JPH0140020B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体、その製造法に関する。
更に詳細には本発明は優れた制癌作用、あるいは
抗ウイルス作用を有する新規な５−（１−ヒドロ
キシアルキル）−２−シクロペンテノン類、その
製造法ならびにそれを有効成分とする薬剤に関す
る。 従来技術 プロスタグランジンは、血小板凝集抑制作用、
血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化合物
であり、近年医療の領域において末梢循環治療薬
として用いられている有用な天然物である。プロ
スタグランジンのなかで、そのシクロペンタン環
に二重結合を有するものとしてプロスタグランジ
ンＡ類が知られており、例えばプロスタグランジ
ンA₂は血圧降下作用を有する薬物として期待さ
れている（E.J.Coreys，J.Amer.Chem.Soc.，95，
6831（1973）参照。）。 他方、プロスタグランジンＡ類がDNA合成を
強く抑制することからプロスタグランジンＡ類の
抗腫瘍剤としての可能性が報告されている
（Biochem.Biophys.Res.Commun.87；795，
1979）。またプロスタグランジンD₂が細胞増殖抑
制作用を有することも報告されており
（Biochem.Biophys.Res.Commun.105：956，
1982）、近年プロスタグランジンの制癌剤への可
能性が期待されている。 発明の目的 本発明の目的は、優れた制癌作用、抗ウイルス
作用を有し、プロスタグランジン様の生理活性は
比較的低い新規な７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＡ誘導体、その製造法及びそれを有効成分と
する薬剤を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明者らは新規化合物であるプロスタグラン
ジンＡ類の化合物として下記式 〔式中、R²は置換もしくは非置換のC₁〜C₁₀脂
肪族炭化水素基を表わす。〕 で表わされる。プロスタグランジン命名法での７
位にヒドロキシ基を有する７−ヒドロキシプロス
タグランジンＡ類あるいはその種々の誘導体を合
成し、その薬理作用を検討したところ、これらの
化合物が優れた制癌作用等を有し、プロスタグラ
ンジン様の生理活性は比較的低く従つて新しい薬
物として有用であることを見出し本発明に到達し
たものである。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、Ａは単結合又は二価のC₁〜C₁₀脂肪族
炭化水素基を表わし、R¹は水素原子、−COOR¹¹
（R¹¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、を表す。）
またはフエニル基を表わす。R²はシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ基またはテトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ基で置換されていてもよ
いC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基を表わす。〕 で表わされる５−（１−ヒドロキシアルキル−２
−シクロペンテノン誘導体、その製造法である。 上記式〔〕の５−（１−ヒドロキシアルキル）
−２−シクロペンテノン誘導体において、Ａは単
結合又は二価のC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基を表わ
す。Ａが単結合を表わすとき、上記式〔〕にお
いて水酸基を有する炭素原子とR¹とが直接結合
していることを示す。二価のC₁〜C₁₀脂肪族炭化
水素基としては、メタン、エタン、プロパン、ブ
タン、ｓ−ブタン、ｔ−ブタン、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンなど
の飽和脂肪族炭化水素基；エテン、プロペン、１
−ブテン、２−ブテン、１−ペンテン、２−ペン
テン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセ
ン、１−ヘプテン、１−オクテン、１−ノネン、
１−デセンなどの二重結合を有する不飽和脂肪族
炭化水素；エチン、プロピン、１−ブチン、２−
ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキ
シン、２−ヘキシン、１−ヘプチン、１−オクチ
ンなどの三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素
等が挙げられる。 上記式〔〕において、R¹は水素原子、−
COOR¹¹又はフエニル基を表わす。ここでR¹¹は
水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基を表わす。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐
状のものを挙げることができる。 上記式〔〕においてR²はシクロペンチル基、
シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ基またはテトラヒドロピラン
−２−イルオキシ基で置換されていてもよいC₁
〜C₁₀脂肪族炭化水素基である。非置換のC₁〜C₁₀
脂肪族炭化水素基としてはメチル、エチル、１−
メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−プ
ロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−エチルヘキシル、
ｎ−ヘプチル、４，４−ジメチルヘプチル、ｎ−
オクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオク
チル、４，４−ジメチルオクチル、ｎ−ノニル、
４−メチルノニル、５−メチルノニル、ｎ−デシ
ル等の直鎖または分岐状アルキル基；またはビニ
ル、プロペニル、１−メチルビニル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニ
ル、４−メチルオクテニル、５−メチルオクテニ
ル、４，４−ジメチルオクテニル、５，５−ジメ
チルオクテニル、５−エチルオクテニル、ノネニ
ル、５−メチルノネニル、デセニル、エチニル、
プロピニル、ヘキシニル、オクチニル、デシニ
ル、アリル、３−ブデン−１−イル、１，３−オ
クタジエン−１−イル、１，５−オクタジエン−
１−イル、１−ノネン−５−イン−１−イル等の
不飽和炭化水素基が挙げられる。かかるR²の非
置換のC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基としては、メチ
ル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オ
クチル、ｎ−デシル、１−メチルエチル、プロペ
ニル、ヘキセニル、オクテニル、５−メチルノネ
ニルが好ましい。 かかる５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シ
クロペンテノン類の具体例としては例えば、 (1) ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシブチ
ル）−２−シクロペンテノン (2) ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）−２−シクロペンテノン (3) ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルプロピル）−２−シクロペンテノ
ン (4) ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−１
−フエニルメチル）−２−シクロペンテノン (5) ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−３
−フエニル−２−プロペン−１−イル）−２−
シクロペンテノン (6) ４−ｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシブチ
ル）−２−シクロペンテノン (7) ４−オクチル−５−（１−ヒドロキシブチル）
−２−シクロペンテノン (8) ４−（２−プロペニル）−５−（１−ヒドロキ
シブチル）−２−シクロペンテノン (9) ４−オクテニル−５−（１−ヒドロキシブチ
ル）−２−シクロペンテノン (10) ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５
−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテノン (11) ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−６
−カルボキシヘキシル）−２−シクロペンテノ
ン (12) ４−オクチル−５−（１−ヒドロキシ−６−
カルボキシヘキシル）−２−シクロペンテノン (13) ４−デシル−５−（１−ヒドロキシ−６−
カルボキシヘキシル）２−シクロペンテノン (14) ４−（１−オクテニル）−５−（１−ヒドロ
キシ−６−カルボキシヘキシル）−２−シクロ
ペンテノン (15) ４−（５−メチル−１−ノネニル）−５−
（１−ヒドロキシ−６−カルボキシヘキシル）−
２−シクロペンテノン (16) ４−（３−シクロヘキシル−１−プロペニ
ル）−５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシヘ
キシル）−２−シクロペンテノン (17) ４−（１−オクテニル）−５−（１−ヒドロ
キシ−８−カルボキシオクテチル）−２−シク
ロペンテノン (18) ４−（１−オクテニル）−５−（１−ヒドロ
キシ−５−カルボキシペンチル）−２−シクロ
ペンテノン (19) ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−
５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシヘキシ
ル）−２−シクロペンテノン (20) ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−
５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシ−５−
ヘキセン−１−イル）−２−シクロペンテノン (21) ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−
５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシ−３ヘ
キセン−１−イル）−２−シクロペンテノン (22) ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−
５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシ−２−
ヘキセン−１−イル）−２−シクロペンテノン (23) ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−
５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシ−２−
ヘキシン−１−イル）−２−シクロペンテノン (24) ４−（３−ヒドロキシ−５−メチル−１−
ノネニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−カルボ
キシ−５−ヘキセン−１−イル）−２−シクロ
ペンテノン (25) ４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−
ノネニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−カルボ
キシ−２−ヘキシン−１−イル）−２−シクロ
ペンテノン (26) ４−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシ
ル−１−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−
６−カルボキシ−２−ヘキシン−１−イル）−
２−シクロペンテノン (27) ４−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシ
ル−１−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−
８−カルボキシ−２−オクチン−１−イル）−
２−シクロペンテノン (28) ４−（３−ヒドロキシ−４−シクロヘキシ
ル−１−ブテニル）−５−（１−ヒドロキシ−６
−カルボキシ−４−ヘキセン−11−イル）−２
−シクロペンテノン (29) (11)〜(28)のメチルエステル (30) (11)〜(28)のアンモニウム塩 (31) (11)〜(28)のナトリウム塩 (32) (11)および(13)〜(29)の４位の置換基に含まれ
るヒドロキシ基がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ基で置換された化合物 (33) (11)および(13)〜(29)の４位の置換基に含まれ
るヒドロキシ基がテトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ基で置換された化合物 などが挙げられる。 本発明の５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体は下記式〔〕 〔式中、R³はトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリ
ル基またはR³が結合している酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン誘導体を下記式〔〕 LiCuR²⁰ _PQ₂−_P ……〔〕 〔式中、R²⁰はシクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、ヒドロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ基、またはテトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ基で置換されていてもよい。C₁〜C₁₀脂
肪族炭化水素基を表わす。Ｑはハロゲン原子、フ
エニルチオ基、または（C₁〜C₅）アルキル置換
エチニル基を表わす。Ｐは１または２である。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物と反応せし
め、次いで下記式〔〕 OHC−Ａ−R¹⁰ ……〔〕 〔式中、Ａの定義は上記を同じである。R¹⁰は
水素原子、−COOR¹²またはフエニル基を表わす。
ここでR¹²はC₁〜C₁₀アルキル基、トリ（C₁〜C₇）
炭化水素−シリル基を表わす。〕 で表わされるアルデヒド類を反応せしめることに
より下記式〔−ａ〕 〔式中、Ａ，R¹⁰およびR²⁰の定義は上記と同
じである。〕 で表わされる５−（１−ヒドロキシアルキル）−２
−シクロペンテノン誘導体が得られる。このとき
同時に下記式〔−ａ〕 〔式中、Ａ，R¹⁰，R²⁰およびR³の定義は上記
を同じである。〕 で表わされる２−（１−ヒドロキシアルキル）シ
クロペンタノン誘導体も得られる。 上記式〔〕，〔−ａ〕および〔−ａ〕にお
いてR¹⁰は水素原子、−COOR¹²、又はフエニル基
であり、R¹²はC₁〜C₁₀アルキル基またはトリ
（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基である。かかるC₁
〜C₁₀アルキル基およびトリ（C₁〜C₇）炭化水素
−シリル基の具体的な例としては、上記R¹¹で挙
げたものと同じものが挙げられる。置換フエニル
基の置換基としては前述したと同様のものが挙げ
られるが、置換基が−Ｂ−R⁴である場合にはR⁴
として、−COOR¹⁶のR¹⁶が水素原子、−当量のカ
チオンを表わす場合のR¹⁶、すなわち反応に対し
て活性な基は除かれる。 上記式〔〕，〔−ａ〕および〔−ａ〕にお
いてR²⁰はシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、ヒドロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ基、またはテトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ基で置換されていてもよいC₁〜C₁₀脂肪族炭
化水素基である。かかる非置換のC₁〜C₁₀脂肪族
炭化水素基の具体的な例としては上記R²で挙げ
たものと同じものが挙げられる。 上記式〔〕および〔−ａ〕においてR³は、
トリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリル基またはR³が
結合している酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基である。かかるトリ（C₁〜C₇）炭化水
素−シリル基の具体的な例としてはトリ（C₁〜
C₇）炭化水素−シリル基としては、例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルのごときトリ（C₁〜C₄）アルキル
シリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基のごとき
ジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリルなどを好
ましいものとしてあげることができる。R³が結
合している酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒ
ドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２
−イル、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基な
どを挙げることができる。これらのうちテトラヒ
ドロピラン−２−イル、１−エトキシエチル、２
−メトキシエトキシメチル基が好ましい。 上記式〔〕においてＱはハロゲン原子、フエ
ニルチオ基、または（C₁〜C₅）アルキル置換エ
チニル基を表わす。ハロゲン原子としては塩素、
臭素、ヨウ素が挙げられ、ヨウ素が好ましい。
（C₁〜C₅）アルキル基エチニル基としては、メチ
ルエチニル、プロピルエチニル、ｔ−ブチルエチ
ニル、ｎ−ブチルエチニル、ｎ−ペンチルエチニ
ル基が挙げられ、プロピルエチニルが好ましい。 上記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合
物は相当する有機リチウム化合物と第１銅塩とを
反応せしめることにより、製造することができる
（例えば、Organic Reaction Vol，19，１
（1972）等参照）。 上記式〔〕で示される４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン誘導体を上記式〔〕で示され
