JPH0142952B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 〔式（）中、R¹はC_1-6アルキル基であり、そ
してR²はエチル基である〕 で表わされる新規なヒドロキシアミノ−エブルナ
ン誘導体ならびにそれらの医薬として許容される
酸付加塩及び光学活性異性体を製造するための中
間体として使用することができる化合物であつ
て、次の一般式(A)： 〔式中、ｍは１であり、ｎは０でありそして点線
はＣ−Ｎ単結合を表わすか、又はｍは０であり、
ｎは１でありそして点線はＣ−Ｎ二重結合を表わ
し； X^-は酸の陰イオンであり； Ｙは水素原子、又は一般式： −CH₂−CH（COOR¹）₂ （式中、R¹はC_1-6アルキル基である） で表わされる基であり； R²はエチル基であり；そして R³はR¹と同じ意味を有するか、あるいはｍが
１でありそしてＹが水素原子である場合にはR³
はさらに水素原子であることができる〕 で表わされる化合物並びにその医薬として許容さ
れる塩及び光学活性異性体に関する。 前記一般式(A)で表わされる本発明の化合物の製
造方法、及び本発明の一般式(A)の化合物を中間体
として使用して一般式（）の化合物を製造する
方法は次の通りである： 一般式（） 〔上記式（）において、R²は前に定義した通
りであり、Ｘは酸残基を表わす〕 のヘキサヒドロインドロキノリジニウム誘導体
を、塩基触媒の存在下もしくは不存在下におい
て、一般式（） 〔上記式（）において、R¹は前に定義した通
りである〕 のメチレンマロン酸ジエステル誘導体と反応せし
め；得られた一般式（ａ）及び／もしくは（
ｂ） 〔上記式（ａ）及び（ｂ）において、R¹、
R²及びＸは前に定義した通りである〕 のヘキサヒドロインドロキノリジニウムエステル
誘導体に接触水添を行ない；得られた一般式（
ａ）及び／もしくは（ｂ） 〔上記式（ａ）及び（ｂ）において、R¹及
びR²は前に定義した通りである〕 のオクタヒドロインドロキノリジンエステル誘導
体をアルカリ処理し；そして、得られた一般式
（） 〔上記式（）において、R¹及びR²は前に定義
した通りである〕 のオクタヒドロインドロキノリジンモノエステル
誘導体を酸性媒体中、ニトロソ化剤と反応せし
め、そして 所望ならばさらに、中間体として得られる一般
式（ａ）及び（ｂ）の化合物を遊離塩基に変
換し、一般式（ａ）、（ｂ）、（）及び（）
の化合物をその塩に変換し且つ／または分割し、
そしてその後の反応工程を場合によつては適当な
光学活性異性体を用いて行なう。 一般式（）の化合物において、R¹及びR²は、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、またはイソヘキシル基を表わすことができ
る。 一般式（）の新規化合物は、医薬として優れ
た作用を有する化合物の合成において、中間体と
して有用である。たとえば、一般式（）の化合
物を稀酸水溶液で処理すると、対応するビンカミ
ン酸エステルとアポビンカミン酸エステルとの混
合物が形成される。これらの化合物は分別結晶に
よつて個個の化合物に分離でき、且つ、所望なら
ば他のエステルに変換することができる。たとえ
ば、一般式（）の化合物は、医薬として有用な
作用を有する物質であるビンカミンに、またはビ
ンカミンよりもさらに有効な物質であるアポビン
カミン酸エチルエステル（Cavinton^R）に変換で
きるし、あるいはこれら２つの医薬活性化合物
は、一般式（）の適当な化合物から同時に調製
できる（ハンガリー特許出願第RI−634号明細書
参照）。 さらにまた、一般式（）の化合物は有用な薬
理作用を有する。中でも特に、これらは肢の血流
量を増大させる。 本発明方法において出発物質として用いる一般
式（）〔式中、R²はC_1-6アルキル基であり、Ｘ
は酸残基を表わす〕の化合物は、J.AM.Chem.
