JPH0141130B2

JPH0141130B2 -

Info

Publication number: JPH0141130B2
Application number: JP19516081A
Authority: JP
Inventors: Akira Terahara; Minoru Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-12-04
Filing date: 1981-12-04
Publication date: 1989-09-04
Also published as: JPS58109445A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
その低級アルキルエステルまたはそのラクトン体
である新規な6β―ヒドロキシ―イソML―236B類
誘導体に関する。

特開昭50−155690号公報およびジヤーナル・オ
ブ・アンチビオテイクス（Journal of
Antibiotics）、29巻、1346―1348頁（1976年）に
は、式を有するカルボン酸およびその閉環ラクトン体
は、コレステロール生合成をその律速酵素である
３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリル・コエン
ザイムＡ・リダクターゼと競合することにより阻
害し、強力な血清コレステロールの低下作用を示
すことが知られている。また、特開昭53−84954
号公報には上記式（）のカルボン酸のアルキル
エステルが、特開昭53−56314号公報、特開昭54
−28828号公報および特開昭57−123140号明細書
には上記式（）のカルボン酸の金属塩、アミノ
酸塩、およびアミン塩が知られており、これらの
ML―236B類もまたコレステロール合成阻害作用
を示す。

本発明者らは、ML―236B類の誘導体について
研究し、特開昭57−2240号、特開昭57−50894号、
特開昭57−67575号、特開昭57−155995号および
特開昭58−10572号明細書において、式（式中、Ｒ〜は〓OHまたは…OHを示す。）を
有するカルボン酸、その塩、そのアルキルエステ
ルまたはそのラクトン体である３―ヒドロキシ―
ML―236B類誘導体が、更に、特開昭57−
108039、特開昭57−50894号および特開昭57−
155995号明細書において、式を有するカルボン酸、その塩、その低級アルキル
エステルまたはそのラクトン体である6α―ヒド
ロキシ―イソML―236B類誘導体が、いずれもコ
レステロール合成阻害作用を示すことを見い出し
た。

今回、本発明者らは、式（）を有するカルボ
ン酸、その薬理上許容しうる塩、そのアルキルエ
ステルまたはそのラクトン体である6β―ヒドロ
キシ―イソML―236B類誘導体を見い出し、かつ
コレステロール合成阻害作用を示すことを見い出
して本発明を完成した。

本発明の6β―ヒドロキシ―イソML―236B類誘
導体は、コレステロールの合成を阻害することに
より血中の脂質を低下させる作用を有し、例えば
高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬として医薬に使
用することができる。

これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.5〜500mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。

本発明の目的化合物は、例えば前記３―ヒドロ
キシ―ML―236B類誘導体または6α―ヒドロキ
シ―イソML―236B類誘導体を強酸との接触反応
に付し、次いで所望により塩形成反応、エステル
化反応またはラクトン化反応に付すことによつて
得られる。

本明細書の以下の記載において、式（）にお
ける目的化合物の6β―ヒドロキシ―イソ―ML―
236B類誘導体は、イソＭ―４、イソＭ―４塩、
イソＭ―４アルキルエステルおよびイソＭ―４ラ
クトン体と称する。

また、原料化合物の式（）のうち〜Ｒが〓
OHである3β―ヒドロキシ―ML―236B類誘導体
は、Ｍ―４、Ｍ―４塩、Ｍ―４アルキルエステル
およびＭ―４ラクトン体と称し、〜Ｒが…OHで
ある3α―ヒドロキシ―ML―236B類誘導体はＭ
―4′、Ｍ―4′塩、Ｍ―4′アルキルエステルおよび
Ｍ―4′ラクトン体と称する。

更に、式（）における6α―ヒドロキシ―イ
ソML―236B類誘導体は、イソＭ―4′、イソＭ―
4′塩、イソＭ―4′アルキルエステルおよびイソＭ
―4′ラクトン体と称する。

