JPH0214356B2 - - Google Patents
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- JPH0214356B2 JPH0214356B2 JP62234466A JP23446687A JPH0214356B2 JP H0214356 B2 JPH0214356 B2 JP H0214356B2 JP 62234466 A JP62234466 A JP 62234466A JP 23446687 A JP23446687 A JP 23446687A JP H0214356 B2 JPH0214356 B2 JP H0214356B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明はピリドベンズオキサジン誘導体の製造
法に関する。更に詳しくは、本発明は一般式
（） （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を、
X1およびX2は同じまたは異なるハロゲン原子を
示す）で表わされる化合物の一般式（） （式中、R2は水素原子または低級アルキル基を
示す）で表わされるピペラジン類を反応させ一挙
に一般式（） （式中、R1，R2およびX1は前記と同じである）
で表される化合物を製する方法である。 原料として用いるキレート化合物（）は次式
に示すごとく化合物(A)をジエチルエトキシメチレ
ンマロネートと縮合し、次いで生成したＮ―ジエ
チルメチレンマロネート置換体を三フツ化ホウ素
および（または）三フツ化ホウ素錯体と加熱環化
することにより合成される。 一般式（）の化合物と一般式（）のピペラ
ジン類との反応は無溶媒または溶媒中、脱酸剤の
存在下に行なわれるが、ピペラジン類あるいは脱
酸剤が液体の場合は、これを過剰に用いて溶媒を
兼ねさせてもよい。 斯かる溶媒としては、ケトン類、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン等、あるいは極性非プロ
トン系溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等であり、通常一般式（）で
表わされる化合物１部に対し２〜20部の範囲で使
用される。 脱酸剤としては、種々のアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩等、あるいはトリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機
の三級アミン類が用いられるが、反応に関与する
ピペラジン類を過剰に用いて脱酸剤として兼用す
ることも可能である。斯かる脱酸剤の添加量は、
一般式（）で表わされる化合物に対して通常１
〜３倍モルが好ましい。 この反応は通常100℃以下の温度で行なわれる
が、具体的にはケトン系の溶媒ではその沸点付近
で、また極性非プロトン性の溶媒では室温あるい
はそれ以下の温度で反応を行なえば通常0.5〜５
時間で一般式（）で表わされる化合物が生成す
る。 また、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミド等の非プロトン性極性溶媒中で、脱酸剤の
存在下50〜180℃の温度で反応させれば、一挙に
一般式（）で表わされる化合物が生成する。 一般式（）で表わされる化合物は、要すれば
他の溶媒、例えば水、アセトン、メタノール等を
加えた後濾取すれば容易にかつ高収率に収得され
る。このものを単離し、次いで分解を行なう方法
を採用することにより一挙に反応を行なうよりも
最終目的物（）の純度と収率が向上することが
ある。 このキレート化合物（）より一般式（）で
表わされる化合物への分解は脱酸剤の存在下、プ
ロトン性の化合物で処理することにより行なわれ
るが、本反応は単にプロトン性の化合物で処理す
るだけでも可能であり、その場合一般式（）で
表わされる化合物のフツ化水素酸塩、あるいはそ
の塩類として収得される。該処理におけるプロト
ン性の化合物としては、具体的には水、メタノー
ル、エタノール等のヒドロキシル系の化合物等が
例示できる。 この工程において使用される溶媒は不活性であ
れば、特に限定されないが、通常水および（また
は）アルコールが好適であり、一般式（）で表
わされる化合物１部に対し５〜30部使用するのが
好ましい。 脱酸剤としては、例えばアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩等の無機塩、あるいは
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用い
られる。 該反応は室温でも進行するが、反応時間の面か
ら反応温度は溶媒の沸点付近が好ましく、反応は
通常0.5〜10時間で終了する。斯くして生成した
一般式（）で表わされる化合物は反応後冷却
し、濾取することにより容易にかつ高収率で収得
することができる。 以上述べたごとく、本発明の方法を実施するこ
とにより、高収率、高純度、かつ能率良く、一般
式（）で表わされる医薬上きわめて有用な抗菌
