，５−ジヒドロキシベンゾフエノンから得
られる生成物はジメチル５，5′−〔（２−ベンゾ
イル−１，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕
ビス〔２，２−ジメチルペンタノエート〕であ
る。 Ｒ ２，５−ジメチルヒドロキノンから得られる
生成物はジメチル５，5′−〔２，５−ジメチル
−１，４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス
〔２，２−ジメチルペンタノエート〕であり、
これはイソプロピルエーテルから晶出させて融
点が60〜62℃になる。 Ｓ フエニルチオベンゾヒドロキノンから得られ
る生成物は５，5′−〔（２−フエニルチオ−１，
４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
２−ジメチルペンタン酸〕であり、これはテト
ラヒドロフラン−イソプロピルエーテルから晶
出させて融点が117〜118℃になる。 実施例 ２ 35mlのメタノール中における3.5ｇの２−メト
キシヒドロキノンの溶液を30分間3.0ｇのナトリ
ウムメトキシドと共に撹拌する。12.3ｇのメチル
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノエートを
加えそしてその混合物を24時間還流する。減圧下
でメタノールを除去しそして残留物を水中に注
ぐ。油状物を分離させ、これをエーテルで抽出し
ついでエーテル抽出物を水洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させそしてエーテルを蒸発させ
る。残留物を蒸留により精製して0.2mmHgにおい
て沸点が200℃である生成物のジメチル５，5′−
〔（２−メトキシ−１，４−フエニレン）ビス（オ
キシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタノエート〕
を6.6ｇの収量で得る。 実施例２の一般的操作にしたがつて等量の特定
のジフエノールに置き換えると以下の生成物が得
られる。 Ａ メチルヒドロキノンから得られる生成物は
0.15mmHgにおいて沸点が192℃であるジメチル
５，5′−〔（２−メチル−１，４−フエニレン）
ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペン
タノエート〕である。 Ｂ ブロモヒドロキノンから得られる生成物は
0.3mmHgにおいて沸点が200℃であるジメチル
５，5′−〔（２−ブロモ−１，４−フエニレン）
ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペン
タノエート〕である。 実施例 ３ 窒素下で室温において170mlの無水テトラヒド
ロフラン中における10.6ｇの50％NaHおよび20.6
ｇのジイソプロピルアミンの撹拌懸濁液に17.6ｇ
のイソ酪酸を滴加する。混合物を30分間還流しつ
いで０℃に冷却する。この時ヘプタン中における
ブチルリチウムの溶液138mlを徐々に加える。氷
浴を30分間保持しついでさらに30分間30〜40℃に
加温する。わずかに濁つた溶液を０℃に冷却しそ
してこれに温度を10℃以下に維持しながら50mlの
乾燥テトラヒドロフラン中26.3ｇの１，４−ビス
（３−クロロプロポキシ）ベンゼンの溶液を滴加
する。30分後、混合物を放置して室温に加温させ
しめそして16時間撹拌を続ける。混合物を冷却し
そして250mlの水で加水分解しついでその水性相
を分離させ、100mlのエーテルで洗浄し、6N塩酸
で酸性にしついでテトラヒドロフラン−イソプロ
ピルエーテルから晶出させて生成物の５，5′−
〔１，４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，
２−ジメチルペンタン酸〕、融点168℃を23ｇの収
量で得る。 実施例５の一般操作にしたがつて、等量の特定
の出発物質に置き換えると以下の生成物が得られ
る。 Ａ １，４−ビス（４−クロロブトキシ）ベンゼ
ンから得られる生成物は６，6′−〔１，４−フ
エニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメ
チルヘキサン酸〕であり、これはテトラヒドロ
フラン−ヘキサンから晶出させて融点が158〜
159℃になる。 Ｂ シクロブタンカルボン酸から得られる生成物
は１，1′−〔１，４−フエニレンビス〔オキシ
（４，１−ブタンジイル）〕〕ビスシクロブタン
−カルボン酸であり、これはテトラヒドロフラ
ン−石油エーテルから晶出させて融点が132〜
133℃になる。 Ｃ １，４−ビス（３−クロロプロポキシ）２，
３，５−トリメチルベンゼンから得られる生成
物は５，5′−〔（２，３，５−トリメチル−１，
４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
２−ジメチルペンタン酸〕であり、これはジエ
チルエーテルから晶出させて融点が143℃にな
る。 Ｄ １，４−ビス（３−クロロプロポキシ）２，
５−ジクロロベンゼンから得られる生成物は
５，5′−〔（２，５−ジクロロ−１，４−フエニ
レン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチ
ルペンタン酸〕であり、これはテトラヒドロフ
ラン−イソプロピルエーテルから晶出させて融
点が162℃になる。 Ｅ １，４−ビス（２−クロロエトキシ）−２−
クロロベンゼンから得られる生成物は４，4′−
〔（２−クロロ−１，４−フエニレン）ビス（オ
キシ）〕ビス〔２，２−ジメチルブタン酸〕で
あり、これはテトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから晶出させて融点が135〜137℃に
