JPS6113445B2

JPS6113445B2 -

Info

Publication number: JPS6113445B2
Application number: JP15587477A
Authority: JP
Inventors: Yoshuki Tawara; Michiko Nagai; Katsura Kogure; Shigeo Kawase; Teruto Yamaguchi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1977-12-24
Filing date: 1977-12-24
Publication date: 1986-04-14
Also published as: JPS5489040A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（式中ｎは整数を示し、ＡおよびＢは水素原子を
示すかあるいはＡおよびＢで結合手を示し、そし
てまた式中ｎが２以上の場合はＡおよびＢは水素
原子および結合手の組合せでもよい）で表わされ
るα−トコフエロール誘導体を活性成分とする潰
瘍治療剤に関する。従来胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として、
例えばゲフアルナート（住友化学工業(株)商標名；
ゲフアニール、化学名；３・７−ジメチル−２・
６−オクタジエニル５・９・13−トリメチル−
４・８・12−テトラデカトリエノエート〕等数多
くの抗潰瘍性を有する化合物が報告されているが
末だ画期的なものは見い出されていない。本発明
者等はさらに優れた潰瘍治療剤を見い出すべく
種々研究を重ねた結果極めて効果のある一群の化
合物を見出した。本発明に係る前記一般式（）で表わされる化
合物は下記の製造工程に従つて製造することがで
きる。前記式中R¹は次の一般式を有する。（式中ｎは整数を示しＡおよびＢは水素原子を示
すかＡおよびＢで結合手を示し、ただし式中ｎが
２以上の場合ＡおよびＢは水素原子および結合手
の組合せでもよい）前記一般式（）′で表わされるα−トコフエ
ロール誘導体のR¹の置換基としては具体的には
ゲラニル基シトロネリル基、フイチル基、ソラネ
シル基、テカプレニル基（３・７・11・15・19・
23・27・31・35・39−デカメチル−２・６・10・
14・18・22・26・30・34・38−テトラコンタデカ
エニル基）等のイソプレノイド基が挙げられ、ま
たＸはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基
を示し、R₂は次の化学式を有するα−トコフエ
ロール残基を示す。前記一般式（）で表わされるα−トコフエロ
ール誘導体を得るにはまず一般式（）で表わさ
れるハライドをアルコール中でアルカリ金属アル
コラートの存在下に一般式（）で表わされるマ
ロン酸ジアルキルエステルと結合させて一般式
（）で表わされるマロン酸ジ低級アルキルエス
テル誘導体を得る。この反応に使用されるアルコ
ールとしてはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、第３級ブタノール等が使用できアルカ
リ金属としてはナトリウム、カリウム等が使用さ
れる。また反応温度は60〜100℃特に80℃前後が
好ましい。反応時間は２〜10時間が好ましく通常
は５時間程度で反応はほぼ完結する。次に一般式（）で表わされるマロン酸ジアル
キルエステル誘導体をアルコール中アルカリで加
水分解を行つた後酸で中和し、一般式（）で表
わされる脂肪族マロン酸を得る。この反応に使用
されるアルコールとしてはメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールが挙げられ、アルカリとし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げ
られる。反応は75〜85℃において３〜５時間が適
当である。得られた一般式（）で表わされるマ
ロン酸誘導体を減圧下に加熱することによつて脱
炭酸反応を行なわせ、一般式（）で表わされる
酢酸誘導体を得る。このようにして得られた一般式（）で表わさ
れる酢酸誘導体は次いで一般式（）で表わされ
るα−トコフエロールと反応させることによつ
て、一般式（）で表わされるトコフエロール誘
導体が得られる。一般式（）で表わされる酢酸
誘導体とα−トコフエロールとの反応はエステル
結合形成方法、例えばトリフルオロ酢酸無水物や
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤に
より直接縮合する方法、あるいは一般式（）で
表わされる酢酸誘導体を酸ハロゲン化物やｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物などの活性型エステルと
して縮合する方法などがあるが副反応を防止する
ためには、なるべく温和な条件によることが望ま
しい。その一列として酸ハロゲン化物法による場
合は、酢酸誘導体またはそのアルカリ塩を塩化オ
キサリル等により酸クロライドとし、ピリジンな
どの塩基の存在下にてα−トコフエロールと反応
させることにより行われる。これらの方法によつて得られる一般式（）で
表わされるα−トコフエロール誘導体は必要に応
じてシリカゲルクロマトグラフイーにより精製す
ることができる。次に本発明に係る活性成分の生理学的活性を以
下に示す。なお検定方法はレセルピン潰瘍の場合
はArch.Int.Pharmacodym.Ther147、113
（1964）に記載された方法に準じて行い、また酢
酸潰瘍はJap.J.Pharmac.、19、418（1969）に記
載された方法に準じてラツトに実験潰瘍を発生さ
せ供試化合物の投与効果を測定した。 (i) レセルピン潰瘍１群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツ
トを24時間絶食させた後、供試化合物100mg/Kg
を経口投与し、30分後にレセルピン15mg/Kgを
腹腔内注射する。投与18時間後にラツトをクロ
ロホルムで致死させた後胃を摘出し潰瘍の面積
を測定する。なお治癒率は対照としてレセルピン15mg/Kg
を復腔内注射したラツト群の潰瘍面積より次式
により算出した。治癒率＝対照値−試験値／対照値×100（％）次にその試験結果を次表に従つて示せば下記第
１表のとおりである。

