JPH0316946B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリンの製造方法に関する。

更に詳しくは一般式〔〕 （式中R¹，R²は水素原子またはメチル基を意
味し、少なくとも一方はメチル基を意味する。） で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン誘導体をルイス酸で処理する
ことにより式〔〕 で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリンを製造する方法に関する。

本発明方法により製造することができるラセミ
または光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
は、医薬品の中間体として有用である。すなわち
パーキンソン病治療剤（特開昭58−52219号公
報）、末梢性起立性低血圧症の治療剤（特開昭56
−104815号公報）あるいは抗うつ剤（特開昭55−
20747号公報）として有用であることが知られて
いるラセミまたは光学活性−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン（以下DOPS
と略称する）を製造する上での中間体として極め
て有用なものである。

従来、ラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）セリン〔〕の製造方法としては、あら
かじめラセミ−DOPSを製造し、しかる後にカル
ボベンゾキシクロリドと反応させてラセミ−スレ
オ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）セリンを製造し、続いてキニ
ンを用い光学分割を行つて光学活性−スレオ−Ｎ
−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリンを製造する方法が知られてい
る。（特開昭51−32540号公報） 上記公知法では、一旦ラセミーDOPSを製造し
た後、ラセミ及び光学活性−スレオ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリンを経て光学活性−DOPSを製造すると
いう、煩雑な操作を必要とする欠点がある。

更に又、上記方法での原料化合物であるラセミ
ーDOPSの製造においては、工業的にはベラトリ
ルアルデヒド、バニリンあるいはピペロナールの
メチル基あるいはメチレン基を除去することで得
られる式（） で表わされるプロトカテキユアルデヒドのカテコ
ール部分を、除去が容易なエトキシカルボニル基
あるいはベンジル基で保護した一般式〔〕 （式中、R³はエトキシカルボニル基あるいは
ベンジル基を意味する。） で表わされるベンズアルデヒド誘導体とグリシン
あるいはグリシン誘導体とを縮合するという方法
を経て製造される。〔Chem.Ber.52，1734（1919），
J.Chem.Soc.，658（1947），Chem.Ber.，87，892
（1954），J.Am.Chem.Soc.，76，1322（1954）〕 即ち、ラセミーDOPSを製造するまでに、原料
化合物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコー
ル部分の保護基の変更という煩雑な操作を必要と
するという欠点を有している。

一方、メトキシ基あるいはメチレンジオキシ基
をもつ化合物から、メチル基あるいはメチレン基
を除きカテコール基とする方法自体は種々の方法
が知られており、同一分子内にアミノ基やカルボ
キシル基などを有する化合物の例としては、３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）アラニン
またはそのＮ−アセチル誘導体を、赤リンの存在
下でヨウ化水素酸および無水酢酸で処理して３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）アラニンを得
た例（Chem.Pharm.Bull.，10，693（1962））およ
び２−メチル−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）アラニンを47.5％臭化水素酸で加熱処理し２
−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
アラニンを得た例（J.Am.Chem.Soc.，77，700
（1955））が知られている。しかしこのような反応
条件による方法は、前記一般式〔〕であらわさ
れる化合物の脱メチル基反応には適用できなかつ
た。

かかる情況下に、本発明者らは、ラセミまたは
光学活性−DOPSの経済的製造方法を鋭意検討し
た。

その結果、ベラトリルアラデヒドやバニリンな
どの原料化合物から、カテコール部分の保護基を
変更することなく容易に製造することのできるラ
セミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン誘導体〔〕をルイス酸で処理することによ
り、ラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリン〔〕を製造することができるという
知見を得、本発明を完成した。

すなわち本発明方法により、前記一般式〔〕
であらわされるラセミまたは光学活性−スレオ−
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン誘導体は、メトキシ基の他
にヒドロキシル基、カルバメート基およびカルボ
キシル基を有するにもかかわらず、ルイス酸で緩
和な条件下に処理することによりメチル基が除去
され、前記式〔〕であらわされるラセミまたは
光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンを与え
ることを見出した。この反応ではルイス酸の他に
メルカプタン類を加えることが好ましい。

本発明の原料化合物〔〕は公知であるか、ま
たは公知の方法もしくは以下に述べる方法に従つ
て容易に製造することができる。例えば米国特許
第3723514号明細書には、ラセミまたは光学活性
−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）セリンの製造
法が記載されている。また、例えばベラトリルア
ルデヒドとグリシンとの縮合により式〔〕 であらわされるスレオ−３−（３，４−ジメトキ
シフエニル）セリンを得、次いでカルボベンゾキ
シクロリドとのいわゆるシヨツテン・バウマン
（Schotten Baumann）反応を行つてラセミ−ス
レオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジ
メトキシフエニル）セリンを得ることができる。
さらに必要に応じて光学活性アミンを用いて光学
分割操作を行うことにより、対応する光学活性体
を得ることができる。