なる。 Ｅ １，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２
−クロロベンゼンから得られる生成物は５，
5′−〔（２−クロロ−１，４−フエニレン）ビス
（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタン
酸〕であり、これはテトラヒドロフラン−イソ
プロピルエーテルから晶出させて融点が135℃
になる。 実施例 ４ 25mlのテトラヒドロフラン中６，6′−〔１，４
−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジ
メチルヘキサン酸〕6.56ｇの溶液を75mlのテトラ
ヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム1.1
ｇの撹拌懸濁液に加えついでこれを５〜６時間還
流させる。混合物を冷却し、過剰の水素化物を飽
和硫酸ナトリウム溶液で分解し、無機固体から
過しそして液を蒸発させる。得られる生成物は
６，6′−〔１，４−フエニレンビス（オキシ）〕ビ
ス〔２，２−ジメチル−１−ヘキサノール〕であ
り、これはテトラヒドロフラン−ヘキサンから晶
出させて融点が72℃になる。収量は４ｇである。 実施例 ５ 4.0ｇのジメチル５，5′−〔（１−アセチル−１，
４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２
−ジメチルペンタノエート〕を室温において40ml
のメタノール中における0.4ｇの水素化硼素ナト
リウムで処理する。通常の後処理後、残留物を
2Nメタノール性水酸化ナトリウムで加水分解し、
ついでテトラ−ヒドロフラン−イソプロピルエー
テルから晶出させて融点が141〜143℃である生成
物の５，5′−〔２−（ヒドロキシエチル）−１，４
−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジ
メチルペンタン酸〕を1.2ｇの収量で得る。 実施例 ６ 25mlのベンゼン中における2.5ｇのジメチル５，
5′−〔〔２−（１−ヒドロキシプロピル）−１，４−
フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビス−〔２，２−ジ
メチルペンタノエート〕の溶液を触媒量のｐ−ト
ルエン−スルホン酸の存在下で８時間還流した。
通常の後処理後に得られた生成物は収量が1.1ｇ
のジメチル５，5′−〔２−（１−プロペニル）−１，
４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，２−
ジメチルペンタノエート〕である。 実施例 ７ 3.0ｇのジメチル５，5′−〔（２−ベンゾイル−
１，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
２−ジメチルペンタノエート〕を接触還元しつい
で粗エステルをけん化する。こうして得られる生
成物は５，5′−〔〔２−（ベンジル）−１，４−フエ
ニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチ
ルペンタン酸〕であり、これはテトラヒドロフラ
ン−石油エーテルから晶出させて融点が140〜141
℃になる。収量は2.1ｇである。 実施例 ８ 20mlの95％アルコール中における2.09ｇのジメ
チル５，5′−〔（２−ベンゾイル−１，４−フエニ
レン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，2′−ジメチル
ペンタノエート〕の溶液を2.0ｇのZn粉末および
2.0ｇの水酸化ナトリウムと共に還流する。この
懸濁液を過し、酸性にして得られる生成物は
５，5′−〔２−（ヒドロキシフエニルメチル）−１，
４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，２−
ジメチルペンタン酸〕でありそしてこれはエーテ
ル−ヘキサンから晶出させて融点が125〜128℃に
なる。収量は１ｇである。 実施例 ９ 室温において3.8ｇのジメチル５，5′−〔（２−
ホルミル−１，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕
ビス〔２，２−ジメチルペンタノエート〕を40ml
のメタノール中における0.5ｇの水素化硼素ナト
リウムで処理する。通常の後処理後に残留物を
2Nメタノール性水酸化ナトリウムで加水分解し
て、得られる生成物は2.7ｇの５，5′−〔（２−ヒ
ドロキシメチル）−１，４−フエニレンビス（オ
キシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕で
ありそしてこれはテトラヒドロフラン−イソプロ
ピルエーテルから晶出させて融点が128〜129℃に
なる。 実施例 10 室温において3.65ｇのジメチル５，5′−〔〔２−
（１−オキソブチル）−１，４−フエニレン〕ビス
（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタノエー
ト〕を40mlのメタノール中における0.5ｇの水素
化硼素ナトリウムで還元する。通常の後処理後、
残留物を2Nメタノール性水酸化ナトリウムで加
水分解して得られる生成物は５，5′−〔〔２−（１
−ヒドロキシブチル）−１，４−フエニレン〕ビ
ス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタン
酸〕であり、これはエーテル−イソプロピルエー
テルから晶出させて融点が122〜123℃になる。収
量は2.1ｇである。 実施例 11 室温において25mlのメチレンクロライド中にお
ける2.8ｇの５，5′−〔（２−フエニルチオ）−１，
