JPS5874689A - ３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−り００メチル−３−セフェム誘導体の新規
な製造法に関する。更に詳しく社本発明は、一般式 〔式中Ｒ１−Ｃ−はカルポジ酸残基を　１２はカルボ中
シル基の保護基を　ｘ３は置換もしくは非置換の芳香族
炭化水素基をそれぞれ示す、〕で表わされる３−り００
メチル−５−セフェム誘導体の製造法に関する。

上記一般式（２）で表わされる３−９００メチル−３−
ｔ！フＩム誘導体はセファ０スボリシ系抗生物質を合成
するための中間体上して重要な化合物である０例えば本
発明の化合物は下式に示す方法でセファ０スボリシ系抗
生物質Ｅｌｌ導し得る。

従来、３−り００メチル−３−セフェムの製造法として
は１例えば３−アセト中ジメチルセファ０スボリシ誘導
体をへ〇ゲシ化して製造されている〔テトラヘト０シレ
ター　３９９１　（１９７４）。

同２４０１　（１９７６）等参照〕。またコツベルらは
３−工中ソメチレシセファロスボリシから直接３−ク０
０メチル＋３−セフェムに変換することに成功している
（　Ｊ、　Ａｕｇ、　Ｃｋｇ篇、　５ｏｃ、、波、２８
２２（１９７７’）参照〕。しかしながら、１これらの
方法でれいずれも高価な出ｌａＭ科を必要とし、しかも
低収率、低純度で３−り００メチル−５−セフェムが得
られるに過ぎない。

本発明の目的は、一般式け）で表わされる３−り００メ
チル−３−セフェム誘導体を入手容易な原料化合物から
簡便な操作で高純度、高収率にて製造−し得る方法を提
供することＫある。

即ち本発明は、一般式 ｃ式中ｘ”−ｃ−はカルポジ酸残基を　１２はカルボ中
シル基の保護基を　１３は置換もしく祉非置換の芳香族
炭化水素基をそれぞれ示す、〕で表わされるアｔ！チジ
ノシ誘導体に有機溶媒中塩基を作用させて一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕 で表わされる３−りｏｏメチル−３−セフェム誘導体を
得ることを％徴とする３−りｏｏメチル−３−セフェム
誘導体の製造法に係る。

本発明において　７１１の具体例として社例えばベシジ
ル基、Ｐ−しドロ中シベシジル基、ｐ−り００ベシジル
基、Ｐ−メト中シベシジル基、Ｐ−二ト０ベニＪジル基
勢のアリール低級アル中ル基、２．２．２−　ｔ−リフ
００エチルオ中シ基、２−プｏｔエチルオ中シ基等のへ
〇ゲシ置換低級アル中ルオ中シ基、フェノ中ジメチル基
、トリルオキジメチル基、中シリルオキジメチル基、ナ
フチルオキジメチル基、Ｐ−り００フ工ノ士ジメチル基
、ｐ−メト十ジフェノ令ジメチル基、Ｐ−ニド０フェノ
牛ジメチル基、Ｐ−しドロ中シフ１ノ中ジメチル基等の
アリールオ中シ低級アル中ル基等が挙けられる。Ｒ２の
具体例としては例えばメチル基、エチル基、２−り００
工予ル基、２，２．２−）リフ００エチル基％島−づ０
ピル基、イソづ０ピル基、第３級ブチル基等のへ〇ゲン
原子を置換基として有することのある低級アル中ル基、
ペシジル基、ジフェニルメチル基、Ｐ−メト中シベシジ
ル基、Ｐ−二ト０ベシジル基、２−フェニルエチル基、
２−（ｐ−ニド０フエニル）エチル基、３−フェニルづ
０ピル基、３−（Ｐ−ニド０フエニル）プロピル基等の
アリール低級アル中ル基等が挙ぜられる。ｆ＆Ｒ３の具
体例としては例えばフェニル基、Ｐ−メチルフェニル基
、Ｐ−メト中ジフェニル基、Ｐ−ニド０フエニル基、Ｐ
−り００フエニル基等が挙げられる。

