JPH0339069B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（） で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンに関する。 本発明によれば式（） で表わされるラセミ−スレオ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリンをカルボベンゾ
キシクロリドと反応させることにより式（）で
表わされるラセミ−Ｎ−カルボベンゾキシ−スレ
オ−３−（３，４メチレンジオキシフエニル）セ
リンを得ることができ、必要に応じ、続いてエフ
エドリン、キニジン、キニン、２−アミノ−１，
１−ジフエニルプロパノールから選ばれる光学活
性アミンの１つを作用させてＤまたはＬ−スレオ
−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフエニル）セリンのアミン塩とし、溶
解度の差を利用してＤ−スレオ−Ｎ−カルボベン
ゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリンのアミン塩とＬ−スレオ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリンのアミン塩とに分別し、しかる後
にそれぞれの塩に酸を作用させることにより、光
学活性（ＤまたはＬ）−スレオ−Ｎ−カルボベン
ゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリンを得ることができる。 本発明化合物である式（）で表わされるラセ
ミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリンは文献未記載の新規化合物であり、抗菌活
性を有し、それ自体医薬品として有用であると共
に末梢起立性低血圧症の治療剤（特開昭56−
104815号公報）あるいは抗うつ剤（特開昭55−
20747号公報）として有用であるラセミまたは光
学活性−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン（以下DOPSと略称する）の製造
上の中間体として極めて有用な化合物である。 従来、ラセミまたは光学活性−DOPSの製造方
法としては、式（） で表わされるプロトカテキユアルデヒドのカテコ
ール部分が２つのメチル基またはメチレン基で保
護されたバニリンまたはピペロナールを出発原料
として用い、メチル基またはメチレン基を除去す
ることによつて上記式（）で表わされるプロト
カテキユアルデヒドを得た後、改めてカテコール
部分をエトキシカルボニル基またはベンジル基で
保護して式（） 〔式中、R₁はエトキシカルボニル基またはベ
ンジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じた光学分割操作を
経て保護基を除去することにより、ラセミまたは
光学活性−DOPSを製造するという方法が用いら
れている。〔Chem.Ber.，52，1724（1919）；J.
Chem.，658（1947）；Chem.Ber.，87，892
（1954）；J.Am.Chem.Soc.，76，1322（1954）；
Helv.Chim.Acta.，58，157（1975）〕 すなわちDOPSを製造するにあたり、原料化合
物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコール部
分の保護基の変更という煩雑な操作を必要とする
欠点がある。 かかる情況下、本発明者らはカテコール部分の
保護基の変更を必要としないラセミ及び光学活性
−DOPSの製造方法を鋭意検討した。その結果ピ
ペロナールから保護基を変更することなく製造す
ることができる、本発明化合物である文献未記載
なラセミ及び光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベン
ゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン（）を中間体として用いることによ
り、容易にラセミ及び光学活性−DOPSを製造で
きるという知見を得、本発明を完全した。 即ち本発明化合物であるラセミ及び光学活性−
スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−
メチレンジオキシフエニル）セリン（）を塩化
アルミニウム等のルイス酸で処理することにより
ラセミ及び光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リンとした後、パラジウム・カーボン等を触媒と
する接触還元反応によりラセミまたは光学活性−
DOPSを得ることができる。 従つて、本発明化合物であるラセミ及び光学活
性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）
は、ラセミ及び光学活性−DOPSを経済的に製造
する上で重要な中間体となるものである。 以下に本発明を具体的に説明する。 ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
（）は、ラセミ−スレオ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフエニル）セリン（）とカルボベン
ゾキシクロリドとのいわゆるSchotten Baumann
反応により得ることができる。 即ち、ラセミ−スレオ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフエニル）セリン（）をPH７以上の
アルカリ水溶液に溶解し、カルボベンゾキシクロ
リドを加えることにより実施することができる。 カルボベンゾキシクロリドはラセミ−スレオ−
３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン（）に対し１〜２倍モル使用し、反応温度は
０〜30℃にて数分〜20時間反応させれば良く、反
応中、反応液のPHを７〜10に保つ事が好ましい。 反応液のPHを７〜10に保つには、PHの変化に応
じアルカリ水を滴下するかあるいは反応液にあら
かじめ炭酸水素ナトリウム、ホウ砂等、水溶液と
した場合にPH７〜10である塩を加えておく。 アルカリ水として用いるアルカリとしては、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げ
ることができる。 反応は水溶液で充分進行するが、トルエン、ベ
ンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル系溶媒、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒及び
これらの混合物を添加する事もできる。 光学活性（ＤあるいはＬ）−スレオ−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン（）を得るには、ラセミ−ス
レオ−Ｎ−カルボベンゾキシフエニル）セリン
を、エフエドリン、キニジン、キニン、２−アミ
ノ−１，１−ジフエニルプロパノールから選ばれ
る光学活性アミンの１つを用いて適当な溶媒中で
反応させてＤおよびＬ−スレオ−Ｎ−カルボベン
ゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリンと光学活性アミンとの塩とし、溶解度
の差を利用してＤ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリンの光学活性アミン塩と、Ｌ−スレオ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリンの光学活性アミン塩とに分
