JPH0144706B2 - - Google Patents

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JPH0144706B2
JPH0144706B2 JP55071580A JP7158080A JPH0144706B2 JP H0144706 B2 JPH0144706 B2 JP H0144706B2 JP 55071580 A JP55071580 A JP 55071580A JP 7158080 A JP7158080 A JP 7158080A JP H0144706 B2 JPH0144706 B2 JP H0144706B2
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compound
acid
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diamino
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JP55071580A
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JPS5625169A (en
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Jooji Batsukusutaa Maachin
Reginarudo Erufuitsuku Arubaato
Ainsurii Miraa Arisuteaa
Aran Sooyaa Debitsudo
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Wellcome Foundation Ltd
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Wellcome Foundation Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0144706B2 publication Critical patent/JPH0144706B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は中枢神経系障害たとえばてんかんの治
療に有用な新規化合物およびそれを含有する医薬
組成物に関する。 英国特許第759014号には式（） （式中ＸおよびＹは水素またはハロゲン原子で
ある）で示される化合物が、細菌およびマラリア
感染に対して活性を有するとして開示されてい
る。この特許に開示されている化合物は、Ｘおよ
びＹの両者が水素原子である化合物、Ｘが水素原
子でありＹが４―クロロである化合物、ならびに
Ｘが４―クロロでありＹが２―クロロまたは３―
クロロである化合物に特定されている。 Reesら（J.Med.Chem.，1972，15，859）は上
記化合物とくに４―クロロフエニルおよび３，４
―ジクロロフエニル化合物がマウスにおいてマラ
リア原虫Plasmadium bergheiに対して有効であ
ることを明らかにした。しかしながら、この２種
の化合物は治療量で毒性を示すことも明らかにさ
れ、この低治療比のためにその後検討されていな
いものと思われる。２，４―ジクロロフエニル化
合物はわずかな抗マラリア活性を有するにすぎな
い。この化合物はその治療比ゆえにマラリアの治
療または予防のための人体医薬として使用し得
ず、さらに検射されることはなかつた。 米国特許第3637688号には式（） （式中R1は水素またはフツ素であり、R2，R3
およびR4は水素、フツ素またはトリフルオロメ
チルである。ただし、R1，R2，R3およびR4の少
なくとも１種はフツ素またはトリフルオロメチル
である）で示される化合物がマラリアの治療に有
用であるとして開示されている。上述のReesら
の報告には、４―トリフルオロメチルフエニル化
合物（；R2＝CF3，R1＝R3＝R4＝Ｈ）がクロ
ロフエニル化合物より低毒性で、しかもマラリア
に対する活性を残していると述べられている。こ
の報告に挙げられている他のフルオロおよびトリ
フルオロメチル化合物は４―トリフルオロメチル
フエニル化合物より活性が低い。 RosenburgおよびBottiroli（Proc.Soc.exp.
Biol.，1964，115，410）は一連の試験結果につ
いて報告し、３種の抗マラリア剤、キナクリン、
クロロキンおよびヒドロキシクロロキンの抗けい
れん作用を試験している。ヒドロキシクロロキン
のみが好ましい活性プロフイルを示したとされて
いる。 本発明は新規３，５―ジアミノ―６―（２，３
―ジクロロ（フエニル）―１，２，４―トリアジ
ンおよびその酸付加塩が中枢神経系障害たとえば
精神障害および神経障害の治療に有効であり、と
くに抗けいれん剤としてたとえばてんかんの治療
に有用であることを発見し完成された。さらに、
これらのトリアジンは治療量付近で抑制作用を示
さず、フエノバルビトンのような抑制性抗てんか
ん剤に比較して有利である。 すなわち、本発明は式（） で示される３，５―ジアミノ―６―（２，３―ジ