【表】表示 ± ＋＋＋＋＋＋
(ii) 酢酸潰瘍１群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツ
トをエーテル麻酔下に胃をひき出し、血管に注
意しつつ15％の酢酸水溶液0.05mlを漿膜下に注
射する。注射後14日間供試化合物100mg/Kgを経
口投与し、14日目にラツトをクロロホルムで致
死させた後、胃を摘出し、潰瘍面積を測定す
る。なお治癒率は供試化合物無投与の対照群を測
定し、前記レセルピン潰瘍試験における計算式
により求めた。次にその試験結果を次表に従つ
て示せば下記第２表のとおりである。

【表】表示 ± ＋＋＋＋＋＋

【表】

【表】デカプレニル酢酸
α−トコフエリル＋＞ 4
ゲフアルナート(対照) ＋＞ 4

【表】以上の試験結果から明らかなように本発明に係
る活性成分は極めて優れた抗潰瘍性作用を有する
ことがわかる。さらに本発明の化合物はレセルピ
ン潰瘍及び酢酸潰瘍だけでなくその他各種の実験
潰瘍に対しても優れた作用を有している。また本
発明の有効成分たるエステルの復腔内投与におけ
るマウス急性毒性は第１及び第２表に記載した如
く著しく低い。本発明の活性成分化合物は、静脈内注射、皮下
注射、筋肉内注射、経口等の方法で投与され、特
に経口投与、筋肉内注射が好ましい。活性成分化
合物の投与量は成人の治療に用いられる場合１日
100〜1000mgの範囲特に200〜300mgが好ましい。本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、顆粒剤、粉末剤とすればよく特に顆粒剤およ
び粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量
投与形態とすることがでかる。これら経口投与用
固形剤は通常用いられる賦形剤、例えば無水けい
酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウム、合成け
い酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル−
スターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビ
ヤゴム、ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプ
ロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤剤
例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤
は常法に従つてコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
ても良い。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ハイドロキ
シエチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシ
チン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別コ
コナツト油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加し
てもよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤に
は必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せし
めても良い。次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすれば良く、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させても良い。これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙
げるが本発明は以下の例に限定されるものではな
い。参考例１デカブレニル酢酸金属ナトリウム3.0ｇを無水エタノール200mlに
溶解させ、これにマロン酸ジエチル25.0ｇを加え
た。次に75〜82℃の加熱還流下に、臭化テカプレ
ニル100ｇを４時間で滴下した。さらに75〜82℃
で、１時間撹拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。次に酢酸エチル層を、水および飽和食
塩水で順次洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去し、得られる油状
物111.2ｇに水酸化カリウム26.1ｇをエタノール
500mlに溶解させて加え、窒素気流下で、78〜80
℃で3.0時間加熱した。反応液を冷却し、濃塩酸
を加えてPHを３に調整し、エーテル抽出した。エ
ーテル層を水および飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留
去し、濃縮物（89.0ｇ）を150℃で減圧下（１〜
10mmHg）３時間加熱して、脱炭酸反応完結させ
た。次いでシリカゲルカラムクロマトで精製し半
結晶状のテカプレニル酢酸27.4ｇを得た。 IR 〓maxcm^-1；2800〜2400（COOH）、1710
（Ｃ＝０）、1665（Ｃ＝Ｃ）、840 NMRδ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ；1.60（

【式】）、1.97 （

【式】）、 2.33（CH₂CO）、5.05（10H、

【式】）、 11.15（1H、CO₂H）元素分析（C₅₂H₈₄O₂）計算値Ｃ：84.26 Ｈ：11.42（％）実測値Ｃ：84.47 Ｈ：11.27（％）また参考例１と同様の方法によりシトロネリル
酢酸およびソラネシル酢酸を製造した。以下にそ
の物性値を示した。シトロネリル酢酸 IR 〓maxcm^-1；2800〜2400（COOH）、710（Ｃ
＝０） NMRδ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ；0.85（