別し、しかる後にそれぞれの塩に酸を作用させて
塩を分解する方法が行われる。 塩を形成し分別する温度としては０〜80℃で行
う事ができるが、溶媒の沸点付近まで加温した後
０〜30℃まで冷却する事もできる。塩を形成する
時間は数分間で充分であるが、数時間をかけても
良く特に制限はない。 光学活性アミンはラセミ−スレオ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリンに対し0.5〜１倍モル用いて実施
する事ができる。 上記塩の形成、分別に用いる溶媒としては、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、水及び
これらの混合溶媒を好ましい例として挙げること
ができる。 得られた光学活性（ＤあるいはＬ）−スレオ−
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリンの光学活性アミンとの
塩に酸性水溶液を加えることにより、塩を分解
し、有機溶媒により抽出することにより光学活性
（ＤあるいはＬ）−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ
−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セ
リンを得ることができる。 この酸性水溶液の酸としては塩酸、硫酸、リン
酸等の鉱酸が挙げられ、その使用量は塩に対し１
〜10倍モル用いることができる。 抽出に用いる有機溶媒としては、酢酸エチル、
クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル等を挙げることができる。 本発明において原料となるラセミ−スレオ−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
（）は立体構造（スレオ、エリスロ）の不明な
ものとしては既に知られているが〔薬学雑誌，
67、218（1947），Can.J.Chem.，42、1901
（1964）〕、スレオ体としては本発明者等により初
めて単離、同定されたものである。すなわちグリ
シンとグリシンに対し２倍モルのピペロナールと
２倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基とを反応させた後、反応液に酢酸水を加え
る事によりラセミ−スレオ／エリスロー３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸塩
を得、この塩を水から再結晶するかあるいは水に
懸濁後取することにより、ラセミ−スレオ−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
（）を得ることができる。 次に実施例により本発明方法を説明する。本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。 参考例 水酸化カリウム61.1ｇ、メタノール1055mlを
撹拌下溶解し、それにグリシン33.05ｇ加え溶
解した。さらにピペロナール145ｇを加え30分
間62℃〜65℃で撹拌した。反応後減圧下濃縮し
た。残渣にメタノール315ml、次いで酢酸308ｇ
を加え30分間40℃〜45℃で撹拌した。さらに水
135ｇ、トルエン1000ｇを加え２時間40℃〜45
℃で撹拌後、更に１時間０〜５℃で撹拌した。
析出した結晶を取し、乾燥するとスレオ／エ
リスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリン・酢酸塩87.0ｇが得られた（収率
69.3％）。 融点は162℃（分解点）であり、下記条件で
のHPLC分析結果はスレオ：エリスロ＝85：15
の比率であつた。 HPLC分析条件カラム：リクロモソルブRP
−18，10μ4mm×30cm 移動相溶媒：0.005M PIC Ｂ−７・アセトニ
トリル（９：１） 流 量：1.0ml／min 検 出：UV（254mm） 溶出時間 エリスロ体：7.5分 スレオ体：8.5分 又、上記塩を取した母液からトルエン層を
分液し、濃縮することによりピペロナール88ｇ
を回収することができた。 −１ 水1105ｇにスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢
酸塩85ｇを加え加熱撹拌下還流し、溶解させ
た後冷却し、１時間０〜５℃で撹拌した。析
出した結晶を取し、乾燥するとスレオ−３
−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セ
リン48.37ｇが得られた。（収率72.1％）。融
点は193℃（分解点）であり、前記HPLC条
件での分析結果はスレオ体100％であつた。 −２ 水20ｇにスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢
酸塩１ｇを加え室温にて30分撹拌した。析出
した結晶を取し、乾燥するとスレオ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリ
ン0.45ｇが得られた（収率57・０％）。融点
は188℃（分解点）であり、前記HPLC条件
での分析結果はスレオ：エリスロ＝98.7：
1.3であつた。 実施例 １ ラセミ−スレオ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン11.3ｇを５℃以下で水酸化
ナトリウム4.0ｇを含む水溶液160mlに加え、溶解
後５℃以下でカルボベンゾキシクロリド9.4ｇを
滴下した。同時に30％水酸化ナトリウムを滴下
し、PH8.5〜9.5になる様に調節した。２時間後、
濃塩酸水にてPH≒２として酢酸エチルにて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をトル
エンにて結晶化し、結晶を取することによりラ
セミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン17.3ｇを
得た。 mp.136〜138℃ IR（Nujol）ν（cm^-1）；3500，3250，1750，
1655，1505，1340，1255，1220，1160 実施例 ２ 実施例１におけるカルボベンゾキシクロリド
9.4ｇに代えて、カルボベンゾキシクロリド9.4ｇ
とトルエン22ｇとの溶液を用い、実施例１と全く
同様に反応を行つた。反応後PH≒9.0に調整して
トルエン100mlを加え、トルエン抽出を行つた。
水層を濃塩酸にてPH≒２とし、実施例１と同様に
抽出、水洗、乾燥、濃縮を行い、トルエンにて結
晶化して、ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン16.9ｇを得た。 mp137〜139℃ 実施例 ３ ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
10.0ｇをアセトニトリル100mlに溶解し、キニジ
ン9.02ｇを加え均一な溶液とした。氷水にて５時
間冷却し、析出晶を取してＬ−スレオ−Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン・キニジン塩9.0ｇを得た。 mp161〜163℃ 〔α〕²⁰ _D＋119.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部2.0ｇに３％塩酸水50mlを加えた
後、酢酸エチルにて抽出して、Ｌ−スレオ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−３（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン0.98ｇを無定形粉末として得
