JPH0149695B2 - - Google Patents

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JPH0149695B2
JPH0149695B2 JP63135367A JP13536788A JPH0149695B2 JP H0149695 B2 JPH0149695 B2 JP H0149695B2 JP 63135367 A JP63135367 A JP 63135367A JP 13536788 A JP13536788 A JP 13536788A JP H0149695 B2 JPH0149695 B2 JP H0149695B2
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Emu Riaa Chaarusu
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Riker Laboratories Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈剤２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジル
メチル）ベンザミド〔フレカイニド
（flecainide）〕及びその塩のブロモー又はヒドロ
キシ−置換ベンゼンからの改良された製造におけ
る中間体化合物２，５−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）アセトフエノン及びその製造
方法に関する。
抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩
並びにその製造方法は米国特許第3900481号明細
書に記載されている。該化合物の化学構造は下式
の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々
の実用上の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価
であること、単位操作の実施が容易であること及
び所望製品の収率が比較的に高いことにもとづき
好適な方法である。
詳細には本発明は下記の諸工程を包含する； (1) 式 〔但しＸ（複）は同じであつてOH及びBrか
ら選ばれる〕 の化合物を適宜の下式 CF3CH2O−Ａ 〔但しＡは−SO2CF3又はアルカリ金属であ
る〕 のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 (2) この化合物をルイス酸（Lewis acid）触媒
の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフエノンをつくり、 (3) (a) 該置換アセトフエノンをクロル化して下
式 の対応するα，αジクロロアセトフエノンを
つくり、そして (b) 緩衝用塩基を加えて更にクロル化すること
により式 のα，α，α−トリクロロアセトフエノンを
つくり、又は別法として (c) 該置換アセトフエノンを次亜塩素酸塩と反
応させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして (d) この酸化合物を無機性塩化物と反応させて
式 の酸塩化物をつくり、次に (4) 上記工程３(b)又は３(d)の生成物を夫々２−
（アミノメチル）ヒペリジンと反応させること
により一工程で所望の製品をつくるか、或は２
−（アミノメチル）ピリジンと反応させてから
還元することにより所望製品をつくるか、もし
くは任意に遊離塩基として所望製品をつくる。
上記の諸工程(1)，(1)−(2)；(3)(a)；(3)(c)；(1)，
(2)
及び(3)(c)；(3)(b)；(3)(a)及び(3)(b)；並びに(4)の
諸工
程を含む諸方法は下式の中間化合物類： 〔但しＢは−CH3，−CHC2及びCC3から選
ばれる〕の製造に関する包括的発明の別の特徴的
諸態様を構成する。
本発明の包括的方法の反応順序を下式に示す； 本法の第１工程においてＸがOHである場合に
はＡは好ましくは−SO2CF3であつて反応体（複）
は溶媒例えばアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、
好ましくは例えば炭酸カリ又は炭酸ソーダの如き
弱塩基の存在下に、一緒に加熱される。
上記のＸがBrである場合には、１，４−ジブ
ロモベンゼン（）と、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシドイオンとを、強度に極性の混合溶媒
中で、この溶液の還流温度未満の温度の下に、第
１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に反応させ
ることにより好収率で所望生成物（）をつく
る。２，２，２−トリフルオロエトキシドイオン
を得るには対応アルコールを強塩基例えばカセイ
ソーダ又は好適には水素化ナトリウムと反応させ
る。好適な混合溶媒にはジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド及び好適物として
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの夫々と約10〜50
％、好ましくは約20％の２，２，２−トリフルオ
ロエタノールとの混合物が包括される。第１銅イ
オンは例えばハロゲン化第１銅例えばヨウ化第１
銅又は臭化第１銅によつて供給される。第２銅イ
オンは例えば臭化第２銅、硫酸第２銅又は酢酸第
２銅によつて供給される。
工程(2)においては1.4−ビス（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−ベンゼン（）〔このもの
は工程(1)で生成される）を穏和な条件下にルイス
酸触媒例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましく
は塩化アルミニウムの存在下でアセチル化剤例え
ば塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることに
よつてアセチル化する。このアセチル化を適宜の
不反応性溶媒例えばクロル化炭化水素例えばジク
ロロメタン、トリクロロエチレン又は１，２−ジ
クロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン及び類似物中で行う。この反応により所望
のアセトフエノン（）が高収率で提供されるこ
とは予測外のことである。
工程(3)(a)の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチ
ル、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶
液中での中間体（）の単純なクロル化である。
この反応を中等度の温度好ましくは50〜60℃で行
う。
所望により生成物（）を単離し得る。或は工
程(3)(b)におけるようにクロル化を行い、該クロル
化を継続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの
如き酢酸塩を添加して温度を僅かに、例えば80〜
100℃にまで上昇させることにより中間体（）
を得る。
工程(3)(c)の反応は、アルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、
カセイカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩
酸を飽和させてPH７としたもの（対応する次亜塩
素酸塩を形成）に対しアセトフエノン（）を添
加することにより最も便利に遂行される。この反
応は反応混合物を加温することによつて促進され
る。所望の２，５−ビス（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）安息香酸（）が著しい高収率で
得られる。
工程(3)(d)において上記の酸を対応するアシルク
ロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性
溶媒例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化
炭化水素の存在下又は不在下に無機性塩化物例え
ば塩化チオニル、三塩化リン又は五塩化リン（好
ましくは三塩化リン）と該酸との還流下の反応に
よる。
工程(4)の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチ
ル）ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミ
ン２−（アミノエチル）ピリジンから間接的に遂
行され得る。即ち２−アミノメチルピペリジンを
トリクロロアセトフエノン〔工程(3)(b)の生成物〕
と反応させることができるし、或は化合物２−ア
ミノメチルピリジンをトリクロロアセトフエノン
〔工程(3)(b)の生成物（）〕と反応させることがで
きる。いずれの場合にも外部から加熱することな
く不反応性溶媒例えばトルエン、ベンゼン、イソ
プロピルアルコール、シクロヘキサン及び類似物
中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンを
トルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応さ
せると反応は特に容易にしかも高収率で進行す
る。
工程(3)(d)の生成物である酸塩化物（）を出発
物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方
法は２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的
に、又は２−（アミノメチル）ピリジンから開接
的にも遂行される。酸塩化物〔工程(3)(d)の生成
物〕を不反応性溶媒例えばグリム（glyme）、ベ
ンゼン、トルエン又はジエチルーテル（好ましく
はグリム）中で加熱して反応させる。或は別法と
して２−アミノメチルピリジンと酸塩化物〔工程
(3)(d)の生成物〕とを不反応性溶媒例えばトルエン
又はベンゼンの存在下に反応させることができ
る。この混合物を酸受容体（例えばトリエチルア
ミンの如き第３級アミン）の存在下で還流温度に
加熱する。化合物（）又は（）のいずれかと
２−（アミノメチル）ピリジンとの反応から得ら
れた付加物を酸化白金又は（好ましくは）炭素上
白金の存在下に接触的に水素化することにより所
望製品へ還元する。この反応に使用される溶媒
はノタノール又は低級アルカン酸例えば（そして
好ましくは）氷酢酸であつて好適温度範囲は15〜
30℃である。酢酸使用の際に得られる製品はフレ
カイニドアセテートである。
下記の諸例は本発明の諸方法と諸方法における
中間体製品類の製法とを例示するが上記の本発明
の範囲の限定を企図するものではない。
例１ （参考例） 工程(1)の方法：Ａ＝SO2CF3，Ｘ＝OH アセトン1.02中の2.42モル（334.4g）炭酸カ
リ、2.2モル（510.6g）の２，２，２−トリフル
オロエチルトリフルオロメタンスルホネートに対
し1.1のアセトン中1.0モル（110g）のヒドロキ
ノンを２時間以上かけて徐々に添加した。次に反
応物を還流下に24時間加熱してから反応混合物を
蒸発し、残留物に対し２のクロロホルムと２
の水とを加えた。クロロホルム層を分別し、水層
を１のクロロホルムで２回洗い、クロロホルム
溶液を合併してこれを１の水で洗つた。クロロ
ホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥してから
真空下に濃縮した。残留物にヘキサンを加えて固
体生成物を濾過により集めヘキサンで洗つた。濃
縮残留物から追加の物質を集めた。1.4−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
（融点75〜77℃）の241g、収率88％、が得られ
た。
例 ２ 工程(1)：Ａ＝Na，Ｘ＝Br Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml中の0.20モ
ル（9.6g）の50％水素化ナトリウムに対し40mlの
２，２，２−トリフルオロエタノールを加えてか
ら0.034モル（8.0g）の１，４−ジブロモベンゼ
ンと0.006モル（1.0g）のヨウ化第１銅とを加え
た。この混合物をその還流温度に４時間加熱して
から約25℃にまで冷却して濾過した。残留物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗つた。溶液を
水中へ注ぎ沈澱を濾別した。生成物をジエチルエ
テールに溶かして濾過し、濾液を蒸発して生成さ
せた固形残留物をヘキサンで洗つて乾燥した。生
成物は１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゼン（融点77〜79℃）の7.3g（80
％）である。
使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒
として臭化第２銅を用いて上記の反応を次のよう
にして再行した；40mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の4.8gの水素ナトリウム混合物に対し20
ml（27.4g）の２，２，２−トリフルオロエタノ
ールを加えた。この混合物に0.034モル（8.0g）
の１，４−ジブロモベンゼンと1.0gの臭化第２銅
とを加えた。反応混合物を約100℃に２時間加熱
してから氷水で急冷した。塩酸で酸性化して濾過
すると9.2g（99％）の白色固体の１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゼン
を生成した。化学構造を赤外線スペクトル分析に
より確認した。
例 ３ 工程(2)；アセチル化剤として無水酢酸使用 ジクロロメタン648ml中の2.43モル（324g）の
塩化アルミニウムの混合物に対し880mlのジクロ
ロメタン中の0.88モル（274g）の１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と0.97モル（92ml）の無水酢酸との溶液を３時間