【式】）、1.30 （

【式】）、 1.60、1.70（

【式】）、1.90（

【式】）、2.20 （CH₂CO）、 5.0（1H、

【式】）、11.3（1H、CO₂H）元素分析（C₁₂H₂₂O₂）計算値Ｃ：72.74 Ｈ：11.11（％）実測値Ｃ：72.99 Ｈ：10.70（％）ソラネシル酢酸 IR 〓maxcm^-1；2800〜2400（COOH）、1710
（Ｃ＝０）、1665（Ｃ＝Ｃ）、840 NMRδ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ；1.60（

【式】）、1.98 （

【式】）、233（CH₂CO）、 5.05（9H、

【式】）、11.33（1H、CO₂H）元素分析（C₄₇H₇₆O₂）計算値Ｃ：83.87 Ｈ：11.38（％）実測値Ｃ：84.25 Ｈ：11.18（％）実施例１ソラネシル酢酸α−トコフエリル金属ナトリウム0.26ｇを無水エタノール100ml
に溶解させ、これにソラネシル酢酸7.4ｇを加え
てしばらく撹拌した後エタノールを減圧留去す
る。残渣を無水ベンゼン100mlに分散させ、無水
ピリジン２〜３滴を加えた後塩化オキザリル５ml
を氷冷撹拌下に加え、更に２時間室温で撹拌す
る。反応物を減圧濃縮した後無水塩化エチレン
100mlを加え、その可溶部をα−トコフエロール
10.4ｇを無水塩化エチレン100mlおよび無水ピリ
ジン７mlに溶かした溶液へ氷冷撹拌下約15分間か
けて加え、更に２時間室温で撹拌する。反応物を
氷水100mlに撹拌下にあけ、エーテルを加え抽出
し、エーテル層を水、５％塩酸、飽和重曹水およ
び飽和食塩水で順次洗つた後溶剤を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
無色油状のソラネシル酢酸α−トコフエリル4.8
ｇを得た。 IR 〓maxcm^-1；1760（Ｃ＝０）、1670（Ｃ＝
Ｃ） NMRδ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ；0.88（

【式】）、1.25 （

【式】）、 1.60（

【式】）、1.93、1.97（

【式】）、 2.05（

【式】）、2.50（CH₂CO および

【式】）、5.05（9H、

【式】）元素分析（C₇₆H₁₂₄O₃）計算値Ｃ：84.07 Ｈ：11.51（％）実測値Ｃ：84.28 Ｈ：11.29（％）また前記と同様の方法により下記の化合物を製
造した。各化合物の元素分析値を第３表に、核磁
気共鳴（NMR）吸収値を第４表に示した。

【表】

【表】製剤例１経口用硬カプセル剤ゲラニル酢酸α−トコフエリル25ｇおよびポリ
オキシエチレンヒマシ油7.5ｇをアセトンに溶解
し、次に無水けい酸25ｇを混合する。アセトンを
蒸発した後さらにカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム５ｇ、とうもろこし殿粉５ｇ、ハイドロ
キシプロピルセルロース7.5ｇおよび微結晶セル
ロース20ｇを混合し30mlの水を加えて練合し、粒
状化する。これをNo.24メツシユ（B.S.）のスク
リーンを付した造粒機（エツクベレツター、不二
パウダル社製）に造粒した。顆粒は水分５％以下
に乾燥しNo.16メツシユ（B.S.）のふるいでふる
つた。次にこの粒子をカプセル充てん機にて１カ
プセル190mg充てんした。製剤例２経口用軟カプセル剤デカプレニル酢酸α−トコフエリル50ｇおよび
分別ココナツト油130ｇを混合し均一な溶液とす
る。別にゼラチン93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ−ソ
ルビトール10ｇ、パラオキシ安息香酸エチル0.4
ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル0.2ｇおよび酸
化チタン0.4ｇの組成からなるゼラチン溶液を調
整しこれをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜
法により内容物180mgを含有するソフトカプセル
を製造した。製剤例３注射剤フイチル酢酸α−トコフエリル５ｇ、落花生油
適量およびベンジルアルコール１ｇを混合し、さ
らにラツカセイ油を使用して全量を100c.c.とす
る。本溶液を無菌操作によりアンプルに１c.c.分注
し溶閉する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎは整数を示し、ＡおよびＢは水素原子を
示すかあるいはＡおよびＢで結合手を示し、そし
てまた式中ｎが２以上の場合ＡおよびＢは水素原
子および結合手の組合せであつてもよい）で表わ
されるα−トコフエロール誘導体を活性成分とし
てなることを特徴とする、潰瘍治療剤。