４−フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビス〔２，２
−ジメチルペンタン酸〕を1.0ｇのｍ−クロロ過
安息香酸と共に一夜撹拌する。固体を分離し、そ
れを過し、メチレンクロライドで洗浄しついで
乾燥させる。得られる生成物は５，5′−〔〔２−
（フエニルスルフイニル）−１，４−フエニレン〕
ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタ
ン酸〕であり、これはテトラヒドロフラン−イソ
プロピルエーテルから晶出させて融点が141〜143
℃になる。収量は1.3ｇである。 実施例 12 2.4ｇの５，5′−〔（２−フエニルチオ）−１，４
−フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−
ジメチルペンタン酸〕を75mlのメチレンクロライ
ド中において1.8ｇのｍ−クロロ過安息香酸で処
理する。得られる生成物は５，5′−〔〔２−（フエ
ニルスルホニル）−１，４−フエニレン〕ビス
（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕
であり、これはテトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから晶出させて融点が194〜196℃にな
る。収量は1.8ｇである。 実施例 13 室温において8.2ｇのジメチル５，5′−〔〔２−
（１−オキソプロピル）−１，４−フエニレン〕ビ
ス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタノ
エート〕を40mlのメタノール中において0.85ｇの
水素化硼素ナトリウムで処理する。通常の後処理
後、残留物を2Nメタノール性水酸化ナトリウム
で加水分解して生成物の５，5′−〔２−（１−ヒド
ロキシプロピル）−１，４−フエニレンビス（オ
キシ）〕ビス〔２，２−ジメチル−ペンタン酸〕
を得、これはテトラヒドロフラン−石油エーテル
から晶出させて融点が112〜113℃になる。収量は
4.1ｇである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中ＸおよびＹは同じであるかまたは異なつて
    いて、各々は酸素、硫黄、スルホンまたはスルホ
    キシドであり、ｍおよびm′は同じであるかまた
    は異なつていて、各々は２〜５から選択される整
    数であり、ＲはCH2OHまたはCO2A（式中Ａは水
    素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る）であり、R1およびR2は同じであるかまたは
    異なつていて、各々は１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであるかまたは一緒になつて−
    （CH2）3〜5−でありそしてR3は水素、ハロ、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、フ
    エニル、トリフルオロメチル、２，５−ジクロ
    ロ、２，５−ジメチル、２，３，５−トリメチ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸アシ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するα−ヒドロキシ
    アルキル、２−クロロフエニル、４−クロロフエ
    ニル、２，４−ジクロロフエニル、４−メトキシ
    フエニル、２−トリル、４−トリルまたは
    【式】（式中ＤはＯ、CO、Ｓ、SO、 SO2、CH2またはCHOHである）であるが、ただ
    しＸおよびＹが酸素であり、ｍおよびm′が２で
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしてＲが
    CO2Hである場合にはR3は水素であることはでき
    ない｝を有する化合物および式中ＲがCOOHで
    ある場合のそれらの薬学的に許容しうる塩類。 ２ それがジメチル５，5′〔（２−フルオロ−１，
    ４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２
    −ジメチルペンタノエート〕である特許請求の範
    囲第１項に定義された化合物。 ３ それがジメチル５，5′−〔（２−アセチル−
    １，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタノエート〕である特許請求の
    範囲第１項に定義された化合物。 ４ それが５，5′−〔（２−トリフルオロメチル−
    １，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタン酸〕である特許請求の範囲
    第１項に定義された化合物。 ５ それがジメチル５，5′−〔〔２−（１−オキソ
    プロピル）−１，４−フエニレン〕ビス（オキ
    シ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタノエート〕
    である特許請求の範囲第１項に定義された化合
    物。 ６ それがジメチル５，5′−〔〔２−（１−オキソ
    ブチル）−１，４−フエニレン〕ビス（オキシ）〕
    ビス〔２，２−ジメチルペンタノエート〕である
    特許請求の範囲第１項に定義された化合物。 ７ それがジメチル５，5′−〔（２−ベンゾイル−
    １，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタノエート〕である特許請求の
