JPH0143742B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0143742B2 JPH0143742B2 JP7552581A JP7552581A JPH0143742B2 JP H0143742 B2 JPH0143742 B2 JP H0143742B2 JP 7552581 A JP7552581 A JP 7552581A JP 7552581 A JP7552581 A JP 7552581A JP H0143742 B2 JPH0143742 B2 JP H0143742B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acemethacin
- indomethacin
- phenacyl
- ester
- phenacyl ester
- Prior art date
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- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗炎症剤として有用な次式（Ｉ）、
で表わされる〔１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセト
キシ〕酢酸（以下アセメタシンと称する）の新規
な製造法に関する。
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセト
キシ〕酢酸（以下アセメタシンと称する）の新規
な製造法に関する。
従来、１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリル酢酸（以下イ
ンドメタシンと称する）を原料とするアセメタシ
ンの製造は、インドメタシンのアルカリ金属塩に
ブロム酢酸ベンジルエステルを反応させて〔１−
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリルアセトキシ〕酢酸ベンジル
エステル（以下アセメタシン−ベンジルエステル
と称する）となし、次いでこれを接触還元して脱
ベンジル化する方法によつて行われていた。
キシ−２−メチル−３−インドリル酢酸（以下イ
ンドメタシンと称する）を原料とするアセメタシ
ンの製造は、インドメタシンのアルカリ金属塩に
ブロム酢酸ベンジルエステルを反応させて〔１−
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリルアセトキシ〕酢酸ベンジル
エステル（以下アセメタシン−ベンジルエステル
と称する）となし、次いでこれを接触還元して脱
ベンジル化する方法によつて行われていた。
しかしながら、この方法によると、生成したア
セメタシン中に未反応原料のインドメタシンが混
入することを避けられず、またアセメタシンの再
結晶溶媒に対する溶解度はインドメタシンのそれ
より大きいので、再結晶法によつて混入するイン
ドメタシンを分離精製することができなかつた。
セメタシン中に未反応原料のインドメタシンが混
入することを避けられず、またアセメタシンの再
結晶溶媒に対する溶解度はインドメタシンのそれ
より大きいので、再結晶法によつて混入するイン
ドメタシンを分離精製することができなかつた。
そこで、本発明者は、斯かる欠点を克服せんと
鋭意研究を行つた結果、〔１−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド
リルアセトキシ〕酢酸フエナシルエステル（以下
アセメタシン−フエナシルエステルと称する）が
一般の有機溶媒に難溶であること、従つてこのア
セメタシン−フエナシルエステルを有機溶媒で洗
浄すれば、有機溶媒に可溶なインドメタシン及び
ハロゲノ酢酸フエナシルエステルが除去されるこ
と及びアセメタシン−フエナシルエステルは加水
分解又は還元処理によつて容易にアセメタシンに
導き得ることを見出し、本発明を完成した。
鋭意研究を行つた結果、〔１−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド
リルアセトキシ〕酢酸フエナシルエステル（以下
アセメタシン−フエナシルエステルと称する）が
一般の有機溶媒に難溶であること、従つてこのア
セメタシン−フエナシルエステルを有機溶媒で洗
浄すれば、有機溶媒に可溶なインドメタシン及び
ハロゲノ酢酸フエナシルエステルが除去されるこ
と及びアセメタシン−フエナシルエステルは加水
分解又は還元処理によつて容易にアセメタシンに
導き得ることを見出し、本発明を完成した。
従つて、本発明は、次式（）
で表わされるインドメタシンのアルカリ金属塩に
ハロゲノ酢酸フエナシルエステルを反応せしめて
式（）、 で表わされるアセメタシン−フエナシルエステル
となし、次いでこれを脱フエナシル化して式
（Ｉ）で表わされるアセメタシンを製造する方法
である。
ハロゲノ酢酸フエナシルエステルを反応せしめて