Soc.87、1580〜1589に記載の方法に従つて調製で
きる。 一般式（）の反応体は、J.Org.Chem.４、
493（1939）に記載の方法に従つて、たとえばマロ
ン酸エステルをパラホルムアルデヒドと反応させ
ることによつて調製できる。 一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応は不活性有機溶媒中で実施する。不活性
有機溶媒としては、たとえば、炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、アルコール、アセトニトリル等を
用いることができる。中でも特に、ジクロロメタ
ン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
及びtert−ブタノールのようなC_1-6脂肪族アルコ
ールが好ましいことが判明した。この反応は、場
合によつては、脂肪族または環状有機アミンのよ
うな塩基触媒（たとえば、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ピペリジンまたはピリジン）の存
在下において実施する。カリウム−tert−ブトキ
シドのようなアルカリ金属アルコラートの触媒量
も、この目的に使用できる。この反応は室温で実
施するのが好ましい。反応時間は、温度に依存し
て数時間から数日まで変化する。 この工程で形成される一般式（ａ）及び（
ｂ）の化合物の相対量は、一般式（）の反応体
の使用量に依存する。一般式（）の反応体を大
過剰量で用いる場合には、一般式（ａ）及び
（ｂ）の化合物以外に一般式（ｃ） （式中、R¹、R²及びＸは前に定義した通りであ
る） の化合物が少量形成される。しかしながら、実際
問題としては、必要以上に過剰量の一般式（）
の反応体を用いることは勧められない。 一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の中間体
は新規であり、また生物活性を有する。一般式
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物は、それ
自体公知の方法に従つて、その塩をアルカリで処
理することによつて、遊離塩基に変換できる。遊
離塩基の製法も本発明の範囲に含まれる。合成の
次の工程もまた、遊離塩基によつて実施できる
が、接触水添における出発物質としては一般式
（ａ）及び／または（ｂ）の酸付加塩を用い
るのが好ましい。 合成の次の工程において、一般式（ａ）及
び／または（ｂ）の化合物に接触水添を行な
う。水素添加触媒としては、水素移動をすること
ができる金属、たとえば、パラジウム、白金、ニ
ツケル、鉄、銅、コバルト、クロム、亜鉛、モリ
ブデンまたはタングステン、ならびにそれらの酸
化物及び硫化物を等しく用いることができる。水
素添加工程においては担持触媒も使用できる。担
体としては、たとえば、炭素（主として活性炭）、
二酸化珪素、アルカリ土類金属硫酸塩及びアルカ
リ土類金属炭酸塩を挙げることができる。触媒と
して最も多く用いられるのは、パラジウム担持活
性炭またはラニーニツケルであるが、触媒は常
に、水素添加すべき物質の性質及び反応条件に基
づいて選択すべきである。接触水添反応は、出発
物質がよく溶解する不活性溶媒中、たとえば、
水、C_1-6脂肪族アルコール、ハロゲン化C_1-6脂肪
族炭化水素、酢酸エチル、ジオキサン、氷酢酸ま
たはそれらの混合物中で実施する。触媒として酸
化白金を用いる場合には、水素添加は中性または
わずかに酸性の媒体中で行なうのが好ましい。一
方、触媒としてラニーニツケルを用いる場合に
は、この反応は中性媒体中で行なうのが好まし
い。反応温度は、出発物質の性質及びその他の反
応パラメーター（時間及び圧力）に応じて、広範
囲にわたつて変化可能である。接触水添は、計算
量の水素が摂取されるまで、室温、大気圧下で実
施するのが好ましい。 一般式（ａ）または（ｂ）の単独化合物に
水素添加を行なう場合には、一般式（ａ）また
は（ｂ）の単独化合物が得られる。一方、一般
式（ａ）及び（ｂ）の化合物の混合物に水素
添加を行なう場合には、対応する一般式（ａ）
及び（ｂ）の化合物の混合物が形成される。水
素添加された混合物がまた一般式（ｃ）の化合
物を含むならば、反応生成物中に一般式（ａ）
及び（ｂ）の化合物の他にさらに対応する一般
式（ｃ） 〔式中、R¹及びR²は前に定義した通りである〕 の還元物質が得られる。 一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の中間体
は新規であり且つ生物学的に活性がある。所望な
らば、これらの化合物は、たとえば最終生成物の
塩の製造に関連して以下に挙げた酸を用いて、そ
れらの酸付加塩に変換できるし、あるいは、所望
ならば、ラセミ化合物を、それ自体公知の方法に
従つて分割することもできる。一般式（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）の化合物の酸付加塩及び光
学活性異性体も本発明の範囲に包含される。 接触水添工程において得られた母液を中和し、
そして調製用薄層クロマトグラフイーを行なう
と、さらに一般式（） 〔式中、R¹及びR²は前に定義した通りである〕 の化合物がかなり少量ではあるが単離できる。一
般式（）のこの化合物は一般式（ａ）の構造
異性体である。一般式（ａ）の化合物の場合に
は、炭素原子12bのα位に、すなわち、置換基R₂
に関してシス位に水素が結合しているのに対し、
一般式（）の化合物の場合には、炭素原子12b
のβ位に、すなわち、置換基R²に関してトラン
ス位に水素が結合している。このことは、一般式
（ａ）または（ｂ）の化合物に接触水添を行
なつた場合には、立体選択性のある還元がおこ
り、対応する一般式（ａ）または（ｂ）のシ
ス化合物が得られることを示す。 合成の次の工程においては、一般式（ａ）及
び／または（ｂ）の化合物はアルカリで処理す
る。このためには、無機塩基、好ましくは水酸化
カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物を用いることができる。この反応
は不活性有機溶媒中またはこのような溶媒の混合
物中で実施する。有機溶媒としては出発物質の基
R¹O−に対応するアルコールを用いるのが好まし
い。この反応は室温から混合物の沸点温度までの
任意の温度で実施できる。反応は、使用温度に応
じて、10分乃至1.5時間で進行する。 アルカリ処理によつて、一般式（ａ）、（
ｂ）及び（ｃ）の化合物ならびにそれらの混合
物のいずれからも同一の一般式（）のヘミエス
テルが得られる。出発物質として一般式（ｂ）
の化合物を用いる場合には、この化合物はアルカ
リの作用によつて最初に対応する一般式（ａ）
の化合物に変化する。この反応は薄層クロマトグ