    範囲第１項に定義された化合物。 ８ それがジメチル５，5′−〔２，５−ジメチル
    −１，４−フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビス
    〔２，２−ジメチルペンタノエート〕である特許
    請求の範囲第１項に定義された化合物。 ９ それが５，5′−〔（２−フエニルチオ）−１，
    ４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２
    −ジメチルペンタン酸〕である特許請求の範囲第
    １項に定義された化合物。 １０ それがジメチル５，5′−〔（２−メトキシ−
    １，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタノエート〕である特許請求の
    範囲第１項に定義された化合物。 １１ それがジメチル５，5′−〔（２−メチル−
    １，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタノエート〕である特許請求の
    範囲第１項に定儀された化合物。 １２ それがジメチル５，5′−〔（２−ブロモ−
    １，４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタノエート〕である特許請求の
    範囲第１項に定義された化合物。 １３ それが５，5′−〔１，４−フエニレンビス
    （オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕
    である特許請求の範囲第１項に定義された化合
    物。 １４ それが６，6′−〔１，４−フエニレンビス
    （オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルヘキサン酸〕
    である特許請求の範囲第１項に定義された化合
    物。 １５ それが５，5′−〔（２，５−ジクロロ−１，
    ４−フエニレン）ビス（オキシ）〕ビス〔２，２
    −ジメチルペンタン酸〕である特許請求の範囲第
    １項に定義された化合物。 １６ それが４，4′−〔（２−クロロ−１，４−フ
    エニレン）ビス（オキシ）〕ビス−〔２，２−ジメ
    チルブタン酸〕である特許請求の範囲第１項に定
    義された化合物。 １７ それが５，5′−〔（２−クロロ−１，４−フ
    エニレン）ビス（オキシ）〕ビス−〔２，２−ジメ
    チルペンタン酸〕である特許請求の範囲第１項に
    定義された化合物。 １８ それが６，6′−〔１，４−フエニレンビス
    （オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチル−１−ヘキサ
    ノール〕である特許請求の範囲第１項に定義され
    た化合物。 １９ それが５，5′−〔２−（ヒドロキシエチル）
    −１，４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタン酸〕である特許請求の範囲
    第第１項に定義された化合物。 ２０ それが５，5′−〔〔２−（ベンジル）−１，４
    −フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビス〔２，２−
    ジメチルペンタン酸〕である特許請求の範囲第１
    項に定義された化合物。 ２１ それが５，5′−〔２−（ヒドロキシフエニル
    メチル）−１，４−フエニレン−ビス（オキシ）〕
    ビス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕である特許
    請求の範囲第１項に定義された化合物。 ２２ それが５，5′−〔（２−ヒドロキシメチル）
    −１，４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，
    ２−ジメチルペンタン酸〕である特許請求の範囲
    第１項に定義された化合物。 ２３ それが５，5′−〔〔２−（１−ヒドロキシブ
    チル）−１，４−フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビ
    ス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕である特許請
    求の範囲第１項に定義された化合物。 ２４ それが５，5′−〔〔２−（フエニルスルフイ
    ニル）−１，４−フエニレン〕ビス（オキシ）〕ビ
    ス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕である特許請
    求の範囲第１項に定義された化合物。 ２５ それが５，5′−〔２−（１−ヒドロキシプロ
    ピル）−１，４−フエニレン−ビス（オキシ）〕ビ
    ス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕である特許請
    求の範囲第１項に定義された化合物。 ２６ 式 ｛式中ＸおよびＹは同じであるかまたは異なつて
    いて、各々は酸素、硫黄、スルホンまたはスルホ
    キシドであり、ｍおよびm′は同じであるかまた
    は異なつていて、各々は２〜５から選択される整
    数であり、ＲはCH2OHまたはCO2A（式中Ａは水
    素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る）であり、R1およびR2は同じであるかまたは
    異なつていて、各々は１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであるかまたは一緒になつて−