本発明において出発原料として用いられる一般式（１）
の化合物は新規化合物であシ、例えば公知の一般式 〔式中Ｒ１、Ｂ；ｌ及びＲ３は前記に同じ、〕で表わさ
れるアゼチジノン誘導体を塩酸及び／又紘塩化物の存在
下に電解処理することにより容易に製造される。

上記一般式（１）で表わされるアゼチジノン誘導体の電
解処理は塩酸及び／又は塩化物の存在下に必要な電気量
を通電するととＫよシ行なわれる４塩化物としては公知
のものをムく使用でき、例えば塩化リチウム、塩化ナト
リウム、塩化カリウム等のアルカリ金属の塩−塩化マグ
ネシウム、塩化バリウム、塩化゛カルシウム等のアルカ
リ土類金属の塩、塩化アンモニウム′＝塩化テト５メチ
ルアシｔ＝ウム、塩化ナト５エチルアシモニウム、塩化
ベンジルトリメチルアンモニウム等のアシ上ニウム塩乃
至第４級アシ℃ニウム塩等が挙げられる。斯かる塩酸及
び／又は塩化物の使用量としては％に制限がなく広い範
囲内で適宜選択することができるが、通常反応系内に一
般式（３）の化合物に対して０．５〜１０倍モル量存在
させるのがよい。塩化物を使用する場合には反応系内に
鉱酸又社有様酸を共存させると効果的であゐ。用−られ
る鉱酸としては例えば硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸
水素カリウム、リン酸、ホウ酸等を挙けることができ、
また有機酸としては例えばｆ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、シ１つ酸、クエシ酸等のカルポジ酸、バ５トルＩ
シスル本シ酸、メタンスルホン酸等のスルホシ酸等を挙
げることができる。斯かる鉱酸又社有様酸を反応系内に
一般式（３）の化合物に対して０．５〜１０倍℃ル量程
度存在させるのがよい。

この電解処理における反応媒体としては通常水、有機溶
媒又は水と有機溶媒とＯＳ合溶媒が用いられる。有機溶
媒としては、塩素化反応に不活性な溶媒であれば広く使
用でき、例えばｆ酸メチル、イ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸づチル、プロピオシ酸エチル等のエス
テル類、ジグ０ルメタン、り００ネルム、四塩化炭素、
ジグ０ルエタシｓ’；プ０ムエタン、り０ルペンでシ等
のへ〇ゲシ化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチル
エーテル、ジオ中サン、テトラしド０フ５シ等のエーテ
ル類、アセトニトリル、づ予０ニトリル等のニトリル類
、ベンジル、へ牛サシ、シフ０へ中サン等の炭化水素類
、二硫化炭素等を挙げることができる。電鱗反応社、定
電位電解及び定電流電解のいずれでも行うととができる
。電流密度は通常型−５００１１１＋Ａ　／−の範囲で
あり、好ましくは５〜２００１１ｊ／−である。反応に
必要な電気量れ、基質濃度溶媒の種類、電解槽の型状等
によって一定しないが、通常２〜５０Ｆ／ｖｍｏＺでよ
い。

電極としては白金、炭素、ステンレス、チタシ、ニッケ
ル等通常使用される電極を芦用することができる。反応
温度としては原料及び生成物が分解、変性しない温度以
下であれば特に限定され表いが、−３０℃〜６０℃Ｏｆ
／ａ囲で行われ、好ましくは一２０〜３０℃の範囲であ
る。電解槽としては、無隔膜電解槽、隔膜電解槽共に使
用することができる。斯くして一般式（１）で表わされ
る化合物が製造される。

