JPH0136455B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（） （式中、ＲはC₄〜C₁₀の直鎖アルキル基又は分枝
アルキル基を、Ｘはカルボキシル基又はシアノ基
を、Ｙは酸素原子又はエチレンジオキシ基を意味
する）で表わされる新規なシクロヘキサン誘導体
に関するものである。 本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、抗腫瘍作用、抗アレルギー作用、肝機能改善
作用、抗リウマチ作用等の薬理作用を有し医薬品
として非常に有用な化合物である。 又、本発明の化合物は抗腫瘍作用、抗アレルギ
ー作用、肝機能改善作用、抗リウマチ作用等の薬
理作用を有し医薬品として有用な化合物であると
して別に本願出願人が特許を受けるべく出願中の
化合物を合成する上での中間体としても非常に有
用な化合物である。 従来、抗腫瘍剤としては一般にアルキル化剤、
代謝拮抗剤等が臨床上用いられているが、概して
副作用が強くその使用が制限されているのが現状
である。そこで本発明者等は副作用の弱い新規な
抗腫瘍活性化合物を求め鋭意研究を重ねた結果、
一般式（）で表わされる新規化合物の合成に成
功し、薬理作用について種々検討したところ、こ
れらの化合物が顕著な抗腫瘍作用、抗アレルギー
作用、肝機能改善作用、抗リウマチ作用等の薬理
作用を有し、且つ副作用が皆無に等しいことを見
出し本発明を完成したのである。 次に本発明の製造法について説明するが、これ
は一例にすぎず勿論他の化学的類似方法によつて
も製造できるものである。 製造法 Ａ 但し、式中ＲはC₄〜C₁₀の直鎖アルキル基又は
分枝アルキル基を、Ｘはアルコキシカルボニル基
を、Ｚはハロゲン原子を意味する。 製造法 Ｂ 但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る。 製造法 Ｃ 但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る。 製造法 Ｄ 但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る。 製造法 Ｅ 但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る。 製造法 Ｆ 但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る。 製造法 Ｇ 但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る。 製造法 Ｈ 但し、式中Ｒは前記と同じ意味を有する。 前記製造法の出発物質の合成法について説明す
ると、製造法Ａの出発物質である一般式（）で
表わされる化合物は、例えばダニエル・レドニサ
ー（Daniel Lednicer）等のジヤーナル・オブ・
ザ・オルガニツク・ケミストリー（Journal of
the Organic Chemistry）40、3839、（’75）に
記載されている方法に準じて合成すればよい。 製造法Ｅの出発物質である化合物（）はドル
バイ（L.J.Dolby）等のオルガニツク・プレパレ
イシヨンズ・アンド・プロセデユアーズ
（Organic Preparations and Procedures）１、
229（’69）により、又、一般式（）で表わされ
る化合物は、例えばブライアン・ミラー（R.
Bryan Miller）等のシンセテイツク・コミユニ
ケーシヨンズ（Synthetic Communications）
３、413（’73）に準じてそれぞれ合成すればよ
い。 製造法Ｆ、Ｈの出発物質である一般式（）又
は（XII）で表わされる化合物はハーマン・アレキ
サンダー・ブルーソン（Herman Alexander
Bruson）等のジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイー（Journal of the
American Chemical Society）64、2850（’42）
に準じて合成すればよい。 製造法Ｇの出発物質である一般式（XI）で表わ
される化合物は、例えばジヨン・マークス
（John N.Marx）等のジヤーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイー（Journal of
the American Chemical Society）96、2121（’
74）に準じて合成すればよい。 前記製造法について具体的に説明すると、製造
法Ａは一般式（）で表わされる化合物を塩基
（例えばナトリウム、カリウム、ナトリウムアル
コラート、カリウムアルコラート、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド及びリ