    （CH2）3〜5−でありそしてR3は水素、ハロ、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、フ
    エニル、トリフルオロメチル、２，５−ジクロ
    ロ、２，５−ジメチル、２，３，５−トリメチ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸アシ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するα−ヒドロキシ
    アルキル、２−クロロフエニル、４−クロロフエ
    ニル、２，４−ジクロロフエニル、４−メトキシ
    フエニル、２−トリル、４−トリルまたは
    【式】（式中ＤはＯ、CO、Ｓ、SO、 SO2、CH2またはCHOHである）であるが、ただ
    しＸおよびＹが酸素であり、ｍおよびm′が２で
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしてＲが
    CO2Hである場合にはR3は水素であることはでき
    ない｝を有する化合物を製造するにあたり、式 （式中ＧおよびG′は同じでもまた異なつていて
    もよく、各々は酸素または硫黄であり、R3は前
    述の定義を有する）の化合物を式 （式中Ｑは離脱性基であり、ｍは前述の定義を有
    する）の化合物と反応させ、ついで生成物を単離
    するかあるいは、ＧおよびG′のいずれかが硫黄
    である場合には必要により上記の反応生成物を酸
    化しついでその酸化生成物を単離することからな
    る方法。 ２７ 式 ｛式中ＸおよびＹは同じであるかまたは異なつて
    いて、各々は酸素、硫黄、スルホンまたはスルホ
    キシドであり、ｍおよびm′は同じであるかまた
    は異なつていて、各々は２〜５から選択される整
    数であり、ＲはCH2OHまたはCO2A（式中Ａは水
    素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る）であり、R1およびR2は同じであるかまたは
    異なつていて、各々は１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであるかまたは一緒になつて−
    （CH2）3〜5でありそしてR3は水素、ハロ、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、フエ
    ニル、トリフルオロメチル、２，５−ジクロロ、
    ２，５−ジメチル、２，３，５−トリメチル、１
    〜６個の炭素原子を有するカルボン酸アシル、１
    〜６個の炭素原子を有するα−ヒドロキシアルキ
    ル、２−クロロフエニル、４−クロロフエニル、
    ２，４−ジクロロフエニル、４−メトキシフエニ
    ル、２−トリル、４−トリルまたは
    【式】（式中ＤはＯ、CO、Ｓ、SO、 SO2、CH2またはCHOHである）であるが、ただ
    しＸおよびＹが酸素であり、ｍおよびm′が２で
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしてＲが
    CO2Hである場合にはR3は水素であることはでき
    ない｝を有する化合物を製造するにあたり、式 （式中ＱおよびQ′は同じでもよくまたは異なつ
    ていてもよく、各々は離脱性基であり、Ｘ、Ｙ、
    ｍ、m′およびR3は前述の定義を有する）の化合
    物を式 （式中Ｚはアルカリ金属であり、Ｒ、R1および
    R2は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
    ついでその生成物を単離することからなる方法。 ２８ 式 ｛式中ＸおよびＹは同じであるかまたは異なつて
    いて、各々は酸素、硫黄、スルホンまたはスルホ
    キシドであり、ｍおよびm′は同じであるかまた
    は異なつていて、各々は２〜５から選択される整
    数であり、ＲはCH2OHまたはCO2A（式中Ａは水
    素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る）であり、R1およびR2は同じであるかまたは
    異なつていて、各々は１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであるかまたは一緒になつて−
    （CH2）3〜5−でありそしてR3は水素、ハロ、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、フ
    エニル、トリフルオロメチル、２，５−ジクロ
    ロ、２，５−ジメチル、２，３，５−トリメチ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸アシ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するα−ヒドロキシ
    アルキル、２−クロロフエニル、４−クロロフエ
    ニル、２，４−ジクロロフエニル、４−メトキシ
    フエニル、２−トリル、４−トリルまたは
    【式】（式中ＤはＯ、CO、Ｓ、SO、 SO2、CH2またはCHOHである）であるが、ただ
    しＸおよびＹが酸素であり、ｍおよびm′が２で
    あり、R1およびR2がCH3であり、そしてＲが
    CO2Hである場合にはR3は水素であることはでき
    ない｝を有する化合物および式中ＲがCOOHで
    ある場合のそれらの薬学的に許容しうる塩類を有
    効量含有する抗動脈硬化組成物。
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