ラフイーによつて監視することができ、そして所
望ならば、適当な段階で反応を中断して混合物か
ら一般式（ａ）の化合物を分離することができ
る。ここで得られる一般式（ａ）の化合物は、
一般式（ａ）の化合物または一般式（ａ）及
び（ｂ）の化合物の混合物に水素添加すること
によつて得られる化合物と同一である。 一般式（）の化合物は新規であり、且つ生物
活性がある。所望ならば、これらの化合物はそれ
らの酸付加塩に変換できるし、あるいはラセミ化
合物を公知の手法に従つて分割することもでき
る。一般式（）の化合物の塩及び光学活性異性
体も本発明の範囲に包含される。 本発明に係る合成の最後の工程においては、一
般式（）の化合物を酸性媒体中でニトロソ化す
る。この反応は、たとえば、氷酢酸中で亜硝酸カ
リウムまたはナトリウムのような亜硝酸アルカリ
を用いて実施できる。あるいは、一般式（）の
化合物は、不活性有機溶媒中、好ましくはハロゲ
ン化C_1-6脂肪族炭化水素（たとえば、ジクロロメ
タン）中の、数滴のC_1-6脂肪族アルコールに溶解
された酸の存在下、好ましくはエタノール性塩酸
の存在下において、亜硝酸C_1-6アルキル、好まし
くは亜硝酸tert−ブチルもしくは亜硝酸アミルに
よつてニトロソ化することができる。 本発明に係る４工程から成る合成は、中間体を
単離、結晶化及び同定することなしに、単一の連
続した操作で実施することもできる。 本発明に係る方法のいずれの工程で得られる反
応混合物も、出発物質、最終生成物、溶媒等の性
質に応じて、その自体公知の方法に従つて処理で
きる。生成物が反応終了時に混合物から分離する
場合には、この生成物は過によつて単離でき
る。生成物が溶液中に残つている場合には、最後
後に形成された固体副生物を除去するために反応
混合物を過し、次いで液を減圧蒸発せしめる
かあるいは適当は溶媒を用いて液から生成物を
沈澱させることができる。塩基を含む溶液に適当
な酸またはその溶液を加えることによつて、これ
らの塩基はその酸付加塩の形態で単離することも
できる。溶解している化合物は、それらの溶液か
ら調製用薄層クロマトグラフイーによつて単離す
ることもできる。 合成の中間工程で得られる反応混合物を処理す
ることによつて、一般に中間生成物が結晶の形で
得られる。得られた物質が非晶質の粉末または油
である場合には、一般には、その中間生成物の溶
解度に従つて選ばれた普通の溶媒中で容易に結晶
化できる。 所望ならば、いずれの中間体にも、または最終
生成物にもさらに再結晶等のような精製を行なう
ことができる。 一般式（）の化合物は、適当な酸と反応させ
ることによつて、それらの医薬として許容され得
る酸付加塩に変換することができる。 塩形成に用いられる酸としては、たとえば以下
の化合物を挙げることができる：ハロゲン化水素
酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸）、硫酸、リン
酸、硝酸、過塩素酸等のような鉱酸；蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、サリチル酸、
乳酸、桂皮酸、安息香酸、フエニル酢酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ア
ミノサリチル酸等のような有機カルボン酸；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸等のようなアル
キルスルホン酸；シクロヘキシルスルホン酸等の
ようなシクロ脂肪族スルホン酸；ｐ−トルエスル
ホン酸、ナフチルスルホン酸、スルフアニル酸等
のようなアリールスルホン酸；アスパラギン酸、
グルタミン酸等のようなアミノ酸。 一般式（）の新規化合物は血管拡張作用を有
し、主として肢の循環に作用する。 薬理試験は、クロラロース−ウレタン麻酔をし
た犬について行なつた。試験物質を１mg／Kg体重
の投与量で水溶液として静脈内投与して動脈血
圧、脈摶数及び動脈血流量を測定した。動脈血流
量の測定は大腿動脈及び内頚動脈について行なつ
た。これらの血管系の抵抗を、得られた数値から
以下の式によつて計算した： 血管抵抗＝血圧／試験した血管中の血流量 得られた結果を以下の第１表及び第２表に示
す。表中の略語は以下の意味である： MABP＝平均（medivm）動脈血圧 PR＝脈摶数 CBR＝内頚動脈の血流量 CVR＝内頚動脈の血管抵抗 FBF＝大腿動脈の血流量 FVR＝大腿動脈の血管抵抗。

【表】

【表】

【表】 前記表のデータは、この化合物が１mg／Kg体重
の投与量で静脈内投与された時に、血圧のわずか
な一過性降下を起こし且つ脈摶数を増加させるこ
とを示している。この化合物の主な作用は、ここ
で検討した２血管系における血流量の増加にあ
る。この作用は、肢の血管に対して特に有意であ
り、（71％）、これはこの血管が約45％拡張した結
果である。同時に、頚動脈血管系については25％
の拡張が観察でき、その結果、血流量は20％増加
する。 一般式（）の新規化合物及びそれらの医薬と
して許容され得る酸付加塩は、経腸投与または非
経口的投与用組成物の調製に慣用される無毒性且
つ不活性の固体または液体担体及び／または助剤
と混合することによつて医薬組成物に変換でき
る。担体としては、たとえば、水、ゼラチン、ラ
クトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、植物油（たとえ
ば、ピーナツツ油、オリーブ油）等を用いること
ができる。 医薬組成物は、固体製剤（たとえば、丸いまた
は縁付の錠剤、コーテイング錠、カプセル剤、丸
剤、坐剤等）または液体製剤（たとえば、油状ま
たは水性溶液、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤、ゼラ
チン軟カプセル剤、注射用油状または水性溶液ま
たは懸濁液等）の形態のような常用される形態で
あることができる。固体担体の量は広範囲に変化
させることができ、投与量単位は固体担体を約25
乃至1000mg含むのが好ましい。所望ならば、保存
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用の
塩、緩衝剤、矯味矯臭剤等のような慣用の医薬用
添加剤を医薬組成物に添加することもできる。一
般式（）の新規化合物の他に、その他の公知の
治療活性のある薬剤を医薬組成物に含ませること
もできる。 医薬組成物は、単位投与量の形であることが好
ましく、常法に従つて、たとえば活性成分及びそ
の他の成分を篩分け、混合、造粒及び圧縮または
溶解することによつて調製する。所望ならば、組
成物に滅菌等のようなその他の製薬技術操作を施
すことができる。 本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。 実施例 １ （±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエトキシ
カルボニルエチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３
−ａ〕キノリジン及び（±）−1α−エチル−1β
−（2′，2′，4′，4′−テトラエトキシカルボニル
−ブチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン メチレンマロン酸ジエチルエステル〔8.0ml
（8.4ｇ、48.8ミリモル）〕のジクロロメタン（10
ml）中溶液を、トリエチルアミン3.6ml（2.60ｇ、
25.7ミリモル）及びジクロロメタン60ml中１−エ
チル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−
12H−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−５−
イウム過塩素酸塩10.00ｇ（28.4ミリモル）の撹
拌された懸濁液中に加えた。反応混合物を２日
間、室温に放置した。 溶媒を減圧蒸発せしめ、橙赤色の残留油を、エ
ーテル各30mlで３回、石油エーテル各30mlで３回
こすつた。 その結果、１−エチル−１−（2′，2′−ジエト
キシカルボニルエチル）−１，２，３，４，６，
７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２，３−
ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩と１−エ
チル−１−（2′，2′，4′，4′−テトラエトキシカル
ボニル−ブチル）−１，２，３，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−12H−インドロ〔２，３−ａ〕キノ
リジン−５−イウム過塩素酸塩との混合物18ｇを
油状物質として得た。この混合物は合成の次の工
程に、直接、すなわち、精製せずに用いた。 IR（KBr）：3260（インドールNH）、1735、1715
（CO）、1615及び1520（Ｃ＝Ｎ）cm^-1。 前述のようにして得られた油状混合物（18ｇ）
をエタノール200mlとジクロロメタン50mlとの混
合物中に溶解せしめ、そして先じめ水素添加され
た10％パラジウム担持炭素触媒８ｇの存在下にお
いて、この混合物を水素添加した。所要量の水素
摂取後、触媒を別し、そしてこれをエタノール
各３mlで３回、次いでジクロロメタン各30mlで３
回洗浄した。液及び洗液を合わせ、減圧下にお
いて蒸発乾固し、そして残留物をエタノール50ml
から結晶させた。分離した物質を別し、エタノ
ールで洗浄し、そして乾燥させた。 この結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，
4′，4′−テトラエトキシカルボニル−ブチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン過塩素
酸塩9.0ｇが得られた。これは、１−エチル−１，
２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−12H−イン
ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−５−イウム過塩
素酸塩に関して計算すると収率45.3％に相当す
る。 この生成物は、エタノールから結晶化後、216
〜218℃で融解した。 分 析 C₃₃H₄₆N₂O₈・HClO₄（分子量：699.18）に関す
る計算値：Ｃ＝56.68％、Ｈ＝6.63％、Ｈ＝4.01
％；実測値：Ｃ：57.00％、Ｈ＝6.55％、Ｎ＝4.10
％。 （±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，4′，4′−
テ
トラエトキシカルボニル−ブチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジンヒドロクロリドは
211〜212℃（エタノールから）で融解した。 質量スペクトル（ｍ／ｅ、％）：426（M⁺−172；
６）、425(3)、411（0.3）、397（0.3）、381(2)、353
(1)、267（100）、253(3)、237(5)、197(8)、185(6)、
184(6)、170(10)、169(10)、156(6)、144(5)、127(10)
、
99(10)。 前記塩酸塩または過塩素酸塩をジクロロメタン
中に溶解せしめ、この溶液を５％炭酸ナトリウム
水溶液と一緒に振盪し、有機相を分離し、これを
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、そ
して液を減圧蒸発させることによつて、（±）−
1α−エチル−1β−（2′，2′，4′，4′−テトラエキ
シ
カルボニル−ブチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−
ａ〕キノリジン塩基を調整できた。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：7.86（1H、インドール
NH）、4.30−3.85（8H、ｍ、OCＨ ₂）、1.45−1.0
（15H、ｍ、CH₂−ＣＨ ₃）ppm。 （±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，4′，4′−
テ
トラエトキシカルボニル−ブチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロインドロ
〔２，３−ａ〕キノリジン過塩素酸塩の除去後に
得られたエタノール性母液からエタノールを留去
し、残留物をジクロロメタン30ml中に溶解せし
め、そしてこの溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液
20mlと一縮に振盪した。有機相を分離し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥せしめ、過し、そして
液を減圧下において蒸発乾固した。残留物をエタ
ノール10ml中に溶解し、そしてこの溶液をエタノ
ール性塩酸でPH５まで酸性化した。エーテル10ml
を用いてこの溶液から塩酸塩を沈殿せしめ、固体
を別し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させ
た。 この結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−
ジエトキシカルボニルエチル）−１，２，３，４，
６，７，12，12bα−オクタヒドロ−インドロ
〔２，３−ａ〕キノリジンヒドロクロリド4.0ｇが