本発明の反応において用いられる有機溶媒としては例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、アセトニトリル、ブチ０ニトリル勢の＝トリ
ル類、アｔトシ、メチルエチルケトシ等０ケトン類、ジ
メ予ルネＪ／４アニド、ジエチルホルムアミド尋のアニ
ド類等が単独もしく紘混合溶媒として用いられるが、好
ましくはホルムアミド、ジエチル本ルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等の極性溶媒が単独屯しくは混合溶媒と
して用いられる。塩基とし゛て社例えば、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、酢酸カリウム
、酢酸ナトリウム等のカルボン酸金属塩、トリエチルア
ミシ、ｌ、８−ジアザピシク０（５，４，０）　７−ウ
ンダセシ、１．５−　、；アザピシクａ　（４，３，０
１５−ノネシピリジン等のア！シ類、ヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウム等のハ０ゲシ化金属、アンモニア、ア
ンモニア水等が使用できるが、アンモニア又はアンでニ
ア水が好ましい。

斯かる塩基の使用量としては％に限定がなく広い範囲内
で適宜選択できるが１通常一般式（１）の化合物に対し
て０．１〜！０倍モル量、好ましくは等℃ル〜１．５倍
℃ル量用いるのがよい。反応温度は通常−７８℃〜４０
℃、好ましくは一５０℃−５℃である０反応時間は、反
応温度や原料化合物の種類によ〉一定しないが、５分〜
１０時間で反応は完結し、通常反応時間線１０分間〜１
時間である。

斯くして得られる本発明の化合物は通常行なわれている
分離手段、例えば溶媒抽出、力５ムク０マドクラフィー
等の手段によシ反応混合物から容易に単離精製される。

本発明によれば、目的とする一般式（鵞）の化合物を簡
便麦操作で高純度、高収率にて製造し得る。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例 ２−（５−フェノ十シアセトア！ドー４−フェニルスル
本ニルチオ−２−アゼ予ジノンー１−イル）−３−メチ
ル−３−プテシ酸メチル５０．５岬、ＮｔｘＣｌ　１．
Ｏｆ、水３−１塩化メ予レジ５−及び濃硫酸０．０７１
１／を容器に入れ攪拌し、二液層の溶液を調製する。白
金電極を用いて１５分間電解を行う。

電気景は５Ｆ／ｗａ、ｏＬＫ相当する。反応終了後１反
応流合物を塩化メチレンで抽出し、飽和亜硫酸ナトリウ
ム水、飽和型１水、飽和食塩水の順に洗浄する。塩化メ
チレジ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下に濃
縮し、シリカゲルカラムにより精製して３−り００メチ
ル−２−（３−フェニルアセトアミド−４−フェニルス
ルホニルチオ−２−アでデジノン−１−イル）−３−プ
テシ酸メチル２９．９”ｌＦを得る。

収率９２．４チ １Ｒ（ｎｐｚ−”）　　　３０６０．２９６０．１７８
０．１７４０１６５５、菫６００．１５９５．１５２０
１４９０．１４４０．１３２２．１２３５１１３５．１
０７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　　δ） ３．７２Ｃ１，’）Ｈ）、４．１０　（＃、２Ｈ）４．
４Ｑ　（＃、２Ｈ）、４．８２Ｃ１，Ｉｆ）５．１２　
（＃％ｌｉ、５．２６（＃、Ｉｆｆ）５．１　−５．３
５（ｍ、　　ＩＭ） ５．９４　（ｄ％Ｊ−６，６Ｈｚ　） ６．７〜８．０　（ＩＩＩ、　　ｌ　Ｉｆ）実施例　１ ３−り００メチル−７−フェニルアセトアミド−３−ｔ
フエムー４−カルポジ酸ベシジルエステルの合成 ＣＯＯＣＨ２＜３ ３−りｏｏメチル−２−（３−フェニルアセドア！ドー
４−フェニルスル本ニルチオ−２−アゼ９ジノン−１−
イル）−３−プテシ酸ベンジルエステル１０１岬と乾燥
ＤＭＦＩＭＩを反′応容器中で混合し均一溶媒とする。