以上かけて温度０℃に保ちながら加えた。次に反
応混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５時
間撹拌した。反応の集行状態を薄層クロマトグラ
フイ使用によつて追跡した。反応混合物を氷浴及
び氷の中に置き10％塩酸を徐々に加えて塩化アル
ミニウム錯体を分解した。反応混合物の温度を25
℃以上に上昇させないようにした。有機相を分別
し２の10％塩酸で一回洗い、次に２の水で洗
つた。水相を合併し数リツトルのジクロロメタン
でこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。この
残留物にヘキサンを加えて得られた固体を濾過に
より集めヘキサンで洗つた。乾燥すると250gの
淡黄色結晶状の２，５−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）アセトフエノンが得られた。
融点84〜86℃、収率90％である。
例 ４ 前掲例３の操作規模の拡大 塩化アルミニウムの４，367g（32.75モル）と
8.8のジクロロメタンとの０℃での混合物に対
し1.3のジクロロメタン中の３，267gの１，４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベ
ンゼン及び1.399Kg（13.7モル）の無水酢酸の溶
液を漸次に加えた。反応温度を５〜10℃に維持し
ながら混合物を約16時間撹拌した。次に反応混合
物をその還流温度にまで加熱して還流下に４時間
保持した。次に8.76Kgの10％塩酸を使用して該反
応混合物を酸性化した。この混合物に氷を加えて
温度を20℃以下に保持した。有機層を分別し水層
をジクロロメタンで数回抽出した。有機層を乾燥
してから蒸発して得られた残留物をヘキサンで細
砕すると黄色固体生成物を与えた。この生成物の
２回にわたる収得物の全収量は3.088Kgの２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ア
セトフエノン（融点84〜88℃、収率82％）であつ
た。
例 ５ 工程(2)：アセチル化剤として塩化アセチル使用 塩化アルミニウムの0.022モル（2.8g）と１，
２のジクロロエタンの100mlと混合物に対し、
0.020モル（5.6g）の１，４−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ベンゼンと0.022モル
（1.7g）の塩化アセチルとの１，２−ジクロロエ
タン（20ml）中溶液を25℃で滴下して加えた。４
時間撹拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い
有機層を乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘ
キサンから再結すると4.1g（71％）の希黄色針状
の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）アセトフエノン（赤外線スペクトル分析に
より確証）を与えた。
例６ （参考例） 工程(3)(a) 酢酸150ml中の0.25モル（79.1g）の２，５−ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセト
フエノンの混合物を50℃に加熱し、この溶液中へ
塩素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に55℃に
まで増加させた。塩素添加速度を調整して55〜60
℃の温度を維持するようにした。約75分の後に温
度は減少し始めた（これはもはや塩素化が行われ
ていないことを示す）。塩素の全添加量は35.5gで
あつた。得られた生成物は２，５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α−ジク
ロロアセトフエノンである。
例７ （参考例） 工程(3)(b) 前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）
に対し0.35モル（28.7g）の酢酸ナトリウムを加
えた。温度は約80℃にまで上昇し、この溶液を85
℃にまで加熱した。塩素添加を継続して温度を
100℃にまで上昇させる。約20分の後に理論量の
塩素が消費され、この混合物を氷と水との混合物
中へ注入した。生成沈殿を濾過によつて集め、水
ですすぎ、ジクロロメタン中に溶かして乾燥し
た。蒸発して得られた残留物をヘキサン使用下に
微細化して白色固体を得た。収量94g（90％）の
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）α，α，α−トリクロロアセトフエノン（融
点45〜48℃）が得られた。
例８ （参考例） 工程(3)(c) 水600ml中の7.3モル（292g）のカセイソーダ溶
液に対し氷を加えて全量1.75にした。この溶液
の中へ塩素ガスをリトマスに対し中性となるまで
通入する一方において温度を10℃以下に維持し
た。200mlの水に溶解させた2.19モル（87.6g）の
カセイソーダを加えた。合併した溶液を50℃に加
温し、0.73モル（230g）の２，５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフエノン
を徐々に加えた。反応混合物を撹拌しながら発熱
約75℃となり始めるまで加熱し、その後に冷却に
よつて約80℃に保持した。約80〜90℃に約16時間
混合物を撹拌し、その間に薄層クロマトグラフイ
により反応程度を検した。次に250mlの水の中の
75gの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次
亜塩素酸塩を破壊し混合物を約25℃に冷却し10％
塩酸を用いて注意深く酸性化した。濾過によつて
黄色固体生成物を集め水洗して乾燥した。収率
94.5％で２，５−ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）安息香酸（融点120〜122℃）が得ら
れた。
例９ （参考例） 工程(3)(d) ベンゼン657ml中の0.688モル（219g）の２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安
息香酸の溶液に対し、1.376M（100ml）の塩化チ
オニルを１時間以上かけて約60℃に加熱しながら
徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流加
熱してから蒸発すると所望生成物２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸
塩化物が残留物として得られた。化学構造を赤外
線スペクトル分析によつて確証した。
例10 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用する
２段反応の遂行 トルエン60ml中の0.05モル（21.0g）の２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