得られた。これは、１−エチル−１，２，３，
４，６，７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ
〔２，３−ａ〕−キノリジン−５−イウム過塩素酸
過に関して計算すると収率30.4％に相当する。 この生成物は、202〜204℃（エーテルから）で
融解した。 IR（KBr）：3300（インドールNH）、1720（CO）cm
^-1。 質量スペクトル（ｍ／ｅ、％）：426（M⁺、15）、
425(12)、411(1)、397(1)、381(8)、365（0.5）、353
(2)、307（0.6）、267（100）、253(2)、237(4)、197
(12)、185(8)、184(7)、170(10)、169(12)、156(5)、14
5
（0.6）、144(5)、143(3)、127(1)、124(3)。 前記塩酸塩をジクロロメタンに溶解せしめ、こ
の溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液と一緒に振盪
し、有機相を分離し、これを無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、過し、そして液を蒸発乾
固せしめることによつて、（±）−1α−エチル−
1β−（2′，2′−ジエトキシカルボニルエチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン塩基を
調製した。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：7.82（1H、インドール
NH）、7.2−6.85（4H、ｍ、芳香族プロトン）、
3.90（4H、ｑ、Ｊ＝7.3cps、Ｏ−ＣＨ ₂）、1.2−
0.8（9H、ｍ、−ＣＨ ₃）ppm。 前述のようにして得られた（±）−1α−エチル
−1β−（2′，2′−ジエトキシカルボニルエチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン塩基
を、調製用薄層クロマトグラフイー〔KG−
60PF_254+366銘柄シリカゲルプレート；溶媒：ベ
ンゼンとメタノールとの14：３混合物；溶難剤：
アセトン〕によつて処理した。溶出液を蒸発せし
めそして残留物をエタノールから結晶させた後、
R_f値の高い方の物質が単離された。 こうして、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−
ジエトキシカルボニルエチル）−１，２，３，４，
６，７，12，12bβ−オクタヒドロ−インドロ
〔２，３−ａ〕キノリジン0.25ｇが得られた。こ
れは、１−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−12H−インドロ〔２，３−ａ〕キノ
リジン−５−イウム過塩素酸塩に関して計算する
と収率２％に相当する。 融点：127〜128℃（エタノールから）。 IR（KBr）：3280（インドールNH）、1730、1705
（CO）cm^-1。 質量スペクトル（ｍ／ｅ、％）：426（M⁺、13）、
425（7.1）、411（0.8）、397（0.8）、381（4.2）、36
6
（0.9）、353（1.8）、337（0.8）、335（0.5）、307
（0.6）、267（100）。 実施例 ２ （±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエトキシ
カルボニルエチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３
−ａ〕キノリジン及び（±）−1α−エチル−1β
−（2′，2′，4′，4′−テトラエトキシカルボニル
−ブチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン カルシウムtert−ブトキシド0.080ｇ（0.715ミ
リモル）及びジクロロメタン30ml中１−エチル−
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−12H−
インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−５−イウム
過塩素酸塩5.00ｇ（14.2ミリモル）の撹拌された
懸濁液に、メチレンマロン酸ジエチルエステル
〔3.03ml（3.12ｇ、18.4ミリモル）〕のジクロロメ
タン（５ml）中溶液を加えた。反応混合物を室温
に１日、放置した。 然る後、溶媒を減圧蒸発せしめ、そして橙赤色
の油状残留物を石油エーテル各５mlで３回こすつ
た。 その結果、１−エチル−１−（2′，2′−ジエト
キシカルボニルエチル）−１，２，３，４，６，
７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２，３−
ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩と１−エ
チル−１−（2′，2′，4′，4′−テトラエトキシカル
ボニル−ブチル）−１，２，３，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−12H−インドロ〔２，３−ａ〕キノ
リジン−５−イウム過塩素酸塩との混合物９ｇを
油状物質として得た。この混合物は直接、すなわ
ち、精製することなしに、合成の次の工程に用い
た。 IR（KBr）：3260（インドールNH）、1735、1715
（CO）、1615、1520（Ｃ＝Ｎ）cm^-1。 前述のようにして得られた油状残留物（９ｇ）
を、エタノール10mlとジクロロメタン25mlとの混
合物中に溶解し、そして先じめ水素添加された10
％パラジウム担持炭素触媒６ｇの存在下におい
て、この溶液を水素添加した。所要量の水素が摂
取された後、触媒を別し、そしてエタノール各
３mlで３回、次いでジクロロメタン各10mlで３回
洗浄した。液と洗液とを合わせ、減圧下におい
て蒸発乾固し、そして残留物をエタノール30mlか
ら結晶化した。分離した物質を別し、エタノー
ルで水洗し、そして乾燥した。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，
4′，4′−テトラエトキシカルボニル−ブチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン過塩素
酸塩と（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエト
キシカルボニルエチル）−１，２，３，４，６，
７，12，12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，
３−ａ〕キノリジン過塩素酸塩との混合物8.0ｇ