反応容器をドライアイスーアセトシ浴にひ丸して一２５
℃に冷却する。これに市販の２８チアンモニア水１５．
５μｔを加え、つづいて反応温度を−３０〜−２０℃の
範囲に保ち、１時間攪拌する。反応後５１塩酸５滴を加
え喪のち酢酸工予ルを約３０−加える。氷を浮べた食塩
水中に反応混合物を移し、有機層を分離する・得られ大
有機層を飽和食塩水で２回洗い、得られた有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮する。得られた残
渣をシリカゲルカラムによって精製し、３−り００メツ
ルー７−フェニルアセドアニド−３−ｔフエムー４−カ
ルポジ酸ベシジルエステルが６８ｑ（収率８８−）が得
られる。

以下に得られた化合物の分析値を示す。

１Ｒ（ＣＨＣｌ３）　：　１７９Ｇ、１７３０．１６Ｂ
２（ｃａｔ−”）４．４５　（２Ｈ，ＡＢｌ、　１２Ｈ
ｚ　）、４．８６　（ＩＨ％４．５ＨＸ　’）、５．２
０　（２Ｈ，ｚ　）、 ５．７７　（ｌＪｒ％ｄ、ｄ、　５Ｈｚ、　９．２Ｈｚ
　）、６．４３　（ＩＨ％ｄ、　９．２ｆｆ！　）、７
．２７　（５Ｒ％ＪＰ）、７．３３　（５Ｍ、　＃　）
実施例　２ ３−り００メチル−７−フェニルアセドアニド−３−ｔ
フエムー４−カルボン酸ベシジルエステルの製造 ３−り００メチル−２−（５−フェニルアセトアミド−
４−フェニルスルホニルチオ−２−アで９ジノシー１−
イル）−３−プテシ酸ベシジルエステル３４ｑと乾燥Ｄ
　Ｍ　Ｆ　０．４　ｍを反応容器に加え均一溶媒とする
０次に反応容器をドライアイスーアセトシ浴にひたして
一３５℃に冷却する。予めアン上ニアガスをふきζみ調
製しておいたアシ七ニア濃度１１．４ｑ／ｄｏＤＭＦ０
．１２５ｍ＆反応容器に加え、反応温度を−４０〜−３
５℃に保ち１時間攪拌する。反応後実施例−１と同様の
処理を行ない、３−り００メチル−７−フェニルアセド
アニド−３−セフェム−４−カルボン酸ベシジルエステ
ルが１８．８Ｗ（収率７４１）得られる。

得られた化合物の分析値は実施例−１の値と一致した。

実施例　′３〜１２ 実施例１と同様の反応を行ない、アゼチジノン鰐導体（
１）よ）３−クロ０メチル−３−セフェム誘導体（りを
得た。結果を表−ＩＫ示す。

得られた化合物の分析値を表−２に示す。

表−２ 第１頁の続き ０発　明　者　城井敏史 徳島市川内町加賀須野４６３番地 大塚化学薬品株式会社徳島工場

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ”−Ｃ−はカルポジ酸残基を、Ｒ２はカルボ中
   シル基の保膜基を、Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族
   炭化水素基をそれぞれ示す、〕で表わされるアゼチジノ
   シ誘導体に有機溶媒中塩基を作用させて一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕 で表わされる３−り００メチル−３−セフェム誘導体を
   得ることを特徴とする３−り００メチル−３−セフェム
   誘導体の製造法。 ■　有機溶媒がジメ予ルホルムア！ド、ジエチル本ルム
   ア！ド及びジメチルアｔドア！ドなる群から選ばれた少
   くとも重積である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ■　塩基がアシモニア又はアシ上ニア水である特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ■　反応を一７８〜４０℃にで行う特許請求の範囲第１
   項乃至第３項のいずれかに記載の方法・