目的化合物のイソＭ―４塩および原料化合物の
Ｍ―４塩、Ｍ―4′塩およびイソＭ―4′塩の塩とし
ては、薬理上許容しうる塩、例えば金属塩、アミ
ノ酸塩またはアミン塩である。金属塩としては例
えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛
塩、銅塩、ニツケル塩およびコバルト塩などがあ
げられるが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩およびアルミニウム塩が好適であり、
さらにナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
およびアルミニウム塩が最も好適である。アミノ
酸塩としては例えばアルギニン、リジン、ヒスチ
ジン、α，γ―ジアミノ酪酸、オルニチンなどの
塩基性アミノ酸が好適である。アミン塩としては
例えばｔ―オクチルアミン、ジベンジルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ―フエ
ニルグリシンアルキルエステル、Ｄ―グルコサミ
ンなどが好適である。

同様に、イソＭ―４アルキルエステル、Ｍ―４
アルキルエステル、Ｍ―4′アルキルエステルおよ
びイソＭ―4′アルキルエステルとしては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチルなどのアルキルエステ
ルをあげることができる。好適にはメチルであ
る。

イソＭ―４ラクトン体、Ｍ―４ラクトン体、Ｍ
―4′ラクトン体およびイソＭ―4′ラクトン体は、
式（），（）および（）におけるヘキサヒド
ロナフタリン環の８位の置換基が次の部分構造式
を有する化合物である。

これらにおいて、原料化合物として使用される
Ｍ―４類、Ｍ―4′類およびイソＭ―4′類のうち、
特にアルカリ金属塩、最適にはナトリウム塩また
はカリウム塩が好適に用いられる。

本発明によつて得られる前記一般式（）を有
するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、その
低級アルキルエステルまたはそのラクトン体とし
ては、例えば以下に記載する化合物をあげること
ができる。

１イソＭ―４カルボン酸２イソＭ―４ナトリウム塩３イソＭ―４カリウム塩４イソＭ―４カルシウム塩５イソＭ―４アルミニウム塩６イソＭ―４アルギニン塩７イソＭ―４リジン塩８イソＭ―4t―オクチルアミン塩９イソＭ―4D―フエニルグリシンエチルエス
テル塩 10 イソＭ―４メチルエステル 11 イソＭ―４ラクトン体以下に、本発明の目的化合物の製法について述
べる。

式（）を有するカルボン酸は、Ｍ―４類、Ｍ
―4′類またはイソＭ―4′類を強酸との接触反応に
付すことによつて得られる。使用される酸として
は、例えば塩酸、硫酸のような無機酸、トリフル
オロ酢酸のような有機酸が好適である。反応はPH
１乃至３の範囲、特にPH1.5付近で行うのが好ま
しい。反応は通常溶剤の存在下で行なわれる。使
用される溶剤としては、反応に関与しないもので
あれば特に限定はなく、例えば水；アセトニトリ
ルのようなニトリル類、プロパノール、ブタノー
ルのようなアルコール類等の極性有機溶剤：ある
いはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適で
ある。反応温度は特に限定はなく、反応時間との
関係によるが、通常は室温乃至50℃、好ましくは
30乃至40℃である。

あるいは後述のカルボン酸塩またはラクトン体
を酸性条件下におくことによつても得られる。

このようにして得られた式（）を有するカル
ボン酸は、抽出、洗浄、脱水等の処理をした後、
以下の反応に使用することができる。

式（）を有するカルボン酸の金属塩は、該金
属の水酸化物、炭酸塩等を水性溶媒中で上記カル
ボン酸または後述のラクトン体と接触させること
によつて得られる。使用される水性溶媒としては
例えば水；メタノール、エタノールのようなアル
コール類、アセトン、ｎ―ヘキサン、酢酸エチル
などの有機溶剤と水との混合溶媒が好適である。
特に親水性有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応は通常室温付近で好適に行なわれるが、
必要に応じて加熱下で行つてもよい。

式（）を有するカルボン酸のアミン塩は、ア
ミンを水性溶媒中で上記カルボン酸または後述の
ラクトン体と接触させることによつて得られる。
使用される水性溶媒としては例えば水；メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなど
のニトリル類と水との混合溶媒等をあげることが
できるが、好ましくは含水アセトンである。反応
は通常PH７〜8.5で室温以下、特に５〜10℃で好
適に行なわれる。反応は瞬時に完了する。あるい
は例えば上記で得られたカルボン酸金属塩を水性
溶媒に溶解し、次いで目的のアミンの鉱酸塩（例
えば塩酸塩など）を上記条件下で添加し、塩交換
反応により得ることもできる。