る有機銅リチウム化合物との付加反応は非プロト
ン性不活性有機媒体の存在下に行なわれる。 該４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン誘導
体と該有機銅リチウム化合物とは化学量論的には
等モル反応を行なうが、通常、４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン誘導体１モルに対し0.5〜
5.0モル倍、特に好ましくは0.8〜2.0モル倍の有機
銅リチウム化合物を用いて行なわれる。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ないものが用いられる。 例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンの如き飽和脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエテールの如き非プロトン性エーテ
ル類；その他ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド（HMP）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（DMAC）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、
Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられる。これらは二種以上の
混合溶媒として用いることも可能である。また、
かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては、有
機銅リチウム化合物を製造するに用いられた非プ
ロトン性不活性有機溶媒体を、そのまま用いるこ
ともできる。この場合有機銅リチウム化合物を製
造した反応系内に該４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン誘導体を添加せしめて反応を行なえば
よい。非プロトン性不活性有機溶媒の使用量は反
応を円滑に進行させるに十分な量があれば良く、
通常は原料の１〜100重量倍、好ましくは２〜20
重量倍が用いられる。 反応温度は−100℃〜−20℃、特に好ましくは
−78℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反
応時間は反応温度により異なるが通常−100℃〜
−20℃にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は不活性雰囲気、例えば窒素、アルゴン等
の雰囲気下で実施するのが望ましい。 反応は三価のリン化合物の存在下に実施するの
が好ましい。かかる三価のリン化合物は有機銅リ
チウム化合物を非プロトン性不活性有機溶媒に均
一に可溶化せしめ、反応を円滑に進める作用があ
る。それ故、三価のリン化合物は、有機銅リチウ
ム化合物の前記した調製時に存在せしめておくこ
ともでき、その系内に４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン誘導体を加えて反応を実施すること
もできる。 三価のリン化合物としては、例えばトリメチル
ホスフイン、トリエチルホスフイン、トリ−ｎ−
ブチルホスフイン、トリ−ｎ−ヘキサシルホスフ
インの如きトリ（C₁−C₆）アルキルホスフイ
ン；トリメチルホスフアイト、トリエチルホスフ
アイト、トリイソプロピルホスフアイト、トリ−
ｎ−ブチルホスフアイト、トリ−ｎ−ヘキシルホ
スフアイトの如きトリ（C₁−C₆）アルキルホス
フアイト；ヘキサメチルホスホラストリアミド等
が好ましく用いられる。 上記反応により得られた反応中間体と上記式
〔）で示されるアルデヒド類との反応は非プロ
トン性不活性溶媒中で行なわれる。 上記反応により得られた反応中間体と該アルデ
ヒド類との反応は化学量論的には等モル反応を行
なうが、通常、上記反応に用いた４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノン誘導体に対し１〜5.0倍
モル、特に好ましくは1.1〜2.0モル倍のアルデヒ
ド類を用いて行なわれる。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、上記反
応で用いたものをそのまま用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜０℃、特に好ましくは−
78℃〜−20℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが−100℃〜０℃に
て約２時間反応せしめれば充分である。反応生成
物は反応混合物を通常の手段で、例えば抽出、水
洗、乾燥、クロマトグラフイー等で精製分取する
ことができる。 かくして得られた上記式〔−ａ〕で表わされ
る化合物は、必要に応じてエステルの加水分解反
応、カルボン酸塩生成反応、水酸基の保護基の除
去等の反応に付すことによりR¹⁰，R²⁰をR¹，R²
に変換し、上記式〔〕で表わされる５−（１−
ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン誘
導体に導くことができる。 エステルの加水分解反応はR¹²（あるいはR¹⁶）
がC₁〜C₁₀のアルキル基である場合、例えばリパ
ーゼ等の酵素を用い、上記した如き反応溶媒中で
−10℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜100時間程度
行なわれる。またR¹²（あるいはR¹⁶）がトリ（C₁
〜C₇）炭化水素−シリル基である場合、例えば、
酸性または塩基の水性媒体中で０℃〜40℃の温度
で処理することにより容易にカルボキシル基に変
換される。 カルボン酸塩生成反応は上記の如きR¹²（ある
いはR¹⁶）の除去反応により生成せしめたカルボ
キシル基を有する化合物を、それ自体公知の方法
である、カルボン酸とほぼ等量の塩基性化合物、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム又はアンモニア、トリメチルアミン、
モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方
法で中和反応せしめることにより行なわれる。 R²⁰の水酸基の保護基の除去は保護基が水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基の
場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、そのピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等
を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノ
ール、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
することによら好適に実施される。反応は通常−
78℃〜＋100℃の温度範囲で10分〜３日間程度行
なわれる。また、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化
水素−シリル基の場合には、例えば酢酸、フツ化
水素酸、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド、セシウムフルオライド等を触媒とし、上記し
た如き反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施
される。 また、上記式〔−ａ〕の化合物と同時に得ら
れる上記式〔−ａ〕で表わされる化合物は、水
酸基の保護基であるR³を除去し（場合によつて
は同時にR¹⁰および／またはR²⁰をR¹，R²に変換
し）、下記式〔−ｂ〕 〔式中、Ａの定義は上記と同じである。R¹⁵は
水素原子、−COOR¹³又はフエニル基を表わす。
ここでR¹³は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基また
はトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基を表わす、
R²⁵はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヒ
ドロキ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基ま
たはテトラヒドロピラン−２−イルオキシ基で置
換されていてもよいC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基を
表わす。〕 で表わされる２−（１−ヒドロキシアルキル）−４
−ヒドロキシシクロペンタノン誘導体を得、次い
で脱水反応に付し、さらに必要に応じてエステル
の加水分解反応、カルボン酸塩生成反応、水酸基
の保護基の除去等の反応に付すことにより、
R¹⁵，R²⁵をR¹，R²に変換することによつても、
上記式〔〕で表わされる５−（１−ヒドロキシ
アルキル）−２−シクロペンテノン誘導体に導く
ことができる。 上記式〔−ｂ〕において、R¹⁵は水素原子、
−COOR¹³又は置換もしくは非置換のフエニル基
を表わし、ここでR¹³は水素原子、C₁〜C₁₀アル
キル基またはトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル
基である。かかるC₁〜C₁₀アルキル基およびトリ