クロルフエニル）―１，２，４―トリアジンおよ
びその酸付加塩を提供する。 本発明はまた、上述の式（）の化合物の実際
の医薬としての利用をはじめて提供するものであ
る。中枢神経系障害とくにヒトのてんかんの治療
に利用できる。 さらに他の態様として、本発明は式（）の化
合物を医薬的に許容される担体と混合してなる医
薬組成物を提供する。式（）の化合物の適当な
酸付加塩には有機酸および無機酸両者の塩が包含
される。この種の酸付加塩は通常、医薬的に許容
されるものである。たとえば、好ましい塩として
は、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳
酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シユウ酸、フ
マール酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸から形成される塩がある。 本発明の組成物は式（）の化合物を有効単位
用量剤型として提供し、in vivoで中枢神経系障
害に対し有効な量の式（）の化合物を含有す
る。 本発明組成物中に加えられる医薬的に許容され
る担体は、医薬投与の目的で推奨されているもの
である。液体、固体、気体のいずれでもよく、他
方不活性で医薬的に許容され、かつ活性成分と適
合性を有するものである。 この種の医薬組成物は注注射によりまた経口的
に投与でき、あるいは坐剤として使用したり、軟
膏、クリームもしくはパウダーとして局所的に適
用することもできる。しかしながら、経口および
注射による投与が好ましい。 経口投与の場合、希釈剤、分散剤および／また
は界面活性剤を添加した粉末または顆粒とし、こ
れを水もしくはシロツプ中の水薬、乾燥状態のカ
プセルもしくはサシシエ、懸濁剤を必要に応じて
用いた非水性懸濁剤、または水もしくはシロツプ
中の懸濁剤として提供することができる。所望に
よりまた必要に応じ、フレーバー、保存剤、懸
濁、増粘もしくは乳化剤を添加してもよい。本発
明の水懸濁剤の場合、上記補助剤の少なくとも１
種を使用することが好ましい。 注射として投与する場合、本発明の化合物を滅
菌水性注射溶液に調製する。抗酸化剤または緩衝
剤を添加することもできる。 上述のように本発明の遊離塩基またはその塩を
純粋な形で他の活性剤と配合しないで投与しても
よい。この場合、カプセルまたはサシシエが好ま
しい担体となる。 また別法として、活性成分を純粋な形で有効単
位剤型たとえば圧縮錠剤等として提供してもよ
い。 添加できる他の化合物としては、たとえば医薬
的に不活性な成分、錠剤またはカプセルの場合た
とえば乳糖、デンプンもしくはリン酸カルシウム
のような固体もしくは液体希釈剤、軟カプセルの
場合たとえばオリーブ油もしくはオレイン酸エチ
ルエステル、懸濁剤または乳化剤の場合たとえば
水もしくは植物油、またタルク、ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤、トラガントゴムもし
くはアルギン酸ナトリウムのような増粘剤、その
他治療的に許容される補助成分たとえば湿潤剤、
保存剤、緩衝剤および抗酸化剤等、この種の製剤
において担体として有用な補助剤である。 適当な単位剤型で提供される錠剤やその他の製
剤では、式（）の化合物をその１単位または複
数単位の投与で有効なだけの量を含有させるのが
便利である。単位剤型中の含量はたとえば５mgな
いし500mg、通常約10mgないし250mgとする。 本発明の医薬組成物は式（）の化合物を医薬
的に許容される担体と混合して製造できる。慣用
の医薬用賦形剤を必要に応じて混合することがで
きる。 本発明はまた、式（）の化合物もしくはその
医薬的に許容される塩または上述の組成物を、非
毒性量でかつ抗けいれん有効量の範囲内で哺乳類
に投与することによるけいれんとくにヒトのてん
かんの治療方法を提供する。 上述のように、式（）の化合物は経口投与ま
たは注射（i.p.またはs.c.）によつて、一般に上述
のような疾患の治療に用にられる。 式（）の化合物は通常１日0.1mg／Kgないし
30mg／Kgの用量で投与される。ヒト成人の場合の
用量範囲は一般に１日８mgないし2400mg、好まし
くは35mgないし1050mgである。式（）の化合物
は著しく長時間作用型であつて、投与第１日目の
初期用量は70ないし2400mgとし、以後用量を下げ
て20ないし1200mgとするのが有利な場合が多い。 本発明による式（）の化合物はまた式（） で表わされる化合物を環化することにより製造す
ることができる。 この環化反応は通常アルカノール中好ましくは
C1-4アルカノールたとえばメタノールまたはエタ
ノール中、強塩基たとえば水酸化カリウムの存在
下に還流することにより実施される。 式（）の化合物は新規な中間体であつて、こ
れらの化合物は文献、たとえば米国特許第
3637688号に記載された類似構造化合物の場合と
同様にして製造できる。 次に本発明の化合物の製造方法およびその中枢
神経系活性を例示する。 例 １ ３，５―ジアミノ―６―（２，３―ジクロロフ
エニル）―１，２，４トリアジンの製造 ２，３―ジクロロ安息香酸 ２，３―ジクロロヨードベンゼン（37.3ｇ，