α，α，α−トリクロロアセトフエノンの溶液に
対し50mlのシクロヘキサン及び10mlのトルエン中
の0.055モル（6.0g）の２−アミノメチルピリジ
ンの溶液を滴下して加えた。この反応は発熱的で
あつて沈殿が直ちに生成した。トルエンとシクロ
ヘキサンとを追加して撹拌可能な混合物稠度に至
らせ約25℃で２時間撹拌を続けた。次に生成固体
を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２
−ピリジルメチル）ベンザミド（融点104〜106
℃）の17.8g（収率89％）が得られた。
三種混合物即ち0.33モル（134.7g）の２，５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ
−（２−ピリジルメチル）ベンザミド、1.347の
氷酢酸及び13.5gの炭素上５％白金の混合物をパ
ル装置（Parr apparatus）中で約13.6Kg（約30ポ
ンド）の水素圧下に室温で還元した。反応は６〜
７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒を
イソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗液と
を蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキサン
を加えて得られた白色固体を集めアセトンとヘキ
サンとの混合物から再結した。収率71％で２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザミドアセテ
ート（融点150〜152℃）が得られた。残留液体を
濃縮して収率18％の生成物（融点148〜150℃）が
第２収得物として追加的に得られた。
例11 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用する
単一反応の遂行 イソプロピルアルコール50ml中の0.01モル
（4.19g）の２，５−ビス（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセト
フエノンの溶液に対し0.01モル（1.2g）の２−ア
ミノメチルピペリジンを加えた。30分間以上経過
で混合物は次第に固化した。この混合物を約16時
間静置してから0.01Mの酢酸と５mlのイソプロピ
ルアルコールを加え、この溶液を加温してすべて
の固体を溶解させた。冷却すると3.0gの白色固体
が得られた。濾液を蒸発し残留物をイソプロピル
アルコールから再結すると白色固体としての追加
の生成物を与えた。赤外スペクトル及び核磁気共
鳴スペクトルからこの生成物は２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２
−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテートであ
る。
例12 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用する
２段反応の遂行 ２−アミノメチルピリジン0.77モル（83.3g）、
トリエチルアミン0.77モル（106.7ml）及びベン
ゼン300mlから成る混合物に対し472mlのベンゼン
中の0.70モル（236g）の２，５−ビス（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）安息香酸塩化物を１
時間以上かけて添加した。
この反応混合物を25℃で約16時間撹拌し、１時
間還流させ、次に２の水で２回洗浄した。２
のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マ
グネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。
ベンゼンとヘキサンとの混合物からの再結は
240g（86％）の灰白色の２，５−ビス（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル
メチル）ベンザミド（融点100〜102℃）を与え
た。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド
0.33モル（134.7g）、氷酢酸1.347及び炭素上５
％白金13.5gの混合物をパル装置中約4.5Kg（約10
ポンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は６
〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒
をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗液
とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキサ
ンを加えて得られた白色固体を集めアセトンとヘ
キサンとの混液から再結した。収率71％で２，５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテ
ート（融点150〜152℃）が得られた。残留液の濃
縮により収率18％で追加の生成物（融点148〜150
℃）が第２収得物として得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 化合物２，５−ビス（２，２，２−トリフル
    オロエトキシ）アセトフエノン。 ２ 下記の諸工程即ち (a) 第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、
    ２，２，２−トリフルオロエタノールを含有す
    る強度に極性の溶媒中で、１，４−ジブロモベ
    ンゼンとアルカリ金属２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシドとを接触させて１，４−ビス
    （２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼ
    ンをつくり、 (b) 該１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロ
    エトキシ）ベンゼンをルイス酸触媒の存在下に
    アセチル化剤で処理して２，５−ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフエノ
    ンを生成させることを特徴とする化合物２，５
    −ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
    アセトフエノンの製造方法。
JP63135367A 1979-03-19 1988-06-01 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノン及びその製造方法 Granted JPH01125341A (ja)

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