（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基の具体的な例とし
ては、上記R¹¹で挙げたものと同じものが挙げら
れる。R¹⁵が置換フエニル基を表わすとき前述し
たと同様のものが挙げられるが、置換フエニル基
の置換基が−Ｂ−R⁴である場合には、R⁴として
−COOR¹⁶のR¹⁶が−当量のカチオンを表わす場
合のR⁴は除かれる。 上記式〔−ｂ〕において、R²⁵はシクロペン
チル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ基またはテトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ基で置換されていても
よいC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基である。かかる非
置換のC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基の具体的な例と
しては、上記R²で挙げたものと同じものが挙げ
られる。 R³の水酸基の保護基の除去はR¹²において示し
た方法と同様にして行なわれる。この際R¹⁰およ
びR²⁰も同時に反応し、カルボキシル基および水
酸基が生じる場合もある。 上記式〔−ｂ〕の２−（１−ヒドロキシアル
キル）−４−ヒドロキシシクロペンタノン誘導体
を脱水反応に付す際に用いられる脱水剤としては
例えば、塩酸、臭化水素酸、フツ化水素酸、リン
酸などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、蓚酸、ク
エン酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スル
ホン酸等があげられ、なかでも無機酸、有機カル
ボン酸が好ましい。かかる脱水剤の使用量は２−
（１−ヒドロキシアルキル）−４−ヒドロキシシク
ロペンタノン誘導体に対し、好ましくは0.5〜100
当量、特に好ましくは１〜50当量を用いる。反応
溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル類；
メタノール、エタノール等のアルコール類；ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホリツクトリアミド、アセトニトリ
ル、水等を単一もしくはそれら任意の組合わせで
用いる。 反応温度は好ましくは０〜130℃、特に好まし
くは30〜110℃の範囲である。 反応時間は使用する原料化合物、脱水剤、反応
触媒によつて異なるが通常10分〜10日間の範囲で
行なわれ、好ましくは20分〜５日間の範囲であ
る。 脱水反応においては原料化合物として上記式
〔−ｂ〕の２−（１−ヒドロキシアルキル）−４
−ヒドロキシシクロペンタノン誘導体を用いる代
りにその水酸基が例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された２−（１−ヒドロキシアルキル）
シクロペンタノン誘導体を用い、これを例えば酢
酸の如き脱保護助剤で脱保護反応を行なうことに
よつてその４位の脱保護反応を行ない、そのまま
引き続き脱水反応を行なつて目的化合物を得るこ
ともできる。 反応生成物は反応混合物を通常の手段で例えば
抽出、水洗、乾燥、クロマトグラフイー等で精製
分取することができる。 R¹⁵および／またはR²⁵を必要に応じてエステ
ルの加水分解反応、カルボン酸塩生成反応、水酸
基の保護基の除去はR¹²およびR²⁰において示し
た方法と同様にして行なわれる。 かくして上記式〔〕の５−（１−ヒドロキシ
アルキル）−２−シクロペンテノン誘導体が製造
される。 本発明の５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体は、特にL1210白血病細
胞に達して極めて低濃度で強力な抗ガン作用を示
し、制癌剤として極めて有用である。 本発明の５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体は経口的にあるいは直腸
内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投与さ
れ得る。経口投与のためには、固形製剤あるいは
液体製剤とすることができる。固形製剤としては
例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などがある。こ
のような固形製剤においては１つまたはそれ以上
の５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペ
ンテノン誘導体が、例えば重炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、バレイシヨデンプン、シヨ糖、マ
ンニトール、カルボキシメチルセルロースなどと
混合される。製剤操作は常法に従つて行なわれ
る。また固形製剤には、例えばステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン
などの潤滑剤、甘味剤、安定剤、防腐剤などを含
有せしめてもよい。 経口投与のための液体製剤としては例えば、乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル
剤などが挙げられる。また湿潤剤、懸濁補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、安定剤などを含有せし
めることができる。液体製剤はゼラチンのような
吸収される物質でつくられたカプセルに入れて用
いることもできる。 直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセ
ルなどの通常の坐剤が用いられる。 直腸内投与以外の非経口投与の製剤としては、
例えば、無菌の水性あるいは非水性溶液剤、懸濁
剤、乳濁剤などにした皮下、筋肉内、静脈内注射
用製剤が挙げられる。非水性溶液、懸濁剤には例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油、あるいはオレイン酸エチルの
ような注射しうる有機エステルなどが用いられ
る。またこのような製剤には、防腐剤、乳化剤、
分散剤、安定剤などを含有せしめることができ
る。またこれら注射用製剤は、バクテリア保留フ
イルターをとおす過、殺菌剤の配合、あるいは照
射等の処理を適宜行なうことによつて無菌化でき
る。 本発明の５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体は、α，β又はγ−サイ
クロデキストリンあるいはメチル化サイクロデキ
ストリン等と包接化合物を形成せしめて用いるこ
ともできる。 本発明の５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体の投与量は、投与を受け
る対象の状態、年令、性別、体重、投与経路等に
より異なるが通常約1μｇ〜100mg／Kg−体重／日
の量で投与することができる。かかる投与量は日
に１回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投
与することもできる。 以上に詳述したように本発明によれば癌患者の
治療に極めて有用で、かつ抗ウイルス剤としても
期待される５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
シクロペンテノン誘導体の製造法およびそれを有
効成分として含有する制癌剤が提共される。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）シク
ロペンタノンおよび４−ｎ−ブチル−５−（１
−ヒドロキシブチル）−２−シクロペンテノン
の合成 ヨウ化第一銅390mg（2.05mmol）をとり、反応
容器をアルゴンで置換した後、乾燥エーテル20ml
およびトリブチルホスフイン1.02ml（4.1mmol）
を加え10分間撹拌した。−78℃に冷却後ｎ−ブチ
ルリチウム（1.64Mヘキサン溶液）1.25ml
（2.05mmol）を加え、５分間撹拌した。これに、
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シク
ロペンテノン425mg（2.0mmol）の乾燥エーテル
５ml溶液を加え、−78℃で10分間、−40℃で20分間
撹拌した。これにブタナール148mg（2.05mmol）
の乾燥エーテル５ml溶液を加え、−40℃で１時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水50mlを加え、
エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、過濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、50
ｇ；溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝10：１→
３：１）に供し、３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−（１−ヒドロキシ
ブチル）シクロペンタノン329mg（収率48％）お
よび４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシブチ
ル）−２−シクロペンテノン147mg（収率35％）を
得た。 スペクトルデータ ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）シクロ