式（）を有するカルボン酸のアミノ酸塩は、
アミノ酸を水性溶媒中で上記カルボン酸または後
述のラクトン体と接触させることによつて得られ
る。使用される水性溶媒としては例えば水；メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類と水との混合溶媒
等をあげることができる。反応は通常加熱下、好
ましくは50〜60℃付近で行なわれる。

式（）を有するカルボン酸の低級アルキルエ
ステルは、上記で得られたカルボン酸または後述
のラクトン体をアルコールと接触させることによ
つて得られる。この際、触媒として塩酸、硫酸な
どの鉱酸あるいはフツ化ホウ素、酸性イオン交換
樹脂などが用いられ、溶媒としては同一のアルコ
ールまたはベンゼン、クロロホルム、エーテル等
反応に関与しないものが使用される。あるいは、
上記で得られたカルボン酸をジアゾアルカンと接
触させることによつて得られる。反応は通常ジア
ゾアルカンのエーテル溶液と接触させることによ
つて行なわれる。あるいは、上記で得られたカル
ボン酸の金属塩にハロゲン化アルキルを接触させ
ることによつて得られる。使用される溶媒として
は例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキシド、アセトンなどが好
適である。反応はいずれも室温付近で好適に行な
われるが、反応系の種類によつては必要に応じて
加熱下で行なつてもよい。

式（）を有するカルボン酸のラクトン体は、
上記で得られたカルボン酸を触媒量の酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される酸として
は、例えば塩酸のような無機酸、ｐ―トルエンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸が好
適である。反応は通常溶剤の存在下で行なわれ
る。使用される溶剤としては反応に関与しないも
のであれば特に限定はなく、例えばベンゼン、ト
ルエンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類、酢酸エチルなどが好
適である。反応温度は特に限定はなく、反応時間
との関係によるが、通常は室温乃至60℃付近で行
なわれる。

このようにして得られた6β―ヒドロキシ―イ
ソML―236B類誘導体は種々の方法を適宜組合わ
せることによつて採取、精製することができる。
例えば活性炭、シリカゲル等の各種担体を用いる
吸着またはイオン交換クロマト、高速液体クロマ
ト、あるいはセフアデツクスカラムによるゲル
過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの
有機溶媒を用いての抽出などにより行なわれる。

次に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。

実施例１Ｍ―４ナトリウム塩50mgを水10mlに溶解し、次
いで1N塩酸でPH1.5に調整した。この溶液を37℃
で２時間撹拌した後、酢酸エチル30mlで３回（30
ml×３）抽出した。得られた抽出液を約20mlまで
濃縮し、次いで濃縮液を水洗し脱水後、濃縮乾固
するとイソＭ―４カルボン酸を含む残留物が得ら
れた。得られた残留物物をベンゼン10mlに溶解
し、触媒量のｐ―トルエンスルホン酸を加え50℃
で15分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水
洗し濃縮乾固した。得られた残留物をアセトニト
リル１mlに溶解した。この溶液の100μを高速
液体クロマトグラフイー（カラム：Waters社製、
Radial―pak Ｃ―８５mmi.d.、溶媒：25％アセ
トニトリル、流速：２ml／min）に付し、14〜16
分で溶出する部分を分取した。この操作を10回く
り返し、各フラクシヨンをあわせた。溶出液より
アセトニトリルを留去し、残りの水層を1N塩酸
でPH４に調製した後、酢酸エチル10mlで３回（10
ml×３）抽出した。抽出液を水洗し脱水後、濃縮
乾固すると目的のイソＭ―４ラクトン体約１mgが
得られた。