0.14M）をナトリウム乾燥エーテル（300ml）に
加え、この溶液をマグネシウムリボン（3.65ｇ，
0.15ｇ原子）とヨードの結晶に加温下に滴加して
グリニアール試薬を形成させた。 この混合物を２時間撹拌、還流し、ついで冷却
し、窒素下、ドライアイス（約100ｇ）を含むナ
トリウム乾燥エーテル（250ml）の混合物中に滴
加し、一夜放置して温度を室温まで上昇させ、つ
いで氷（約150ｇ）および2N塩酸（75ml）で処理
し、生成物をエーテル（200，100および50ml）で
抽出した。エーテル抽出液を合し、水（２×40
ml）で洗浄し、ついで2N水酸化ナトリウム水溶
液（100，50および50ml）でくり返し抽出した。
この塩基性溶液を合し、活性炭（３ｇ）と10分間
撹拌し、過し、冷却した液を濃塩酸（25ml）
により10℃で酸性にした。得られた固体を過
し、水（２×20ml）洗し、真空中で乾燥した。収
量20.76ｇ（77.6％）融点167−169℃（未補正） ２，３―ジクロロベンゾイルクロライド ２，３―ジクロロ安息香酸（39.4ｇ，0.2M）
とチオニルクロリド（100ml）の混合物を2.5時間
還流加熱した。冷却した溶液を真空中で蒸発さ
せ、窒素下に蒸留した。収量35.5ｇ（85％）、沸
点146−148℃／31mmＨｇ ２，３―ジクロロベンゾイルシアニド シアン化第一銅（36.9ｇ，0.41M），ヨウ化カ
リウム（68.5ｇ，0.41M）およびキシレン（400
ml）の混合物を窒素雰囲気下、Dean and Stark
トラツプを付して24時間還流し、痕跡の水も完全
に除去した。 ２，３―ジクロロベンゾイルクロライド（35.5
ｇ，0.17M）のナトリウム乾燥キシレン（130ml）
溶液を上述の乾燥シアン化第一銅とキシレンの混
合物に滴加した。得られた混合物を撹拌しながら
さらに72時間還流加熱した。冷却した混合物を
過し、固体をナトリウム乾燥キシレン（200ml）
で十分に洗浄した。液および洗液を合し、真空
中で蒸発させて、油状物を得た。収量32ｇ（94
％） ３，５―ジアミノ―６―（２，３―ジクロロフ
エニル）―１，２，４―トリアジン あらかじめ約25℃の温度において8N硝酸水溶
液（400ml）で処理したアミノグイニジン重炭酸
塩（81.67ｇ、0.6M）の懸濁液を撹拌しながら、
これに２，３―ジクロロベンゾイルシアニド（32
ｇ，0.16M）のジメチルホルムアミド（80ml）溶
液を滴加した。この混合物を３時間撹拌し、つい
で室温に７日間放置した。冷却した混合物を撹拌
し、20℃において0.880アンモニア水（400ml）で
塩基性とし、ついで30分間氷冷しながら撹拌し、
過し、得られた固体を水で完全に洗浄し、最後
に真空中で乾燥した。 上記固体を10％水酸化カリウムペレツトのメタ
ノール溶液（400ml）に加え、この溶液を2.5時間
還流加熱した。冷却後、この溶液を真空中で蒸発
させ、氷水（800ml）で処理し、ついで30分間撹
拌して過した。残渣を乾燥し、イソプロパノー
ルから再結晶すると、３，５―ジアミノ―６―
（２，３―ジクロロフエニル）―１，２，４―ト
リアジンが得られた。収量6.8ｇ（15.6％），融点
216―218℃（未補正） 例 ２ 本願化合物の薬理作用 本願化合物の抗けいれん作用をL.A.Woodbury
およびV.D.Davenport （Arch.Int.
Pharmacodyn.1952，92，97）による標準最大電
撃シヨツク試験によつて測定した。 試験方法： 実験動物：体重20〜30ｇの雄のAlbino CFLP
マウス（Hacking ＆ Churchill，Huntingdon
より入手）を１群４〜６匹で使用する。マウスは
食餌または水を与えずに９時から12時まで、実験
箱（プラスチツク製、上面金属格子、おり床にお
がくずを入れたもの）に入れて、環境に順応させ
る。 被検薬物：薬物は乳鉢および乳棒を使用して、
またはボールミル技法を使用して0.25％セラコー
ル（Celacol）中に懸濁して、胃管を通して、10
mg／Kgの投与量で投与する。 投与時間：通常、薬物投与と電撃シヨツク適用
との間の時間を２時間とする。 電撃シヨツク：最大電撃シヨツク（250ms用交
流250mA）は角膜電極によりシヨツク装置
（WoodburyおよびDavenportからの変更品、
1952年）から与える。眼はあらかじめ食塩でしめ
らせておく。使用方法はSwinyard等の方法
［Comparative assay of antiepileptic drugs in
mice and rats、J.Pharmacol.exp.Therap.106，
319〜330（1952年）］に基づく。 結果および統計学的分析：各薬物について幾何
数別（……1.25，2.5，５，10，20，40……mg／
Kg）から選んだ投与量範囲で、10％〜90％を保護
する少なくとも３種の投与レベルを測定する。実
験は必要に応じて繰返し、異なる実験からの結果
を集計して各投与量で６〜12匹のマウスにおける
データを得る。このようにして、処置マウス／薬
物の総数を18〜50またはそれ以上の範囲にするこ
とができる。応答の観察は後肢伸張（HLE）に