剤であるビリドベンズオキサジン誘導体およびそ
の塩類を得ることができるので本発明は工業的に
きわめて有意義な方法である。 本発明で得られる化合物（）は、試験管内抗
菌試験において次表に示すように優れた抗菌活性
を示した。
法に関する。更に詳しくは、本発明は一般式
（） （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を、
X1およびX2は同じまたは異なるハロゲン原子を
示す）で表わされる化合物の一般式（） （式中、R2は水素原子または低級アルキル基を
示す）で表わされるピペラジン類を反応させ一挙
に一般式（） （式中、R1，R2およびX1は前記と同じである）
で表される化合物を製する方法である。 原料として用いるキレート化合物（）は次式
に示すごとく化合物(A)をジエチルエトキシメチレ
ンマロネートと縮合し、次いで生成したＮ―ジエ
チルメチレンマロネート置換体を三フツ化ホウ素
および（または）三フツ化ホウ素錯体と加熱環化
することにより合成される。 一般式（）の化合物と一般式（）のピペラ
ジン類との反応は無溶媒または溶媒中、脱酸剤の
存在下に行なわれるが、ピペラジン類あるいは脱
酸剤が液体の場合は、これを過剰に用いて溶媒を
兼ねさせてもよい。 斯かる溶媒としては、ケトン類、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン等、あるいは極性非プロ
トン系溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等であり、通常一般式（）で
表わされる化合物１部に対し２〜20部の範囲で使
用される。 脱酸剤としては、種々のアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩等、あるいはトリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機
の三級アミン類が用いられるが、反応に関与する
ピペラジン類を過剰に用いて脱酸剤として兼用す
ることも可能である。斯かる脱酸剤の添加量は、
一般式（）で表わされる化合物に対して通常１
〜３倍モルが好ましい。 この反応は通常100℃以下の温度で行なわれる
が、具体的にはケトン系の溶媒ではその沸点付近
で、また極性非プロトン性の溶媒では室温あるい
はそれ以下の温度で反応を行なえば通常0.5〜５
時間で一般式（）で表わされる化合物が生成す
る。 また、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミド等の非プロトン性極性溶媒中で、脱酸剤の
存在下50〜180℃の温度で反応させれば、一挙に
一般式（）で表わされる化合物が生成する。 一般式（）で表わされる化合物は、要すれば
他の溶媒、例えば水、アセトン、メタノール等を
加えた後濾取すれば容易にかつ高収率に収得され
る。このものを単離し、次いで分解を行なう方法
を採用することにより一挙に反応を行なうよりも
最終目的物（）の純度と収率が向上することが
ある。 このキレート化合物（）より一般式（）で
表わされる化合物への分解は脱酸剤の存在下、プ
ロトン性の化合物で処理することにより行なわれ
るが、本反応は単にプロトン性の化合物で処理す
るだけでも可能であり、その場合一般式（）で
表わされる化合物のフツ化水素酸塩、あるいはそ
の塩類として収得される。該処理におけるプロト
ン性の化合物としては、具体的には水、メタノー
ル、エタノール等のヒドロキシル系の化合物等が
例示できる。 この工程において使用される溶媒は不活性であ
れば、特に限定されないが、通常水および（また
は）アルコールが好適であり、一般式（）で表
わされる化合物１部に対し５〜30部使用するのが
好ましい。 脱酸剤としては、例えばアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩等の無機塩、あるいは
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用い
られる。 該反応は室温でも進行するが、反応時間の面か
ら反応温度は溶媒の沸点付近が好ましく、反応は
通常0.5〜10時間で終了する。斯くして生成した
一般式（）で表わされる化合物は反応後冷却
し、濾取することにより容易にかつ高収率で収得
することができる。 以上述べたごとく、本発明の方法を実施するこ
とにより、高収率、高純度、かつ能率良く、一般
式（）で表わされる医薬上きわめて有用な抗菌
剤であるビリドベンズオキサジン誘導体およびそ
の塩類を得ることができるので本発明は工業的に
きわめて有意義な方法である。 本発明で得られる化合物（）は、試験管内抗
菌試験において次表に示すように優れた抗菌活性
を示した。
【表】
【表】
次に参考例および実施例を記載する。
参考例 １
７，８―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―３―
メチル―4H―１，４―ベンズオキサジン2.00ｇ
およびジエチルエトキシメチレンマロネート2.57
ｇの混合物を120〜130℃で５時間加熱させた。反
応で生成するエタノールを減圧下に留去したの