イソＭ―４ラクトン体の物性値１核磁気共鳴スペクトル（第１図）重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て200MHz（日本電子製JNM・FX―200型）で測
定した。（CDCl₃，δ：ppm） 0.82（3H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz） 0.86（3H，ｔ，Ｊ＝7.3〜7.6Hz） 1.08（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz） 2.00（1H，dddd，Ｊ＝14，４，３，1.5Hz） 2.10（1H，ｍ） 2.15（1H，ｍ） 2.33（1H，sex，Ｊ＝７Hz） 2.42（2H，ｍ） 2.64（1H，ddd，Ｊ＝17.3，４，1.5Hz） 2.72（1H，dd，Ｊ＝17.5，５Hz） 4.42（1H，br.） 4.39（1H，qu，Ｊ＝４〜５Hz） 4.65（1H，ｍ） 5.43（1H，br.） 5.61（1H，１対のｍ，Ｊ＝９Hz） 5.49（1H，br.） 6.11（1H，ｄ，br.J＝９Hz）２紫外部吸収スペクトル（第２図） 25％アセトニトリル溶液で測定（(株)日立製作所
製124型）。

λmax（nm）：232，238，245 ３マススペクトルＮ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
―300型を用いて測定した。

Ｍ／Ｚ：350（M⁺），448，358，343，272，246，
233，231 実施例２イソＭ―４ラクトン22mgを50％エタノール水２
mlに溶解し、0.1N水酸化ナトリウム0.5mlを加え
室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物
に蒸留水３mlを加えて凍結乾燥に付すとイソＭ―
４ナトリウム塩22mgが無色粉末として得られた。

１元素分析値（％） C₂₃H₃₅O₇Naとして計算値Ｃ，61.86H，7.92 実測値Ｃ，61.57H，7.86 ２赤外部吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3400，11725，1590 ３核磁気共鳴スペクトル重メタノール中、内部基準にTMSを使用して
200MHzで測定した。（CD₃OD，δ：ppm）3.70
（1H，ｍ），3.98（1H，ｍ），4.25（1H，ｍ），5.38
（1H，ｍ），5.45（1H，br.s），5.64（1H，ｍ），
6.00（1H，ｍ）実施例３イソＭ―４ナトリウム塩20mgを水２mlに溶解
し、次いで0.1N塩酸２mlを加えた後、酢酸エチ
ル５mlで３回（５ml×３）抽出した。抽出液を合
わせ、次いで飽和食塩水10mlで洗浄した後、減圧
下で濃縮乾固するとイソＭ―４カルボン酸11mgが
無色飴状物として得られた。

１赤外部吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3550，2780，1725，1600 なお、イソＭ―４カルボン酸は室温放置で徐々
にラクトン体に変換した。

実施例４イソＭ―４ナトリウム塩35mgをジメチルホルム
アミド２mlに溶解し、次いで沃化メチル0.5mlを
加えて60℃で３時間加温した。反応終了後、反応
混合物に水10mlを加え、次いで酢酸エチル10mlで
３回（10ml×３）抽出した。抽出液を合せ、次い
で順次水20mlおよび飽和食塩水20mlで洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮乾
固するとイソＭ―４メチルエステル32mgが無色泡
状物として得られた。

１元素分析値（％） C₂₄H₃₈O₇として計算値Ｃ，65.72 Ｈ，8.73 実測値Ｃ，65.68 Ｈ，8.51 ２赤外部吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3450，1725，1700，1600 ３核磁気共鳴スペクトル重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て200MHzで測定した。（CDCl₃，δ：ppm） 3.70（3H，ｓ），3.82（1H，ｍ），4.25（1H，
ｍ），4.45（1H，ｍ），5.45（1H，br.s），5.48
（1H，ｍ），5.63（1H，ｄ），6.02（1H，ｍ）

【図面の簡単な説明】

第１図はイソＭ―４ラクトン体の核磁気共鳴ス
ペクトルを示し、第２図は同物質の紫外部吸収ス
ペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
その低級アルキルエステルまたはそのラクトン体
である6β―ヒドロキシ―イソML―236B類誘導
体。２式（）を有するカルボン酸である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３式（）を有するカルボン酸の薬理上許容し
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。４式（）を有するカルボン酸の低級アルキル
エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。５式（）を有するカルボン酸のラクトン体で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。６式（）を有するカルボン酸の薬理上許容し
うる塩がアルカリ金属塩である特許請求の範囲第
３項記載の化合物。