チウムアミド等）の存在下に不活性溶媒（例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、液体アンモニ
ア、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホトリアミド等）中、−78〜150℃にて一般
式（）で表わされるアルキルハライドと反応さ
せればよい。尚、必要に応じて窒素気流中で反応
させてもよい。 製造法Ｂは一般式（）で表わされる化合物を
鉱酸（例えば塩酸、硫酸等）中、室温にて５〜15
分間撹拌すれば反応は速やかに進行する。 製造法Ｃは一般式（）で表わされる化合物を
アルカリ（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等）の存在下に含水アルコール中、80〜180
℃で加水分解させればよい。 製造法Ｄは一般式（）で表わされる化合物を
鉱酸（例えば濃塩酸、10〜30％硫酸等）中、50〜
130℃で加水分解させればよい。尚、反応の均一
性を保つ目的で酢酸等を添加してもよい。 製造法Ｅは化合物（）と一般式（）で表わ
される化合物を150〜200℃にてジールス・アルダ
ー（Diels Alder）反応させる。次いで得られた
化合物（）を１〜10％の鉱酸（例えば塩酸、硫
酸等）中、加水分解させればよい。 製造法Ｆは一般式（）で表わされる化合物を
縮合剤（例えばナトリウム、カリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコ
ラート、カリウムアルコラート等）の存在下、不
活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホトリアミド等）中、20〜150℃の温度
で縮合反応させればよい。尚、この際必要に応じ
て窒素気流中で反応させてもよい。 製造法Ｇは一般式（XII）で表わされる化合物を
触媒（例えば二酸化白金、パラジウム炭素、パラ
ジウム炭酸カルシウム、ロジウム炭素、ルテニウ
ム炭素等）の存在下に不活性溶媒（例えばメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等）中、常
温常圧で水素添加させればよい。 製造法Ｈは一般式（）で表わされる化合物を
無水酢酸中加熱させればよい。 以下に実施例に示し本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ ジイソプロピルアミン20.2ｇとテトラヒドロフ
ラン300mlの混液を−15℃に冷却し、15％ｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液150mlを窒素気流中
にて徐々に滴下した。滴下後40分間−15℃にて撹
拌し、８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ
〔４，５〕デカン33.4ｇを加えた。更に−10〜０
℃にてｎ−ヘキシルプロミド33ｇを加えて２時間
反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え析出した沈殿物を別し液は減圧
濃縮した。残渣にエーテルを加え水洗、脱水した
のちエーテルを留去して減圧蒸留に付すと無色油
状の８−シアノ−８−ｎ−ヘキシル−１，４−ジ
オキサスピロ〔４，５〕デカン39ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 132〜134℃／0.5mmHg 元素分析値 C₁₅H₂₅NO₂ 理論値 Ｃ：71.67 Ｈ：10.03 Ｎ：5.57 実測値 Ｃ：71.65 Ｈ：10.08 Ｎ：5.51 実施例 ２ ８−シアノ−８−ｎ−ヘキシル−１，４−ジオ
キサスピロ〔４，５〕デカン32ｇを濃塩酸100ml
に加え10分間室温にて激しく撹拌した。反応終了
後、氷水を加えエーテル抽出した。エーテル層は
水洗（水層か中性を呈すまで）、脱水後エーテル
を留去し残渣を減圧蒸留に付すと無色油状の１−
ｎ−ヘキシル−４−オキソシクロヘキサンカルボ
ニトリル22.3ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 100〜102℃／0.25mmHg 元素分析値 C₁₃H₂₁NO 理論値 Ｃ：73.51 Ｈ：10.21 Ｎ：6.76 実測値 Ｃ：75.26 Ｈ：10.31 Ｎ：6.68 実施例 ３ ４−オキソ−１−ｎ−ペンチルシクロヘキサン
カルボニトリル10ｇと水酸化カリウム10ｇとを含
水エタノール150mlに溶解し20時間還流させた。
反応終了後、溶媒を留去して残渣に水を加え塩酸
酸性とし、生成した沈殿物をエーテル抽出した。
エーテル層は水洗、脱水後溶媒を留去し残渣を減
圧蒸留に付すと無色油状の４−オキソ−１−ｎ−