が得られた（融点：181〜185℃）。 触媒を別した後に得られたエタノール−ジク
ロロメタン溶液中のこの塩混合物は、合成の次の
工程に直接用いることができる。 過塩素酸塩混合物の組成を調べるために、この
混合物0.8ｇをジクロロメタン６ml中に溶解し、
この溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液４mlと一緒
に振盪し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、過し、そして液を減圧下
において蒸発乾固した。残留物を調製用薄層クロ
マトグラフイー〔吸着剤：酸化アルミニウムT_yp
−Ｔ；溶媒：ジクロロメタンとベンゼンとの３：
１混合物；溶離剤：ジクロロメタンとメタノール
との20：１混合物〕によつて処理した。 R_f値の高い方の物質をエタノール1.2ml中に溶
解し、そしてこの溶液をエタノール性塩酸によつ
てPH５まで酸性化した。この塩酸塩をエーテル
1.2mlで沈殿せしめ、別し、エーテルで洗浄し、
そして乾燥させた。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−
ジエトキシカルボニル−エチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジンヒドロクロリド0.46
ｇを得た。これは、収率70.5％に相当する。融
点：202〜204℃（エタノール及びエーテルから）。 R_f値の低い方の物質を70％過塩酸水溶液を用
いて過塩素酸塩に変換し、そしてこの塩をエタノ
ールから結晶化した。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，
4′，4′−テトラエトキシカルボニル−ブチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン過塩素
酸塩0.26ｇを得た。これは、収率26％に相当す
る。融点：216〜218℃（エタノールから）。 実施例 ３ （±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエトキシ
カルボニルエチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３
−ａ〕キノリジン 実施例１または２に記載の方法に従つて調製さ
れた（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，4′，4′
−
テトラエトキシカルボニル−ブチル）−１，２，
３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−イ
ンドロ〔２，３−ａ〕キノリジン600mg（１ミリ
モル）をエタノール８ml中に溶解せしめ、そして
エタノール１ml及び水１ml中水酸化カリウム120
mgの溶液をこれに加えた。薄層クロマトグラフイ
ー〔吸着剤：酸化アルミニウム（T_yp−Ｔ）；溶
媒：ジクロロメタンとベンゼンとの３：１混合
物〕によつて示される通り、反応は室温で20分以
内に進行した。この系において、（±）−1α−エ
チル−1β−（2′，2′−ジエトキシカルボニルエチ
ル）−１，２，３，４，６，７，12，12bα−オク
タヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジンの
R_f値は（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，4′，
4′−テトラエトキシカルボニル−ブチル）−１，
２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジンのR_f値よ
りも高かつた。反応混合物を酢酸によつてPH６ま
で中和し、そして溶媒を減圧下において留去し
た。残留物を水３ml中に溶解せしめ、この溶液を
５％炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性（PH＝
９）にし、次いでジクロロメタン各５mlで３回抽
出した。この有機溶液を合わせ、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し、そして溶媒を減圧蒸
発せしめた。油状残留物をエタノール３ml中に溶
解せしめ、この溶液にエタノール性塩酸を加え、
そしてその結果形成された塩酸塩をエーテルで結
晶化した。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−
ジエトキシカルボニルエチル）−１，２，３，４，
６，７，12，12bα−オクタヒドロ−インドロ
〔２，３−ａ〕キノリジンヒドロクロリド0.25ｇ
を得た。これは、収率53％に相当する。融点：
201〜204℃（エーテルから）。 IR（KBr）：3300（インドールNH）、1720（CO）cm
^-1。 実施例 ４ （±）−1α−エチル−1β−（2′−カルボキシ−
2′−エトキシカルボニルエチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−イン
ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン 実施例１または２に記載の方法に従つて調製し
た（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエトキシ
カルボニルエチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−
ａ〕キノリジン〔0.46ｇ（1.08ミリモル）〕のエ
タノール（３ml）中溶液に、エタノール0.9ml及
び水0.3ml中水酸化カリウム0.067ｇ（1.2ミリモ
ル）の溶液を加えた。反応混合物を1.5時間蒸気
浴上で煮沸した。然る後、溶媒を減圧蒸発せし
め、油状残留物を水３ml中に溶解し、そしてこの
水溶液をエーテル各２mlで２回抽出した。水相を
酢酸でPH６まで中和した。分離した白色の結晶物
質を別し、水５mlで洗浄し、そして乾燥させ
た。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′−カル
ボキシ−2′−エトキシカルボニルエチル）−１，
２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン0.32ｇを得
た。これは、収率74％に相当する。融点：113〜
115℃（水から）。 薄層クロマトグラフイー〔KG−Ｇシリカゲル
プレート；溶媒：ベンゼン15ml、メタノール５ml
及び濃アンモニア水２滴の混合物〕を行なつたと
ころ、1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエトキシカ
ルボニルエチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジンのR_f値は、（±）−1α−エチル−1β−
（2′−カルボキシ−2′−エトキシカルボニルエチ
ル）−１，２，３，４，６，７，12，12bα−オク
タヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジンの
R_f値よりも高かつた。 IR（KBr）：3360（インドールNH）、1715（CO）、
1600（COO^-）cm^-1。 質量スペクトル、（ｍ／ｅ、％）：354（M⁺−44；
53）、353（58）、339(8)、352（0.3）、309(12)、281
(2)、267（100）、…44（1000）。 実施例 ５ （±）−1α−エチル−1β−（2′−カルボキシ−
2′−エトキシカルボニルエチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−イン
ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン 実施例１または２に記載の方法に従つて調製し
た（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，4′，4′−
テ
トラエトキシカルボニル−ブチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジン〔0.428ｇ（0.715ミ
リモル）〕のエタノール（３ml）中溶液に、エタ
ノール0.9ml及び水0.3ml中水酸化カリウム0.092ｇ
（1.64ミリモル）溶液を加えた。反応混合物を
0.75時間、蒸気浴上で煮沸した。然る後、減圧下
において溶媒を蒸発せしめ、油状残留物を水３ml
中に溶解し、そして得られた溶液をエーテル各２
mlで２回洗浄した。水溶液を酢酸でPH６まで中和
し、分離した白色の結晶物質を別し、水５mlで
洗浄し、そして乾燥した。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′−カル
ボキシ−2′−エトキシカルボニル−エチル）−１，
２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン0.24ｇを得
た。これは、収率74％に相当する。融点：112〜
114℃。 実施例 ６ （±）−1α−エチル−1β−（2′−カルボキシ−
2′−エトキシカルボニル−エチル）−１，２，
３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ−
インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン 実施例２において反応混合物から触媒を除去し
た後に得られた液、すなわち、（±）−1α−エ
チル−1β−（2′，2′−ジエトキシカルボニルエチ
ル）−１，２，３，４，６，７，12，12bα−オク
タヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン過
塩素酸塩及び（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，
4′，4′−テトラエトキシカルボニル−ブチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン過塩素
酸塩（重量比約３：１）の溶液を出発物質として
用いた。 溶媒を減圧蒸発せしめ、残留物として得られた
油状塩混合物をジクロロメタン50ml中に溶解せし
めた。これに５％炭酸ナトリウム水溶液30mlを加
え、混合物を振盪し、有機相を分離し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして液を
減圧下において蒸発乾固した。ジエトキシ塩基
2.34ミリモルとテトラエトキシ塩基0.90ミリモル
との混合物である得られた油状残留物1.54ｇをエ
タノール16ml中に溶解し、そしてこれに水酸化カ
リウム〔0.24ｇ（4.28ミリモル）〕の水（２ml）
中溶液を加えた。反応混合物を蒸気浴上で１乃至
1.5時間煮沸した。然る後、溶媒を減圧蒸発せし
め、残留物を水10ml中に溶解し、そしてこのアル
カリ溶液をエーテル各10mlで３回抽出した。有機
抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして液を蒸発せしめた。その結
果、残留物として油状物質0.4ｇを得た。これは
主として出発化合物混合物から成るものであつ
た。水相のPHを酢酸で６に調整し、分離した有機
物質をジクロロメタン各15mlで４回抽出した。有
機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そして液を減圧蒸発せしめた。
油状残留物をエーテル10mlでこすり、分離した物
質を別し、エーテル５mlで洗浄し、そして乾燥
した。 その結果、（±）−1α−エチル−1β−（2′−カル
ボキシ−2′−エトキシカルボニル−エチル）−１，
２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン0.76ｇを得
た。これは収率59％に相当する。融点：108〜111
℃（分解）。 実施例 ７ （±）−シス−14−エトキシカルボニル−14−
ヒドロキシアミノ−エブルナン（3αH、
16αEt） 亜硝酸ナトリウム〔0.39ｇ（5.65ミリモル）〕
の水（５ml）中溶液を、実施例６に記載の方法に
従つて調製した（±）−1α−エチル−1β−（2′−カ
ルボキシ−2′−エトキシカルボニル−エチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン〔0.75
ｇ（1.885ミリモル）〕の氷酢酸（15ml）中溶液に
加えた。反応は室温で１時間以内に進行した。こ
の反応混合物を、極めて低温に冷却しながら、30
％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（PH＝
11）にし、分離した有機物質をジクロロメタン各
40mlで４回抽出した。ジクロロメタン抽出液を合
わせ、水10mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過し、液を減圧蒸発せしめた。残
留物として得られた固体0.60ｇをジクロロメタン
５mlでこすり、分離した物質を別し、ジクロロ
メタン３mlで洗浄し、そして乾燥した。 その結果、（±）−シス−14−エトキシカルボニ
ル−14−ヒドロキシアミノ−エブルナン−（3αH，
16αEt）0.52ｇを得た。これは、収率72％に相当
する。融点：156〜158℃（分解）。 薄層クロマトグラフイー〔シリカゲルKG−Ｇ