た。 IR（Nujol）ν（cm^-1）；3500〜3580（ブロード），
1740〜1670（ブロード），1390，1440，1040，930 〔α〕²⁰ _D−24.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部6.0ｇをメタノールにて２回再結
晶して塩4.4ｇ（mp162〜163.5℃、〔α〕²⁰ _D＋122.6゜
（ｃ＝1.0、メタノール））を得た後、この塩4.0ｇ
に３％塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出して、
無定形粉末としてＬ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン1.8ｇを得た。 〔α〕²⁰ _D−28.1゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ４ ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
10.0ｇに２−プロパノール100mlとキニジン9.02
ｇを加え均一な溶液とした。 室温にて一夜放置後析出晶を取し、Ｌ−スレ
オ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）セリン・キニジン塩8.3
ｇを得た。 mp161〜163℃ 〔α〕²⁰ _D＋119.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部4.0ｇに３％塩酸水を加えた後、
酢酸エチルにて抽出してＬ−スレオ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリン1.9ｇを無定形粉末として得た。 〔α〕²⁰ _D−25.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ５ ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン5.0
ｇをアセトニトリル50mlに溶解後、キニン4.5ｇ
を加え均一な溶液とした。 室温にて一夜放置後、析出晶を取してＤ−ス
レオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン・キニン塩5.1
ｇを得た。 mp116〜118℃ 〔α〕²⁰ _D−97.3゜（ｃ＝1.0、CH₂OH） 上記塩の一部4.0ｇに３％塩酸水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、Ｄ−スレオ−Ｎ−カルボベン
ゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン2.0ｇを無定形粉末として得た。 〔α〕²⁰ _D＋18.0゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ６ ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
10.0ｇとＲ−２−アミノ−１，１−ジフエニルプ
ロパノール6.3ｇとをエタノール100mlに溶解し、
４時間氷水冷却した。析出晶を取し、Ｌ−スレ
オ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）セリン・Ｒ−２−アミノ
−１，１−ジフエニルプロパノール塩7.8ｇを得
た。 mp170.5℃（分解） 〔α〕²⁰ _D−23.1゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部4.0ｇに３％塩酸水100mlを加え酢
酸エチルにて抽出し、Ｌ−スレオ−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリン2.3ｇを無定形粉末として得た。 〔α〕²⁰ _D−26.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ７ ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
10.0ｇにｌ−エフエドリン4.6ｇとエタノール200
mlとを加え溶解後、氷水にて６時間冷却した。析
出した塩を取した後、この塩をエタノールにて
２回再結晶し、Ｄ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン・ｌ−エフエドリン塩5.3ｇを得た。 mp177〜178℃ 〔α〕²⁰ _D−22.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部2.0ｇに３％塩酸水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、Ｄ−スレオ−Ｎ−カルボベン
ゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン1.3ｇを無定形粉末として得た。 〔α〕²⁰ _D＋28.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
   −カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジ
   オキシフエニル）セリン。 ２ 式 で表わされるラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
   キシ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
   セリンを製造するにあたり、 式 で表わされるラセミ−スレオ−３−（３，４−メ
   チレンジオキシフエニル）セリンをカルボベンゾ
   キシクロリドと反応させる事を特徴とするラセミ
   −スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４
   −メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方
   法。 ３ 式 で表わされる光学活性（ＤまたはＬ）−スレオ−
   Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレン
   ジオキシフエニル）セリンを製造するにあたり、
   ラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
   （３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンに、
   エフエドリン、キニジン、キニン、２−アミノ−
   １，１−ジフエニルプロパノールから選ばれる光
   学活性なアミンの１つを作用させ、ＤおよびＬ−
   スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−
   メチレンジオキシフエニル）セリンのアミン塩と
   し、溶解度の差を利用してＤ−スレオ−Ｎ−カル
   ボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキシ
   フエニル）セリンのアミン塩とＬ−スレオ−Ｎ−
   カルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオ
   キシフエニル）セリンのアミン塩とに分別し、し
   かる後にそれぞれの塩に酸を作用させることを特
   徴とする光学活性（ＤまたはＬ）スレオ−Ｎ−カ
   ルボベンゾキシ−３−（３，４−メチレンジオキ
   シフエニル）セリンの製造方法。