ペンチルシクロヘキサンカルボン酸9.1ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 131〜134℃／0.3mmHg 元素分析値 C₁₂H₂₀O₃ 理論値 Ｃ：67.89 Ｈ：9.50 実測値 Ｃ：67.94 Ｈ：9.47 実施例 ４ ８−シアノ−８−ｎ−ヘキシル−１，４−ジオ
キサスピロ〔４，５〕デカン10ｇ、濃塩酸100ml
及び氷酢酸100mlの混合物を24時間還流させた。
反応終了後、溶媒を留去して残渣に氷水を加えエ
ーテル抽出した。エーテル層は水洗、脱水後溶媒
を留去し残渣を減圧蒸留すると無色油状の１−ｎ
−ヘキシル−４−オキソシクロヘキサンカルボン
酸5.2ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 131〜133℃／0.3mmHg 元素分析値 C₁₃H₂₂O₃ 理論値 Ｃ：68.99 Ｈ：9.80 実測値 Ｃ：69.05 Ｈ：9.83 実施例 ５ ２−メトキシブタジエン27ｇ、２−ｎ−ヘキシ
ルアクリロニトリル42ｇ、Ｐ−ヒドロキノン10mg
及びトルエン100mlの混合物をオートクレーブ中、
180℃にて20時間加熱した。反応終了後、溶媒を
減圧蒸留し残渣に２％硫酸300mlを加え15分間激
しく撹拌した。撹拌終了後、エーテルを加えて抽
出した。エーテル層は水洗、脱水後溶媒を留去し
残渣を減圧蒸留に付すと無色油状の１−ｎ−ヘキ
シル−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
18ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 100〜102℃／0.25mmHg 元素分析値 C₁₃H₂₁NO 理論値 Ｃ：75.31 Ｈ：10.21 Ｎ：6.76 実測値 Ｃ：75.42 Ｈ：10.33 Ｎ：6.62 実施例 ６ ３−ｎ−ブチル−１，３，５−ペンタントリカ
ルボン酸トリメチルエステル100ｇをトルエン600
ml中、金属ナトリウム８ｇと窒素気流中にて10時
間還流させた。反応終了後、溶媒を留去し残渣に
濃塩酸500ml及び氷酢酸300mlを加え15時間還流さ
せた。更に溶媒を留去し残渣に飽和食塩水を加え
エーテル抽出した。エーテル層は脱水後溶媒を留
去し残渣を減圧蒸留に付すと無色油状の１−ｎ−
ブチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸26
ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 128〜131℃／0.4mmHg 元素分析値 C₁₁H₁₈O₃ 理論値 Ｃ：66.64 Ｈ：9.15 実測値 Ｃ：66.58 Ｈ：9.23 実施例 ７ １−ｎ−ブチル−４−オキソ−２−シクロヘキ
セン−１−カルボニトリル５ｇをエタノール50ml
に溶解し、５％パラジウム炭素300mgの存在下、
常温常圧にて水素添加させた。反応終了後、触媒
を別し液を濃縮して残渣をエーテル−石油エ
ーテルの混合溶媒より再結晶すると無色針状晶の
１−ｎ−ブチル−４−オキソ−シクロヘキサンカ
ルボニトリル4.8ｇを得た。 この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 融 点 45〜47℃ 元素分析値 C₁₁H₁₇NO 理論値 Ｃ：73.70 Ｈ：9.56 Ｎ：7.81 実測値 Ｃ：73.59 Ｈ：9.56 Ｎ：7.72 実施例 ８ ３−イソブチル−１，３，５−ペンタントリカ
ルボン酸100ｇと無水酢酸700mlとを15時間還流さ
せた。反応終了後、溶媒を留去し残渣を減圧蒸留
に付すと無色油状の１−イソブチル−４−オキソ
シクロヘキサンカルボン酸33ｇを得た。 この物質の沸点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 沸 点 126〜128℃／0.3mmHg 元素分析値 C₁₁H₁₈O₃ 理論値 Ｃ：66.64 Ｈ：9.15 実測値 Ｃ：66.73 Ｈ：9.08 以下前記実施例の方法に準じて次の化合物を合
成した。 ８−ｎ−ブチル−８−シアノ−１，４−ジオキ
サスピロ〔４，５〕デカン 沸 点 120〜122℃／0.9mmHg ８−シアノ−８−ｎ−ペンチル−１，４−ジオ
キサスピロ〔４，５〕デカン 沸 点 129〜132℃／0.9mmHg ８−シアノ−８−イソブチル−１，４−ジオキ
サスピロ〔４，５〕デカン 沸 点 112〜115℃／0.8mmHg ４−オキソ−１−ｎ−ペンチル−シクロヘキサ
ンカルボニトリル 沸 点 96〜99℃／0.5mmHg １−イソブチル−４−オキソ−シクロヘキサン
カルボニトリル 融 点 54〜56℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＲはC₄〜C₁₀の直鎖アルキル基又は分枝
   アルキル基を、Ｘはカルボキシル基又はシアノ基
   を、Ｙは酸素原子又はエチレンジオキシ基を意味
   する）で表わされるシクロヘキサン誘導体。