本発明方法により得られるラセミまたは光学活
性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン〔〕から対
応するラセミまたは光学活性−DOPSへの変換
は、例えば溶媒中でパラジウム炭素の存在下に接
触還元を行うことにより実施することができる。

上記の一連のDOPS製造方法では従来法に見ら
れるカテコール部分の保護基の変更を必要とせ
ず、経済的なDOPSの製造方法を提供するもので
ある。

本発明は上記の一連のDOPS製造方法の内、ラ
セミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン誘導体（）から対応するラセミまたは光学
活性−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン（）を製造
する方法に関するものである。

以下に本発明方法を具体的に説明する。

ラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン誘導体（）を適当な溶媒中ルイス酸で処
理すると、対応するラセミまたは光学活性−スレ
オ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）セリン（）が得られる。

ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化ホウ
素、臭化ホウ素等を好ましい例として挙げること
ができる。ルイス酸とジメチルスルフイドとのコ
ンプレツクスをルイス酸として用いても良い。

ルイス酸はスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン誘導体〔〕に対し１〜20倍
モル、好ましくは２〜10倍モル使用する。

好ましい結果を得るために、反応液にルイス酸
の他にメチルメルカプタン、エチルメルカプタ
ン、ブチルメルカプタン、オクチールメルカプタ
ン、ドデカニルメルカプタン、オクタデカニルメ
ルカプタン等の炭素数１〜20のメルカプタン類
を、ルイス酸に対し１〜５倍加えることができ
る。

反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
は何を用いても良いが、好ましい溶媒としては、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒、ピリジン等、
またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。

反応温度は−40〜80℃の範囲で実施することが
できるが、−10〜30℃で実施するのが好ましい。

反応は10分から４時間の範囲で完結するが反応
時間が長くなつても良い。

本発明方法で使用される原料化合物のうち、例
えば前述のラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリンは次のようにして製造すること
ができる。

即ち、メタノール、エタノール等の溶媒中で、
グリシンとグリシンに対し２倍モルのベラトリル
アルデヒドと２倍モルの水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の塩基とを反応させた後に酢酸水で
処理することにより、結晶として前記式〔Ｖ〕で
あらわされるラセミースレオ−３−（３，４−ジ
メトキシフエニル）セリンを得ることができる。
この時条件によりエリスロ体が多く含まれている
場合には、水から再結晶することによりエリスロ
体を除き、ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジメ
トキシフエニル）セリン（）を得ることができ
る。続いて水溶液中でPH≒7.5〜10にてカルボベ
ンゾキシクロリドと反応させることによりラセミ
−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４
−ジメトキシフエニル）セリンが得られる。

必要に応じ、このラセミ体に光学活性アミンを
作用させジアステレオマー塩を形成し、Ｄ−スレ
オ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジメ
トキシフエニル）セリンのアミン塩とＬ−スレオ
−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジメト
キシフエニル）セリンのアミン塩とに分別した
後、各々の塩に鉱酸を作用させて塩を分解するこ
とにより、光学活性（ＤおよびＬ）スレオ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジメトキシフ
エニル）セリンを得ることができる。

次に実施例により本発明方法を説明する。本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。

参考例 １ セラミ−スレオ−３−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシフエニル）セリン9.0ｇを、水酸化ナト
リウム2.73ｇを含む水溶液150mlに５℃以下で加
え、溶解後カルボベンゾキシクロリド7.02ｇを５
℃以下で滴下した。この間、30％水酸化ナトリウ
ム水溶液を同時に滴下しPH8.5〜9.5になるように
調節した。２時間撹拌を続けた後、濃塩酸を加え
ることによりPH≒２とし酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて
結晶化させることによりラセミ−スレオ−Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−３−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）セリン6.2ｇを得た。mp147〜
149℃。

実施例 １ 上記参考例１で得たラセミ−スレオ−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル）セリン2.0ｇ、エチルメルカプタ
ン３ml、乾燥ジクロロメタン60mlの溶液を５℃以
下に冷却し、無水臭化アルミニウム6.0ｇを加え
た。室温で15時間撹拌後エチルメルカプタン３ml
および無水臭化アルミニウム6.0ｇを追加して室
温で72時間撹拌した。さらにエチルメルカプタン
３mlおよび無水臭化アルミニウム6.0ｇを追加し
て15時間撹拌した。この反応混合物を５％シユウ
酸水200ml中に20℃以下で滴下した後、酢酸エチ
ル100mlで３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水100mlで３回洗浄し、無水芒硝で乾燥後酢酸
エチルを留去することによりラセミ−スレオ−Ｎ
−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン0.04ｇを得た。

mp 147℃（分解） 参考例 ２ 上記実施例１で得たラセミ−スレオ−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリン0.035ｇをメタノール0.5mlに溶解
し、10％パラジウム炭素（50％含水）0.005ｇを
加え常圧にて接触還元を行つた。水素をもはや吸
収しなくなつてから濃塩酸0.015ｇを加えて撹拌
後不溶物を去し、母液をジエチルアミンにてPH
≒5.5とした。析出晶を取してラセミ−スレオ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.019ｇを得た。