ペンタノン IR（液膜）； 3450，1735，1250cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； ０〜0.2（ｍ，6H），0.7〜1.1（ｍ，6H），0.89
（ｓ，9H），1.1〜3.0（ｍ，15H），3.6〜4.5
（ｍ，2H） ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシブチル）
−２−シクロペンテノン IR（液膜）； 3480，1698，1585cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.7〜1.1（ｍ，6H），1.1〜3.0（ｍ，13H），3.7
〜4.1（ｍ，1H）， 6.22（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.4Hz），7.81（dd，
1H，Ｊ＝5.8，2.8Hz） 実施例 ２〜６ 実施例１と同様にして第１表に示した如き３−
アルキル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロペンタ
ノンおよび第２表に示した如き４−アルキル−５
−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテ
ノンを得た。

【表】

【表】 実施例 ７ ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）シク
ロペンタノンからの４−ｎ−ブチル−５−（１
−ヒドロキシブチル）−２−シクロペンテノン
の合成 ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）シクロ
ペンタノン137mg（0.4mmol）を酢酸：テトラヒ
ドロフラン：水＝２：１：１混合溶媒に溶かし、
70℃で15時間還流した。水および炭酸水素ナトリ
ウムを加え塩基性にして酢酸エチルで抽出した。
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し過濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、５ｇ；溶出
溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）
に供し、実施例１で得たものと同じ４−ｎ−ブチ
ル−５−（１−ヒドロキシブチル）−２−シクロペ
ンテノン61mg（収率73％）を得た。 実施例 ８〜12 実施例７と同様にして、３−アルキル−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１−ヒド
ロキシアルキル）シクロペンタノンを用いて、そ
れぞれ対応する４−アルキル−５−（１−ヒドロ
キシアルキル）−２−シクロペンテノンを第３表
に示す収率で得た。

【表】

【表】 実施例 13 ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキ
シカルボニルヘキシル）シクロペンタノンおよ
び４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロ
ペンテノンの合成 １−ペンチニル銅1.88ｇ（14.4mmol）にヘキ
サメチルホスホラストリアミド6.2ml（29mmol）
を加え30分間撹拌した後、乾燥エーテル50mlを加
え、−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（1.5Mヘキサン溶液）9.6ml（14.4mmol）を加え、
15分間撹拌した。４−ｔ−ブチルジメチルシリル
−２−シクロペンテノン2.55ｇ（12mmol）の乾
燥エーテル30ml溶液を加えた後、−40℃で15分間
撹拌した。７−オキソヘプタン酸メチル2.28ｇ
（14.4mmol）の乾燥エーテル30ml溶液を加え、−
40℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム−
アンモニア水およびヘキサンを加え抽出後、有機
層を飽和塩化アンモニウム水続いて飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、100ｇ；溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：１→２：１）に供し、３−ｎ−ブチル
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（１−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニルヘキ
シル）シクロペンタノン0.55ｇ（収率11％）およ
び４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−６−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テノン1.77ｇ（収率50％）を得た。 スペクトルデータ ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニルヘキシル）シクロペンタノン IR（液膜）； 3500，1740，1250cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； ０〜0.2（ｍ，6H）、0.7〜1.1（ｍ，3H）、0.89
（ｓ，9H）、1.1〜2.8（ｍ，21H）、3.70（ｓ，
3H）、3.7〜4.4（ｍ，2H） ４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−６−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テノン IR（液膜）； 3480，1737，1698，1585cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.7〜1.1（ｍ，3H）、1.1〜3.0（ｍ，20H）、
3.70（ｓ，3H）、3.7〜4.1（ｍ，1H）、6.21（dd，
1H，Ｊ＝5.8，2.4Hz）、7.81（dd，1H）、Ｊ＝
5.8，2.8Hz） 実施例 14 ３−ｎ−ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキ
シカルボニルヘキシル）シクロペンタノンから
の４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロ
ペンテノンの合成 実施例７と同様にして３−ｎ−ブチル−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１−ヒド
ロキシ−６−メトキシカルボニルヘキシル）シク
ロペンタノンから４−ｎ−ブチル−５−（１−ヒ
ドロキシ−６−メトキシカルボニルヘキシル）−
２−シクロペンテノンを73％の収率で得た。 実施例 15 ３−（２−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）
シクロペンタノンおよび４−（２−プロペニル）
−５−（１−ヒドロキシブチル）−２−シクロペ
ンテノンの合成 ２−プロモプロペン266mg（2.2mmol）を乾燥
エーテル５mlに溶かし、−95℃に冷却し、ｔ−ブ
チルリチウム（1.60Mペンタン溶液）3.0ml
（4.8mmol）を加え、−78℃で２時間撹拌し、２−
プロペニルリチウム溶液を得た。ヨウ化第一銅
390mg（2.05mmol）をとり、反応容器をアルゴン
で置換した後、乾燥エーテル30mlおよびトリブチ
ルホスフイン1.02ml（4.1mmol）を加え10分間撹
拌した後、上記の２−プロペニルリチウム溶液を
加え、５分間撹拌した。これに、４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン
425mg（2.0mmol）の乾燥エーテル５ml溶液を加
え、−78℃で10分間、−40℃で20分間撹拌した。こ
れにブタナール148mg（2.05mmol）の乾燥エーテ
ル５ml溶液を加え、−40℃で１時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水50mlを加え、エーテルで抽
出した。エーテル層を合わせ、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル50ｇ，；溶出溶媒、
ベンゼン：酢酸エチル＝10：１→３：１）に供
し、３−（２−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）
シクロペンタノン287mg（収率44％）および４−
（２−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシブチル）
−２−シクロペンテノン97mg（収率25％）を得
た。 スペクトルデータ ３−（２−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）
シクロペンタノン IR（液膜）； 3480，1737，1640，1251cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； ０〜0.2（ｍ，6H）、0.7〜1.1（ｍ，3H）、0.90
（ｓ，3H）、1.1〜3.3（ｍ，12H）、3.6〜4.5
（ｍ，2H） ４−（２−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシ
ブチル）−２−シクロペンテノン IR（液膜）； 3490，1696，1637，1586cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.7〜1.1（ｍ，3H）、1.1〜2.8（ｍ，9H）、3.0
〜3.5（ｍ，1H）、3.7〜4.1（ｍ，1H）、6.22
（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.3Hz）、7.79（dd，1H，
Ｊ＝5.8，2.8Hz） 実施例 16 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
オクテニル）−２−ヒドロキシメチルシクロペ
ンタノンおよび４−（３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−オクテニル）−５−ヒドロ
キシメチル−２−シクロペンテノンの合成 １−ヨウド−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテン774mg（2..1mmol）を乾燥エ
ーテル20mlに溶かし、−95℃に冷却した。ｔ−ブ
チルリチウム（1.38Mペンタン溶液）3.04ml
（4.2mmol）を加え３時間撹拌した。これに、ヨ
ウ化第一銅400mg（2.1mmol）とトリブチルホス
フインン1.05ml（4.2mmol）の乾燥エーテル20ml
溶液を加え、−78℃で10分間撹拌した。４−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２−シクロペンテノン
425mg（2.0mmol）のエーテル溶液を加え−78℃
で30分間撹拌した。−40℃に昇温し、パラホルム
アルデヒド600mg（20mmol）を熱分解して窒素
気流とともにホルムアルデヒドを反応液へ加え、
10分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え
て洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル、50ｇ；溶出溶媒、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１→２：１）に供し、４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニ
ル）−２−ヒドロキシメチルシクロペンタノン339
mg（収率35％）および４−（３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１−オクテニル）−５−ヒド
ロキシメチル−２−シクロペンテノン99mg（収率
14％）を得た。 スペクトルデータ ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オ
クテニル）−２−ヒドロキシメチルシクロペンタ
ノン IR（液膜）； 3490，1737，1251cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； ０〜0.2（ｍ，12H）、0.7〜1.1（ｍ，3H）、0.89
（ｓ，18H）、1.1〜1.8（ｍ，8H）、2.0〜2.9
（ｍ，4H）、3.6〜4.0（ｍ，2H）、4.0〜4.3（ｍ，
2H）、5.5〜5.7（ｍ，2H） ４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−オクテニル）−５−ヒドロキシメチル−２−
シクロペンテノン IR（液膜）； 3510，1700，1587，1250cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； ０〜0.2（ｍ，6H）、0.7〜1.1（ｍ，3H）、0.89
（ｓ，9H）、1.1〜1.9（ｍ，8H）、2.0〜2.6（ｍ，
2H）、2.6〜3.1（ｍ，1H）、3.6〜4.1（ｍ，
1H）、4.0〜4.3（ｍ，2H）、5.5〜5.7（ｍ，
2H）、6.20（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.3Hz）、7.79
（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.8Hz） 実施例 17 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
オクテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メト
キシカルボニルヘキシル）シクロペンタノンお
よび４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキシ−
６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シク
ロペンテノンの合成 ｔ−ブチルリチウム（2.0Mペンタン溶液）12
ml（24mmol）を−78℃に冷却し、乾燥エーテル
40mlを加えた。１−ヨウド−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１−オクテン4.42ｇの乾燥エ
ーテル40ml溶液を加え、−78℃で２時間撹拌した。
これに、１−ペンチニル銅（）1.566ｇ
（12mmol）をヘキサメチルホスホラストリアミ
ド6.2ml（29mmol）に溶かし乾燥エーテル20mlを
加えた溶液を加え、−78℃で10分間撹拌した。４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテノン2.12ｇ（10mmol）の乾燥エーテル20
ml溶液を加え、−78℃で５分間、−40℃で１時間撹
拌した。PH４酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液上へ反
応液をあけ、ヘキサンを加えて抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。過濃縮後シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル、200ｇ；溶出溶媒、ヘ
キサン：酢酸エチル＝10：１→２：１）に供し、
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテ
ニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシカル
ボニルヘキシル）シクロペンタノン3.19ｇ（収率
52％）および４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキ
シ−６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シ
クロペンテノン0.48ｇ（収率10％）を得た。 スペクトルデータ ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オ
クテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニルヘキシル）シクロペンタノン IR（液膜）； 3470，1741，1251cm^-1 NMR（δCDCl₃）； ０〜0.2（ｍ，12H）、0.7〜1.1（ｍ，3H）、0.90
（ｓ，18H）、1.1〜3.0（ｍ，23H）、3.69（ｓ，
3H）、3.6〜4.6（ｍ，3H）、5.4〜5.8（ｍ，2H） ４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−メ
トキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテ
ノン IR（液膜）； 3450，1740，1708，1585，1250cm^-1 ０〜0.2（ｍ，6H）、0.7〜1.1（ｍ，3H）、0.89
（ｓ，9H）、1.1〜2.7（ｍ，20H）、3.1〜3.5
（ｍ，1H）、3.68（ｓ，3H）、3.9〜4.4（ｍ，
1H）、5.4〜5.8（ｍ，2H）、6.21（dd，1H，Ｊ
＝5.8，2.5Hz）、7.58（dd，1H，Ｊ＝5.8、2.8
Hz） 実施例 18〜20 実施例17と同様にして第４表に示した如き３−
アルケニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロペン
タノンおよび第５表に示した如き４−アルケニル
−５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペ
ンテノンを得た。

【表】

【表】 実施例 21 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
オクテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メト
キシカルボニルヘキシル）シクロペンタノンか
らの４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−
５−（１−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニ
ルヘキシル）−２−シクロペンテノンの合成 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オ
クテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニルヘキシル）シクロペンタノン1.23ｇ
（2.0mmol）をフツ素化水素−アセトニトリル溶
液（47％フツ化水素水：アセトニトリル＝１：
20）10mlに溶かし、30分間撹拌した。炭酸水素ナ