ち、残渣油状物をダウサーム（ダウケミカル社
製）10mlに溶解させ、この溶液に室温下三フツ化
ホウ素テトラヒドロフラン錯体2.0ｇを加えた。
これをあらかじめ250℃に加熱したダウサーム10
ml中に220〜240℃で30分間かけて滴下し、さらに
同温度に１時間保つた。反応液にジクロルエタン
５mlを加え、結晶を濾取し、ジクロルエタンとメ
タノールで洗浄し、９，10―ジフルオロ―３―メ
チル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド［１，２，３―de］［１，４］―ベンズオキ
サジン―６―カルボン酸―BF2―キレート（以下
化合物Iaと略称する）3.38ｇ（収率94.2％）を得
た。融点300℃以上 元素分析値 C13H8BF4NO4として 計算値 Ｃ 47.45，Ｈ 2.45，Ｎ 4.26 実測値 Ｃ 47.69，Ｈ 2.46，Ｎ 4.21 Ｈ―NMR（DMSO―d6，IS：TMS）δppm： 1.59（3H，ｄ，−ＣＨ 3）
8.18（1H，ｍ，８位＝ＣＨ―） 4.73（2H，ｑ，―ＣＨ 2―）
9.68（1H，ｓ，５位＝ＣＨ―） 5.35（1H，ｍ，＞ＣＨ―CH3） Mass：M+329 参考例 ２ 化合物Ia1.00ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.46ｇ、
トリエチルアミン0.62ｇおよびジメチルスルホキ
シド５mlの混液を室温下３時間反応させた。反応
後析出晶を水５mlを注加して濾取し、水で洗い、
９―フルオロ―３―メチル―10―（４―メチル―
１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―ジヒ
ドロ―7H―ピリジド―［１，２，３―de］［１，
４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸―BF2
―キレート（以下化合物ａと略称する）1.23ｇ
（収率98.9％）を得た。融点252〜255℃（分解） 元素分析値 C18H19BF4N3O4として 計算値 Ｃ 52.84，Ｈ 4.68，Ｎ 10.27 実測値 Ｃ 52.94，Ｈ 4.67，Ｎ 10.01 Ｈ―NMR（DMSO―d6，IS：TMS）δppm： 1.54（3H，ｄ，−ＣＨ 3）
5.21（1H，ｍ，＞ＣＨ−CH3） 2.24（3H，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3）
7.83（1H，ｄ，８位＝CH―） 3.4（8H，br，
メチル―4H―１，４―ベンズオキサジン2.00ｇ
およびジエチルエトキシメチレンマロネート2.57
ｇの混合物を120〜130℃で５時間加熱させた。反
応で生成するエタノールを減圧下に留去したの
ち、残渣油状物をダウサーム（ダウケミカル社
製）10mlに溶解させ、この溶液に室温下三フツ化
ホウ素テトラヒドロフラン錯体2.0ｇを加えた。
これをあらかじめ250℃に加熱したダウサーム10
ml中に220〜240℃で30分間かけて滴下し、さらに
同温度に１時間保つた。反応液にジクロルエタン
５mlを加え、結晶を濾取し、ジクロルエタンとメ
タノールで洗浄し、９，10―ジフルオロ―３―メ
チル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド［１，２，３―de］［１，４］―ベンズオキ
サジン―６―カルボン酸―BF2―キレート（以下
化合物Iaと略称する）3.38ｇ（収率94.2％）を得
た。融点300℃以上 元素分析値 C13H8BF4NO4として 計算値 Ｃ 47.45，Ｈ 2.45，Ｎ 4.26 実測値 Ｃ 47.69，Ｈ 2.46，Ｎ 4.21 Ｈ―NMR（DMSO―d6，IS：TMS）δppm： 1.59（3H，ｄ，−ＣＨ 3）
8.18（1H，ｍ，８位＝ＣＨ―） 4.73（2H，ｑ，―ＣＨ 2―）
9.68（1H，ｓ，５位＝ＣＨ―） 5.35（1H，ｍ，＞ＣＨ―CH3） Mass：M+329 参考例 ２ 化合物Ia1.00ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.46ｇ、
トリエチルアミン0.62ｇおよびジメチルスルホキ
シド５mlの混液を室温下３時間反応させた。反応
後析出晶を水５mlを注加して濾取し、水で洗い、
９―フルオロ―３―メチル―10―（４―メチル―
１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―ジヒ
ドロ―7H―ピリジド―［１，２，３―de］［１，
４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸―BF2
―キレート（以下化合物ａと略称する）1.23ｇ
（収率98.9％）を得た。融点252〜255℃（分解） 元素分析値 C18H19BF4N3O4として 計算値 Ｃ 52.84，Ｈ 4.68，Ｎ 10.27 実測値 Ｃ 52.94，Ｈ 4.67，Ｎ 10.01 Ｈ―NMR（DMSO―d6，IS：TMS）δppm： 1.54（3H，ｄ，−ＣＨ 3）