式（）、 で表わされるアセメタシン−フエナシルエステル
となし、次いでこれを脱フエナシル化して式
（Ｉ）で表わされるアセメタシンを製造する方法
である。
本発明方法を実施するには、まずインドメタシ
ンのアルカリ金属塩とハロゲノ酢酸フエナシルエ
ステルをジメチルホルムアミド（DMF）等の溶
媒中反応させる。インドメタシンのアルカリ金属
塩は別の反応系で製したものを使用することもで
きるが、上記反応系にインドメタシンと炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリを加えて該系
中で生成されることもできる。ハロゲノ酢酸フエ
ナシルエステルは、ハロゲノ酢酸にフエナシルハ
ロゲニドを脱酸剤の存在下反応させることにより
容易に製造される。インドメタシンのアルカリ金
属塩とハロゲノ酢酸フエナシルエステルとの反応
は室温で２〜３時間撹拌することによつて行われ
る。
ンのアルカリ金属塩とハロゲノ酢酸フエナシルエ
ステルをジメチルホルムアミド（DMF）等の溶
媒中反応させる。インドメタシンのアルカリ金属
塩は別の反応系で製したものを使用することもで
きるが、上記反応系にインドメタシンと炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリを加えて該系
中で生成されることもできる。ハロゲノ酢酸フエ
ナシルエステルは、ハロゲノ酢酸にフエナシルハ
ロゲニドを脱酸剤の存在下反応させることにより
容易に製造される。インドメタシンのアルカリ金
属塩とハロゲノ酢酸フエナシルエステルとの反応
は室温で２〜３時間撹拌することによつて行われ
る。
この反応液を重炭酸ナトリウム等の水溶液中に
注加すればほぼ定量的収率でアセメタシン−フエ
ナシルエステルが得られる。このアセメタシン−
フエナシルエステルは、ジメトキシエタン及び
DMFには熱時溶解するが、ベンゼン、アルコー
ル、クロロホルム、酢酸エステル等の有機溶媒に
はほとんど溶解しない。従つて、上で得たアセメ
タシン−フエナシルエステルをアルコール等の有
機溶媒で充分に洗浄すれば、未反応のインドメタ
シン及びハロゲノ酢酸フエナシルエステルは完全
に除去される。
注加すればほぼ定量的収率でアセメタシン−フエ
ナシルエステルが得られる。このアセメタシン−
フエナシルエステルは、ジメトキシエタン及び
DMFには熱時溶解するが、ベンゼン、アルコー
ル、クロロホルム、酢酸エステル等の有機溶媒に
はほとんど溶解しない。従つて、上で得たアセメ
タシン−フエナシルエステルをアルコール等の有
機溶媒で充分に洗浄すれば、未反応のインドメタ
シン及びハロゲノ酢酸フエナシルエステルは完全
に除去される。
次いで、斯くして得られたアセメタシン−フエ
ナシルエステルを脱フエナシル化すれば、インド
メタシンを含まない高純度のアセメタシンが得ら
れる。脱フエナシル化はソジウムチオフエノラー
トと処理する方法あるいはPd−Ｃ等を使用する
接触還元によつて行われる。
ナシルエステルを脱フエナシル化すれば、インド
メタシンを含まない高純度のアセメタシンが得ら
れる。脱フエナシル化はソジウムチオフエノラー
トと処理する方法あるいはPd−Ｃ等を使用する
接触還元によつて行われる。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
インドメタシン1.05g、炭酸カリウム202mgを
DMF8mlに溶解し、外温60℃で30分間撹拌する。
室温に戻し、ブロム酢酸フエナシルエステル
789.9mgを加え、同温度で２〜３時間撹拌する。
反応液を冷10％重炭酸ナトリウム水溶液40ml中に
注加する。析出した結晶を取し、水次いでエタ
ノールでよく洗浄し、乾燥すれば融点162〜164℃
のアセメタシン−フエナシルエステル1.5g（収率
は定量的）が得られる。このものは次の反応に使
用するための純度として充分であるが、更にジメ
トキシエタン−ヘキサンより再結晶すると、融点
166〜168℃のものが得られる。
DMF8mlに溶解し、外温60℃で30分間撹拌する。
室温に戻し、ブロム酢酸フエナシルエステル
789.9mgを加え、同温度で２〜３時間撹拌する。
反応液を冷10％重炭酸ナトリウム水溶液40ml中に
注加する。析出した結晶を取し、水次いでエタ
ノールでよく洗浄し、乾燥すれば融点162〜164℃
のアセメタシン−フエナシルエステル1.5g（収率
は定量的）が得られる。このものは次の反応に使
用するための純度として充分であるが、更にジメ
トキシエタン−ヘキサンより再結晶すると、融点
166〜168℃のものが得られる。
元素分析値C29H24ClNO7
計算値（％）：C65.23、H4.50、N2.62
実測値（％）：C65.00、H4.70、N3.12
IRνnujol naxcm-1：1770、1775（CO2）、1690〜1695
（CON） MSm／ｅ：533、535（25：１）（M+） 実施例 ２ アセメタシン−フエナシルエステル959mgを
DMF17mlに溶解し、室温で撹拌下ソジウムチオ
