JPH0149272B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリドベンズオキサジン誘導体の製法
に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式() （式中、R₁およびR₂は水素原子または低級アル
キル基を、X₁およびX₂は同一または異なるハロ
ゲン原子を示す。）で表わされる化合物を三フツ
化ホウ素、三フツ化ホウ素錯体またはホウフツ化
水素酸（テトラフルオロホウ酸：HBF₄）と反応
させてキレート環化させて一般式() （式中、R₁、X₁およびX₂は前記と同じ）で表わ
されるキレート化ピリドベンズオキサジン誘導体
を工業的に有利に製する方法に関する。

本発明で得られる化合物は医療上きわめて有用
な抗菌剤（特開昭57−46986号公報参照）の製造
中間体としてきわめて重要な化合物である。

原料化合物()は公知の方法で製造される（上
記公報参照）。

本発明において、三フツ化ホウ素錯体として
は、エーテル錯体、ケトン錯体、酸錯体、塩基錯
体など各種のものが使用できる。具体的には三フ
ツ化ホウ素のテトラヒドロフラン錯体、ジエチル
エーテル錯体、アセトン錯体、酢酸錯体、ピペリ
ジン錯体などがあげられ、これらは単独または２
種以上混合して使用される。また、ホウフツ化水
素酸は、通常水溶液として使用される。

三フツ化ホウ素、三フツ化ホウ素錯体およびホ
ウフツ化水素酸の使用量は、一般式()で表わさ
れる化合物１モルに対し１モル以上存在すればよ
いが、１〜50モルの範囲が好適である。

本発明において使用される溶媒は、不活性であ
れば特に限定されず、三フツ化ホウ素錯体または
ホウフツ化水素酸水溶液を溶媒と兼ねさせてもよ
い。溶媒の使用量は通常一般式()で表わされる
化合物１部に対し２〜50部の範囲が好適である。

この反応は温度で充分に進行するが、反応時間
短縮の面から加温下に行つてもよく、通常室温乃
至150℃の温度範囲が好適である。

反応終了後、生成した一般式()で表わされる
キレート化合物は反応液を冷却すれば結晶として
析出するので、これを濾取することにより容易に
かつ高収率でえることができる。

かくしてえられるキレート化合物はピペラジン
類と反応させることにより、有用な抗菌剤に導く
ことができる。

本発明の方法は、緩和な条件下に式()で表わ
されるキレート化合物を高収率かつ高純度で得る
ことができ、本発明は工業的にきわめて有用な製
造法である。

次に実施例を記載する。

実施例 １ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル1.58ｇ、三フツ化ホウ素テト
ラヒドロフラン錯体0.87ｇおよびダウサムA6.3ml
の混液を120〜130℃で６時間加熱する。冷後、析
出晶を濾取し、クロロホルムで洗浄し、９，10−
ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−
キレート1.59ｇ（収率95％）をえた。融点300℃
以上。

元素分析値 C₁₃H₈NO₄BF₄として 計算値（％） C47.45、H2.45、N4.26 実測値（％） C47.69、H2.46、N4.21 ¹H−NMR（DMSO−d₆、IS：TMS）：δ
（ppm）； 1.59（3H、ｄ、−ＣＨ＝₃） 4.73（2H、ｑ、−ＣＨ＝₂） 5.35（1H、ｍ、＞ＣＨ＝−CH₃） 8.18（1H、ｑ、８位＝ＣＨ＝−） 9.68（1H、ｓ、５位＝ＣＨ＝−） Mass 329（M⁺） 実施例 ２ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル2.30ｇ、三フツ化ホウ素テト
ラヒドロフラン錯体1.62ｇおよびメチルイソブチ
ルケトン12mlの混液を６時間還流する。冷後析出
晶を濾取し、クロロホルムで洗浄し、９，10−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−
キレート2.29ｇ（収率94％）をえた。融点300℃
以上。

実施例 ３ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル2.53ｇ、ホウフツ化水素酸42
％水溶液2.08ｇおよび酢酸13mlの混液を80〜90℃
で９時間加熱する。冷後、析出晶を濾取し、メタ
ノールで洗浄し、９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸−BF₂−キレート2.47ｇ（収
率92％）をえた。

実施例 ４ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル1.96ｇおよびホウフツ化水素
酸42％水溶液10mlの混液を80〜90℃で１時間加熱
する。冷後、析出晶を濾取し水洗し、９，10−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−
キレート2.06ｇ（収率99％）をえた。

実施例 ５ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸5.00ｇ、三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン
錯体10.0ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
25mlの混液を80〜90℃で1.5時間加熱した。冷後、
析出晶を濾取し、クロロホルムで洗浄し、９，10
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−
BF₂−キレート5.50ｇ（収率94％）をえた。

実施例 ６ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸2.22ｇ、三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン
錯体1.38ｇおよび１，４−ジオキサン11mlの混液
を45分間還流した。冷後、析出晶を濾取し、メタ
ノールで洗浄し、９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸−BF₂−キレート2.45ｇ（収
率94％）をえた。

実施例 ７ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸2.75ｇ、ホウフツ化水素酸42％水溶液2.46ｇ
および酢酸14mlの混液を80〜90℃で６時間加熱す
る。冷後、析出晶を濾取し、メタノールで洗浄
し、９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸−BF₂−キレート3.25ｇ（収率100％）を
えた。

実施例 ８ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸2.77ｇおよびホウフツ化水素酸42％水溶液14
mlの混液を80〜90℃で15分間加熱する。冷後、析
出晶を濾取し、水洗し、９，10−ジフルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H
−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオ
キサジン−６−カルボン酸−BF₂−キレート3.20
ｇ（収率99％）をえた。

実施例 ９ ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸4.99ｇ、三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン
錯体3.00ｇおよびダウサムA20mlの混液を室温下
に19時間反応させた。冷却後、析出晶を濾取しク
ロロホルムとメタノールで結晶を洗浄し、９，10
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−
BF₂−キレート5.75ｇ（収率99％）をえた。

参考例 ９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−BF₂−キレート1.00ｇ、Ｎ−メチルピペラ
ジン0.46ｇ、トリエチルアミン0.62ｇおよびジメ
チルスルホキシド５mlの混液を室温下３時間反応
させた。反応後、析出晶を水５mlを注加し濾取
し、結晶を水で洗浄し、９−フルオロ−３−メチ
ル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，
２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−
カルボン酸−BF₂−キレート1.23ｇ（収率99％）
をえた。融点252〜255℃（分解）。

上記キレート化合物1.00ｇ、トリエチルアミン
0.50ｇおよび95％エタノール20mlの混液を６時間
還流した。冷却し、析出晶を濾取し、メタノール
で洗浄し、９−フルオロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸
0.76ｇ（収率86％）をえた。融点254〜256℃（分
解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる化合物に三フツ化ホウ素、三フツ化
   ホウ素錯体またはホウフツ化水素酸を反応させる
   ことを特徴とする一般式 で表わされる化合物の製法。 上記式中、R₁およびR₂は同じまたは異なり、
   水素原子または低級アルキル基を意味し、X₁お
   よびX₂は同じまたは異なるハロゲン原子を意味
   する。 ２ 特許請求の範囲第１項においてR₁がメチル
   基、X₁およびX₂がフツ素原子である化合物の製
   法。