より行なう。有効薬物は後肢伸張を阻止する。 統計学的分析：(i)後肢伸張度―薬物処置群の
HLEの度合を対照群のものとFisher，ｓ Exact
Probability（Single―Tailed）Textを使用して
比較する。(ii)ED50値は平行性および直線性につ
いて試験するコンピユータープログラムを使用し
て、プロビツト変換後に得られ、そして95％信頼
限界のED50値がラインを平行性に強制しまたは
強制せずにアウトプツトされる。(iii)相対効力は同
じコンピユータープログラムを使用する平行―直
線プロビツト分析により得る。 本願化合物、３，５―ジアミノ―６―（２，３
―ジクロロフエニル）―１，２，４―トリアジン
のED50（マウスmg／Kgp.o.）は2.4（95％信頼限
界：1.4―3.4）であつた。また、そのLD50（mg／
Kgp.o.）（化合物投与後、50％の動物が10日間生
存する用量）はマウスで250、ラツトで640であつ
た。 例 ３ 本願化合物と従来技術化合物との抗けいれん作
用の比較 本願化合物、３，５―ジアミノ―６―（２，３
―ジクロロフエニル）―１，２，４―トリアジン
ならびに従来技術の特公昭32−2776号公報に記載
の化合物のうち構造上本願化合物に最も近い３，
５―ジアミノ―６―（２，４―ジクロロフエニ
ル）―１，２，４―トリアジン（同公報、例３の
化合物、化合物Ａと記す）、３，５―ジアミノ―
６―（３，４―ジクロロフエニル）―１，２，４
―トリアジン（同公報、例４の化合物、化合物Ｂ
と記す）および３，５―ジアミノ―６―（４―ク
ロロフエニル）―１，２，４―トリアジン（同公
報、例２の化合物、化合物Ｃと記す）の抗けいれ
ん作用の比較データを第１表として以下に示す。 抗けいれん作用測定に用いられた方法は前記例
２に記載されている電撃シヨツク試験である。 化合物Ａを基準として、本願化合物および化合
物ＢおよびＣの相対効力を算出し、その結果を第
１表の最右欄に示した。同表から明らかなごとく
本願化合物は従来の技術の化合物に比し顕著に強
力な抗けいれん作用を有する。すなわち、化合物
Ａに対して少なくとも５倍、化合物ＢおよびＣに
対しては少なくとも１桁強い作用が認められた。
【表】 例４ 錠剤の製造 １錠中 ３，５―ジアミノ―６―（２，３―ジクロロフ
エニル）―１，２，４―トリアジン 150mg 乳 糖 200mg トウモロコシデンプン 50mg ポリビニルピロリドン ４mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 薬剤を乳糖およびデンプンと混合し、ポリビニ
ルピロリドンの水溶液で顆粒化した。得られた顆
粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し
て打錠し、平均重量408mgの錠剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ３，５―ジアミノ―６―（２，３―ジクロロ
    フエニル―１，２，４―トリアジンおよびその酸
    付加塩。 ２ ３，５―ジアミノ―６―（２，３―ジクロロ
    フエニル）―１，２，４―トリアジンまたはその
    酸付加塩および医薬として許容される担体を含む
    抗けいれん医薬組成物。
JP7158080A 1979-06-01 1980-05-30 Triazine derivative Granted JPS5625169A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919257 1979-06-01

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Publication Number Publication Date
JPS5625169A JPS5625169A (en) 1981-03-10
JPH0144706B2 true JPH0144706B2 (ja) 1989-09-29

Family

ID=10505597

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7158080A Granted JPS5625169A (en) 1979-06-01 1980-05-30 Triazine derivative
JP12137085A Granted JPS6133163A (ja) 1979-06-01 1985-06-04 トリアジン誘導体製造用の新規中間体化合物

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JP12137085A Granted JPS6133163A (ja) 1979-06-01 1985-06-04 トリアジン誘導体製造用の新規中間体化合物

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EP (2) EP0059987B1 (ja)
JP (2) JPS5625169A (ja)
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