mp 222〜224℃ 参考例 ３ 参考例１で得たラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フエニル）セリン4.0ｇを10％含水エタノール120
mlに溶解させ、キニン・３水和物4.36ｇを加え60
℃に加熱して溶解させた。そのまま８日間放置
後、析出した結晶を取してＬ−スレオ−Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−３−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）セリン・キニン塩2.6ｇを得た。

mp140〜142℃，〔α〕²⁰ _D−92゜（Ｃ＝１、エタノー
ル） この塩をＮ−塩酸100mlに加え酢酸エチル200ml
で２回抽出し、無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留
去することによりＬ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）セリン1.25ｇを得た。mp143〜145℃，
〔α〕²⁰ _D−21.0゜（Ｃ＝１、メタノール） 実施例 ２ 参考例３で得たＬ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）セリン1.1ｇ、エチルメルカプタン1.65ml、
乾燥ジクロロメタン33mlの溶液を５℃以下に冷却
し、無水臭化アルミニウム3.3ｇを加えた。室温
で24時間撹拌した後エチルメルカプタン1.65mlお
よび無水臭化アルミニウム3.3ｇを追加して室温
にて70時間撹拌した。さらにエチルメルカプタン
1.65mlおよび無水臭化アルミニウム3.3ｇを追加
して12時間撹拌した。反応混合物を５％シユウ酸
水100ml中に20℃以下で滴下し、酢酸エチル50ml
で３回抽出した。酢酸エチル層は合わして飽和食
塩水50mlで３回洗浄した。この酢酸エチル層は無
水芒硝で乾燥後溶媒を留去すると油状物としてＬ
−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン0.025ｇを得た。
〔α〕²⁰ _D−26.8°（Ｃ＝１、メタノール） 参考例 ４ 実施例２で得たＬ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セ
リン0.025ｇをメタノール0.5mlに溶解し、10％パ
ラジウム炭素（50％含水）0.005ｇを加え常圧に
て接触還元を行つた。水素をもはや吸収しなくな
つてから濃塩酸0.011ｇを加えて撹拌後不溶物を
去し、母液をジエチルアミンにてPH≒5.5とし
た。析出晶を取してＬ−スレオ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン0.013ｇを得た。
mp223〜225℃，〔α〕²⁰ _D−38.0°（Ｃ＝１、Ｎ−塩
酸） 参考例 ５ ラセミ−スレオ−３−（３，４−ジメトキシフ
エニル）セリン・塩酸塩3.0ｇを水酸化ナトリウ
ム0.86ｇを含む水溶液50mlに５℃以下で加え、溶
解後カルボベンゾキシクロリド2.2ｇを５℃以下
で滴下した。この間、30％水酸化ナトリウム水溶
液を同時に滴下し、PH8.5〜9.5になるように調節
した。２時間後、濃塩酸を加えることによりPH≒
２とし酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルにて結晶化し、結晶を
取することによりラセミースレオ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−３−（３，４−ジメトキシフエニル）
セリン1.37ｇを得た。mp121〜125℃ 実施例 ３ 参考例５で得たラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−３−（３，４−ジメトキシフエニル）
セリン1.0ｇ、エチルメルカプタン1.5ml、乾燥ジ
クロロメタン18mlの溶液を５℃以下に冷却し、無
水塩化アルミニウム1.4ｇを加え室温で15時間撹
拌後、エチルメルカプタン1.5mlおよび無水臭化
アルミニウム2.8ｇを追加した。室温で72時間撹
拌した後、さらにエチルメルカプタン1.5mlおよ
び無水臭化アルミニウム2.8ｇを追加して15時間
撹拌した。反応混合物を５％シユウ酸水100ml中
に20℃以下で滴下し、酢酸エチル50mlで３回抽出
した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水50mlで
３回洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去するこ
とによりラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベンゾキシ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
0.04ｇを得た。mp148℃（分解） 参考例 ６ 実施例３で得たラセミ−スレオ−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン0.035ｇをメタノール0.5mlに溶解し、10％
パラジウム炭素（50％含水）0.005ｇを加え常圧
にて接触還元を行つた。水素をもはや吸収しなく
なつてから濃塩酸0.015ｇを加えて撹拌後不溶物
を去し母液をジエチルアミンにてPH≒5.5とし
た。析出晶を取してラセミ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.02ｇを得
た。mp222〜225℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
   −カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
   シフエニル）セリンを製造するにあたり、 式 （式中R¹，R²は水素原子またはメチル基を意
   味し、少なくとも一方はメチル基を意味する。） で表わされるラセミまたは光学活性−スレオ−Ｎ
   −カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
   シフエニル）セリン誘導体をルイス酸で処理する
   ことを特徴とするラセミまたは光学活性−スレオ
   −Ｎ−カルボベンゾキシ−３−（３，４−ジヒド
   ロキシフエニル）セリンの製造方法。