フエノラート474mgを加え、15分間撹拌する。反
応液を冷３％塩酸100mlに注加し、エーテルで抽
出する。これを水で２回洗浄し、乾燥後溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔最初酢酸エチル、次いで酢酸エチル−酢酸
（10：１）で流す〕にて精製して、融点125〜127
℃のアセメタシン529.7mg（収率71％）を得る。
これをアセトン−ヘキサンから再結晶すれば融点
148〜150℃のアセメタシンが得られ、これはIR、
MS、NMRとも標品と一致した。
（CON） MSm／ｅ：533、535（25：１）（M+） 実施例 ２ アセメタシン−フエナシルエステル959mgを
DMF17mlに溶解し、室温で撹拌下ソジウムチオ
フエノラート474mgを加え、15分間撹拌する。反
応液を冷３％塩酸100mlに注加し、エーテルで抽
出する。これを水で２回洗浄し、乾燥後溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔最初酢酸エチル、次いで酢酸エチル−酢酸
（10：１）で流す〕にて精製して、融点125〜127
℃のアセメタシン529.7mg（収率71％）を得る。
これをアセトン−ヘキサンから再結晶すれば融点
148〜150℃のアセメタシンが得られ、これはIR、
MS、NMRとも標品と一致した。
実施例 ３
アセメタシン−フエナシルエステル1.25gを
DMF20mlに溶解し、10％Pd−C130〜150mgを加
えて接触還元する。約70mlの水素を吸つたところ
で反応は停止する（約４時間）。Pd−Ｃを去
し、容器は少量の酢酸エチルで洗浄する。液と
洗液を合し、エーテル150mlを加え、水で２回洗
浄し、芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、以下
実施例２と同様に精製し、アセメタシン379.5mg
（収率39％）を得た。
DMF20mlに溶解し、10％Pd−C130〜150mgを加
えて接触還元する。約70mlの水素を吸つたところ
で反応は停止する（約４時間）。Pd−Ｃを去
し、容器は少量の酢酸エチルで洗浄する。液と
洗液を合し、エーテル150mlを加え、水で２回洗
浄し、芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、以下
実施例２と同様に精製し、アセメタシン379.5mg
（収率39％）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）、 で表わされる１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリル酢酸のア
ルカリ金属塩にハロゲノ酢酸フエナシルエステル
を反応せしめて式（）、 で表わされる〔１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセト
キシ〕酢酸フエナシルエステルとなし、次いで脱
フエナシル化することを特徴とする式（Ｉ）、 で表わされるインドール誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7552581A JPS57192361A (en) | 1981-05-19 | 1981-05-19 | Preparation of indole derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7552581A JPS57192361A (en) | 1981-05-19 | 1981-05-19 | Preparation of indole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57192361A JPS57192361A (en) | 1982-11-26 |
| JPH0143742B2 true JPH0143742B2 (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=13578728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7552581A Granted JPS57192361A (en) | 1981-05-19 | 1981-05-19 | Preparation of indole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57192361A (ja) |
-
1981
- 1981-05-19 JP JP7552581A patent/JPS57192361A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57192361A (en) | 1982-11-26 |
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