トリウムおよび水を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥した。過濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル、20ｇ；溶出溶媒、ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１→１：４）に供し、
４−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−オ
クテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニルヘキシル）シクロペンタノン577mgを
得た。これをさらに酢酸：テトラヒドロフラン：
水＝２：１：１溶液10mlに溶かし、70℃で６時間
撹拌した。炭酸水素ナトリウム水酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。過濃縮後シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、15ｇ；溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１→１：２）に供し、４−（３−ヒドロキシ
−１−オクテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テノン352ｇ（収率48％）を得た。 スペクトルデータ IR（液膜）； 3470，1703，1586cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.7〜1.1（ｍ，3H）、1.1〜2.9（ｍ，21H）、2.9
〜3.4（ｍ，1H）、3.69（ｓ，3H）、3.5〜4.6
（ｍ，2H）、5.5〜5.9（ｍ，2H）、6.24（dd，
1H，Ｊ＝5.8，2.1Hz）、7.63（dd，1H，Ｊ＝
5.8，2.4Hz） 実施例 22 ４−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−
オクテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキ
シカルボニルヘキシル）シクロペンタノン43mg
（0.11mmol）をテトラヒドロフラン1.5mlに溶か
し、0.5N塩酸1.0mlに溶解し40℃で３時間撹拌し
た。炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過濃縮後シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、２ｇ；溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１→１：２）に供し、４−（３−ヒドロキシ
−１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テノン21mg（収率51％）を得た。 実施例 23 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オ
クテニル）−２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニルヘキシル）シクロペンタノン370mg
（60mmol）を酢酸：テトラヒドロフラン：水＝
２：１：１混合溶媒10mlに溶かし80℃で７時間撹
拌した。炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチル
を加え、抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過濃
縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、10ｇ；溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１→１：２）に供し、４−（３−ヒドロキ
シ−１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテノン218mg（収率62％）を得た。 実施例 24 ４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−メ
トキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテ
ノン350mg（730mmol）をフツ化水素−アセトニ
トリル溶液（47％フツ化水素水：アセトニトリル
＝１：20）５mlに溶かし30分間撹拌した。炭酸水
素ナトリウムおよび水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。過濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、10ｇ；溶出
溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：２）
に供し、４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）
−５−（１−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニ
ルヘキシル）−２−シクロペンテノン187mg（収率
70％）を得た。 実施例 25 ４−（３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネ
ニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−５−ヘキセン−１−イル）−２−シ
クロペンテノンの合成 ４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５−メチル−１−ノネニル）−５−（１−ヒドロキ
シ−６−メトキシカルボニル−５−ヘキセン−１
−イル）−２−シクロペンテノン20ml
（0.039mmol）を実施例24と同様にして４−（３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル）−５−
（１−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−５
−ヘキセン−１−イル）−２−シクロペンテノン
6.7mg（収率43％）を得た。 スペクトルデータ IR（液膜）； 3520，1702，1580cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.7〜1.05（ｍ，6H）、1.05〜2.0（ｍ，13H）、
2.0〜2.7（ｍ，5H）、2.9〜3.5（ｍ，1H）、3.74
（ｓ，3H）、3.55〜4.6（ｍ，2H）、5.5〜5.9
（ｍ，2H）、5.88（brd，1H，Ｊ＝16.0Hz）、
6.26（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.0Hz）、7.05（dt，
1H，Ｊ＝16.0，7.2Hz）、7.64（dd，1H，Ｊ＝
5.8，2.4Hz） 実施例 26 ４−（３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−
１−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−６メ
トキシカルボニル−２−ヘキシン−１−イル）
−２−シクロペンテノンの合成 ４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−シクロペンチル−１−プロペニル）−５−（１
−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−２−ヘ
キシン−１−イル）−２−シクロペンテノン63mg
（0.133mmol）を酢酸：テトラヒドロフラン：水
＝３：２：２溶液２mlに溶かし20時間撹拌した。
炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加えて
抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後過濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、５
ｇ；溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→
１：１）に供し、４−（３−ヒドロキシ−３−シ
クロペンチル−１−プロペニル）−５−（１−ヒド
ロキシ−６−メトキシカルボニル−２−ヘキシン
−１−イル）−２−シクロペンテノン38mg（収率
79％）を得た。 スペクトルデータ IR（液膜）； 3450，2240，1700，1583cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.9〜2.8（ｍ，18H）、3.68（ｓ，3H）、3.5〜
4.3（ｍ，3H）、4.6〜5.0（ｍ，1H）、5.6〜6.0
（ｍ，2H）、6.21（dd，1H，Ｊ＝6.0，2.0Hz）、
7.71（dd，1H，Ｊ＝6.0，2.4Hz） 実施例 27 ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−
（１−ヒドロキシ−６−カルボキシヘキシル）−
２−シクロペンテノンの合成 ４−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−
（１−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニルヘキ
シル）−２−シクロペンテノン50mg（0.136mmol）
にアセトン0.6mlおよびPH８リン酸バツフアー６
mlを加えた後、エステラーゼ（pig liver）水溶
液0.06mlを加え、70時間撹拌した。塩酸を加えPH
４にし硫酸アンモニウムで飽和し、過した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイーシリカ
ゲル、２ｇ；溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１→１：４）に供し、４−（３−ヒドロキシ
−１−オクテニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−
カルボキシヘキシル）−２−シクロペンテノン31
mg（収率65％）を得た。 スペクトルデータ IR（液膜）； 3400，1702，1585cm^-1 NMR（δ^CDCl3）； 0.7〜1.1（ｍ，3H）、1.1〜2.9（ｍ，22H）、2.9
〜3.4（ｍ，1H）、3.5〜4.6（ｍ，2H）、5.4〜
5.9（ｍ，2H）、6.23（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.1
Hz）、7.63（dd，1H，Ｊ＝5.8，2.4Hz） 実施例 28 制癌活性の測定 ガン細胞は10％、コウシ血清（fetal
calfserum）を入れたRPMI1640培地中で生育さ
せた。４−（３−ヒドロキシ−３−シクロペンチ
ル−１−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニル−２−ヘキシン−１−イ
ル）−２−シクロペンテノンを99.5％のエタノー
ルに溶解し、使用前に終濃度が0.1％以下のエタ
ノールになるようにして培地中に添加した。４−
（３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−１−プ
ロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニル−２−ヘキシン−１−イル）−２−シ
クロペンテノンを含有する培地はミソボア濾過し
た。コントロールには0.1％のエタノールを用い
た。L1210ガン細胞は１×10⁵ケ／mlの濃度で培
地に接種し、４日間生育させた。生存細胞数はト
リバンブルー染色により測定した。その結果４−
（３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−１−プ
ロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニル−２−ヘキシン−１−イル）−２−シ
クロペンテノンのL1210に対するIC₅₀0.2μｇ／
mlであつた。 実施例 29 錠剤の製造 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 ４−（３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−
１−プロペニル）−５−（１−ヒドロキシ−６−
メトキシカルボニル−２−ヘキシン−１−イ
ル）−２−シクロペンテノン 10mg 乳糖 250mg ジヤガイモデンプン 70mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 実施例26で得られる４−（３−ヒドロキシ−３
−シクロペンチル−１−プロペニル）−５−（１−
ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−２−ヘキ
シン−１−イル）−２−シクロペンテノン、乳糖
およびジヤガイモデンプンを混合し、これをポリ
ビニルピロリドンの20％エタノール溶液で均等に
湿潤せしめ、次いでフルイに通した。こうして得
られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、錠剤に圧縮成形した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、Ａは単結合または二価のC₁〜C₁₀の脂
   肪族炭化水素基を表し、R¹は水素原子、−
   COOR¹¹（R¹¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基
   を表す。）またはフエニル基を表す。R²はシクロ
   ペンチル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、
   ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基またはテトラ
   ヒドロピラン−２−イルオキシ基で置換されてい
   てもよいC₁〜C₁₀の脂肪族炭化水素基を表す。］ で表される５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
   シクロペンテノン誘導体。 ２ 上記式〔〕においてR¹が−COOR¹¹である
   特許請求の範囲第１項記載の５−（１−ヒドロキ
   シアルキル）−２−シクロペンテノン誘導体。 ３ 上記式〔〕においてR¹¹が水素原子または
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第２項の
   いずれか１項記載の５−（１−ヒドロキシアルキ
   ル）２−シクロペンテノン誘導体。 ４ 下記式〔〕 ［式中、R³はトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリ
   ル基またはR³が結合している酸素原子とともに
   アセタール結合を形成する基を表す。］ で表される４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
   ン誘導体を下記式〔〕 LiCuR²⁰ _pQ₂−_p ……〔〕 ［式中、R²⁰はシクロペンチル基、シクロヘキ
   シル基、ヒドロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
   ルオキシ基、またはテトラヒドロピラン−２−イ
   ルオキシ基で置換されていてもよいC₁〜C₁₀脂肪
   族炭化水素基を表す。Ｑはハロゲン原子、フエニ
   ルチオ基、またはC₁〜C₅アルキル置換エチニル
   基を表す。ｐは１または２である。］ で表される有機銅リチウム化合物と反応せしめ、
   次いで下記式〔〕 OHC−Ａ−R¹⁰ ……〔〕 ［式中、Ａは単結合または二価のC₁〜C₁₀の脂
   肪族炭化水素基を表し、R¹⁰は水素原子、−
   COOR¹²またはフエニル基を表す。ここでR¹²は
   C₁〜C₁₀アルキル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−
   シリル基を表す。］ で表れるアルデヒド類を反応せしめて、下記式
   〔−ａ〕 ［式中、Ａ，R¹⁰およびR²⁰の定義は上記と同
   じである。］ を得、次いで必要に応じてR¹⁰および／または
   R²⁰を変換することを特徴とする下記式〔〕 ［式中、Ａの定義は上記と同じであり、R¹は
   水素原子、−COOR¹¹（R¹¹は水素原子、C₁〜C₁₀の
   アルキル基を表す。）またはフエニル基を表す。
   R²はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヒ
   ドロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
   またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシ基で
   置換されていてもよいC₁〜C₁₀の脂肪族炭化水素
   基を表す。］ で表される５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
   シクロペンテノン誘導体の製造法。 ５ 下記式〔−ｂ〕 ［式中、Ａは単結合または二価のC₁〜C₁₀の脂
   肪族炭化水素基を表し、R¹⁵は水素原子、−
   COOR¹³またはフエニル基を表す。R¹³は水素原
   子、C₁〜C₁₀アルキル基またはトリ（C₁〜C₇）炭
   化水素−シリル基を表す。R²⁵はシクロペンチル
   基、シクロヘキシル基、ヒドロキシ基、ｔ−ブチ
   ルジメチルシリルオキシ基、またはテトラヒドロ
   ピラン−２−イルオキシ基で置換されていてもよ
   いC₁〜C₁₀脂肪族炭化水素基を表す。］ で表される２−（１−ヒドロキシアルキル）−４−
   ヒドロキシシクロペンテノン誘導体を脱水反応に
   付し、さらに必要に応じてR¹⁵および／または
   R²⁵を変換することを特徴とする下記式〔〕 ［式中、Ａは上記定義と同じであり、R¹は水
   素原子、−COOR¹¹（R¹¹は水素原子、C₁〜C₁₀のア
   ルキル基を表す。）またはフエニル基を表す。R²
   はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヒドロ
   キシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基また
   はテトラヒドロピラン−２−イルオキシ基で置換
   されていてもよいC₁〜C₁₀の脂肪族炭化水素を表
   す。］ で表される５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−
   シクロペンテノン誘導体の製造法。 ６ 脱水反応を有機酸または無機酸で行う特許請
   求の範囲第５項記載の５−（１−ヒドロキシアル
   キル）−２−シクロペンテノン誘導体の製造法。