プレート；ベンゼンとメタノールとの14：３混合
物〕を行なつたところ、（±）−シス−14−エトキ
シカルボニル−14−ヒドロキシアミノ−エブルナ
ン（3αH，16αEt）のR_f値は出発（±）−1α−エ
チル−1β−（2′−カルボキシ−2′−エトキシカル
ボニル−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジンのR_f値より高かつた。 目的化合物は、ハンガリー特許出願第RI−634
号明細書に記載された方法に従つて調製した
（±）−シス−14−エトキシカルボニル−14−ヒド
ロキシアミノ−エブルナン（3αH，16αEt）と混
合することによつて融点降下を示さず、物理的特
性及び化学的性質は全てこの化合物と同一であつ
た。 IR（KBr）：3400（NH、OH）、1700（CO）cm^-1。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：8.3（1H、NH）、4.0
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3cps、COOCＨ ₂CH₃）、1.18
（3H、ｔ、Ｊ＝7.3cps、COOCH₂CＨ ₃）ppm。 質量スペクトル（ｍ／ｅ、％）：383（M⁺、98）、
382（59）、366（100）、354(10)、338（7.7）、310
（31）、292（29）、278（8.5）、267（40）、253（92
）、
237（15）、211（18）。 実施例 ８ （−）−3αS，16αS−14−エトキシカルボニル
−14−ヒドロキシアミノ−エブルナン （±）−シス−14−エトキシカルボニル−14−
ヒドロキシアミノ−エブルナン（3αH，16αEt）
をＤ−酒石酸ジベンゾイルを用いて分割して、目
的化合物を得た。融点：169〜171℃（ジクロロメ
タンから）；〔α〕²⁰ _D＝−56.1゜（Ｃ＝1.05、ジメチ
ル
ホルムアミド中）。 実施例 ９ （±）−シス−14−メトキシカルボニル−14−
ヒドロキシアミノ−エブルナン（3αH，
16αEt） 実施例２、67に記載の操作を繰り返した。ただ
し、メチレンマロン酸ジエチルエステル８mlの代
わりに当量のメチレンマロン酸ジエチルエステル
を用いた。 目的化合物は179℃で融解した（メタノールか
ら）。 IR（KBr）：3420（NH、OH）、1710（CO₂CH₃）cm
^-1。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：8.05（1H、NH）、7.6
−7.0（4H、ｍ、芳香族プロトン）、3.5（3H、
ｓ、CO₂CH₃）、1.1（3H、ｔ、CH₂CＨ ₃）ppm。 質量スペクトル：ｍ／e70eV、M⁺＝369。 分 析 C₂₁H₂₇N₃O₃（分子量：369.14）に関する計算
値：Ｃ＝68.27％、Ｈ＝7.36％、Ｎ＝11.38％；実
測値：Ｃ＝68.58％、Ｈ＝7.29％、Ｎ＝11.28％。 実施例 10 （±）−シス−14−エトキシカルボニル−14−
ヒドロキシアミノ−エブルナン（3αH，
16αEt） 実施例２に記載の手法に従つて調製した（±）
−1α−エチル−1β−（2′，2′−ジエトキシカルボ
ニル−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジンと（±）−1α−エチル−1β−（2′，2′，
4′，4′−テトラエトキシカルボニル−ブチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン過塩素
酸塩との混合物8.00ｇをジクロロメタン80ml中に
溶解せしめた。この溶液を５％炭酸ナトリウム水
溶液40mlと一緒に振温し、有機相を分離し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そして
液を減圧下において蒸発乾固した。油状残留物を
エタノール80ml中に溶解せしめ、水酸化カリウム
（1.00ｇ）の水（４ml）溶液をこれに加え、そし
て反応混合物を室温に3.5時間放置した。 然る後、溶媒を減圧蒸発せしめ、油状残留物を
水16ml中に溶解し、そしてこの溶液をベンゼン各
８mlで２回抽出した。 水相に氷酢酸32mlを加え、混合物を氷溶中で冷
却し、そして亜硝酸ナトリウム（2.00ｇ）の水
（４ml）溶液を10分以内にこれに滴下した。混合
物を１時間室温に放置し、然る後、氷で強く冷却
しながら30％水酸化ナトリウム水溶液で混合物の
PHを９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル
各50mlで３回抽出した。有機相を合わせ、水20ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、そして液を減圧蒸発せしめて、固体残留
物4.00ｇを得た。 この固体残留物をジクロロメタン20mlから再結
晶して、目的化合物3.44ｇを得た。この化合物
は、実施例７に従つて得られた化合物と同一であ
つた。この収量は、出発物質として用いた過塩素
酸塩混合物5.00ｇに関して計算すると収率65％に
相当する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式(A)： 〔式中、ｍは１であり、ｎは０でありそして点線
   はＣ−Ｎ単結合を表わすか、又はｍは０であり、
   ｎは１でありそして点線はＣ−Ｎ二重結合を表わ
   し； X^-は酸の陰イオンであり； Ｙは水素原子、又は一般式： −CH₂−CH（COOR¹）₂ （式中、R¹はC_1-6アルキル基である） で表わされる基であり； R²はエチル基であり；そして R³はR¹と同じ意味を有するか、あるいはｍが
   １でありそしてＹが水素原子である場合にはR³
   はさらに水素原子であることができる〕 で表わされる化合物並びにその医薬として許容さ
   れる塩及び光学活性異性体。 ２ 次の一般式（）： （式中、R¹、R²及びＹは特許請求の範囲第１項
   に記載した意味を有し、そしてX^-は酸基である） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物、並びにその酸、遊離塩基及び光学活性異性
   体。 ３ 次の一般式（）： （式中、R¹、R²及びＹは特許請求の範囲第１項
   に記載した意味を有する） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物、並びにその酸付加塩及び光学異性体。 ４ 次の一般式（）： （式中、R¹及びR²は特許請求の範囲第１項に記
   載した意味を有する） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物、並びにその塩及び光学活性異性体。