5.21（1H，ｍ，＞ＣＨ−CH3） 2.24（3H，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3）
7.83（1H，ｄ，８位＝CH―） 3.4（8H，br，
【式】）
9.46（1H，ｄ，５位＝CH―）
4.58（2H，ｑ，―ＣＨ 2―）
Mass：M+409
参考例 ３
化合物Ia5.00ｇ、Ｎ―メチルピペラジン4.57ｇ
およびジメチルアセトアミド25mlの混液を室温下
２時間反応させた。反応液に水25mlを加え、結晶
を濾取し、水洗し、化合物a6.04ｇ（収率97.1
％）を得た。融点250〜254℃（分解） 参考例 ４ 化合物a0.61ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.58
ｇおよびアセトン12mlの混液を3.5時間還流した。
反応液を冷却し、析出晶を濾取し、アセトンで洗
浄し、化合物a0.43ｇ（収率57％）を得た。 融点250〜255℃（分解） 参考例 ５ 化合物a3.00ｇ、無水ピペラジン2.44ｇおよ
びジメチルアセトアミド15mlの混液を室温下２時
間反応させた。反応後、アセトン30mlを注加し、
冷却し、析出晶を濾取し、アセトンで洗い、９―
フルオロ―３―メチル―10―（１―ピペラジニ
ル）―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド［１，２，３―de］［１，４］―ベンズオキ
サジン―６―カルボン酸―BF2―キレート（以下
化合物ｂと略称する）2.97ｇ（収率82.4％）を
得た。融点235℃（分解） 元素分析値 C17H17BF4N3O4として 計算値 Ｃ 51.67，Ｈ 4.34，Ｎ 10.63 実測値 Ｃ 51.15，Ｈ 4.44，Ｎ 10.32 Ｈ―NMR（CF3COOH，IS：TMS）δppm： 1.73（3H，ｄ，−ＣＨ 3）
5.1（1H，ｍ，＞ＣＨ−CH3） 3.7（8H，br，
およびジメチルアセトアミド25mlの混液を室温下
２時間反応させた。反応液に水25mlを加え、結晶
を濾取し、水洗し、化合物a6.04ｇ（収率97.1
％）を得た。融点250〜254℃（分解） 参考例 ４ 化合物a0.61ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.58
ｇおよびアセトン12mlの混液を3.5時間還流した。
反応液を冷却し、析出晶を濾取し、アセトンで洗
浄し、化合物a0.43ｇ（収率57％）を得た。 融点250〜255℃（分解） 参考例 ５ 化合物a3.00ｇ、無水ピペラジン2.44ｇおよ
びジメチルアセトアミド15mlの混液を室温下２時
間反応させた。反応後、アセトン30mlを注加し、
冷却し、析出晶を濾取し、アセトンで洗い、９―
フルオロ―３―メチル―10―（１―ピペラジニ
ル）―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド［１，２，３―de］［１，４］―ベンズオキ
サジン―６―カルボン酸―BF2―キレート（以下
化合物ｂと略称する）2.97ｇ（収率82.4％）を
得た。融点235℃（分解） 元素分析値 C17H17BF4N3O4として 計算値 Ｃ 51.67，Ｈ 4.34，Ｎ 10.63 実測値 Ｃ 51.15，Ｈ 4.44，Ｎ 10.32 Ｈ―NMR（CF3COOH，IS：TMS）δppm： 1.73（3H，ｄ，−ＣＨ 3）
5.1（1H，ｍ，＞ＣＨ−CH3） 3.7（8H，br，
【式】）
7.90（1H，ｄ，８位＝ＣＨ―）
4.63（2H，br，―ＣＨ 2―）
9.20（1H，ｓ，５位＝ＣＨ―） 参考例 ６ 化合物a1.00ｇ、無水ピペラジン0.81ｇおよ
びジメチルホルムアミド５mlの混液を室温下１時
間反応させた。反応後水10mlを注加し、冷却後析
出晶を濾取し結晶で水を洗い化合物b1.16ｇ
（収率96.6％）を得た。融点230℃（分解） 参考例 ７ 化合物a1.00ｇ、トリエチルアミン0.50ｇお
よび95％エタノール20mlの混液を６時間還流し
た。反応後析出晶を冷却し、濾取し、冷含水メタ
ノールで洗浄し、９―フルオロ―３―メチル―10
―（４―メチル―１―ピペラジニル）―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，
３―de］［１，４］―ベンズオキサジン―６―カ
ルボン酸（以下化合物ａと略称する）0.76ｇ
（収率86％）を得た。クロロホルム・メタノール
（10：１）の混液で再結晶したのち減圧乾燥（100
〜110℃、5hr）した。融点254〜256℃（分解） 元素分析値 C18H20FN3O4として 計算値 Ｃ 59.82，Ｈ 5.58，Ｎ 11.63 実測値 Ｃ 59.61，Ｈ 5.63，Ｎ 11.51 Ｈ―NMR（DMSO―d6，IS：TMS）δppm： 1.45（3H，ｄ，CH−ＣＨ 3）
4.93（1H，ｍ，＝ＣＨ―CH3） 2.22（3H，ｓ，Ｎ―ＣＨ 3）
7.59（1H，ｄ，８位＝ＣＨ―） 3.4（8H，br，
9.20（1H，ｓ，５位＝ＣＨ―） 参考例 ６ 化合物a1.00ｇ、無水ピペラジン0.81ｇおよ
びジメチルホルムアミド５mlの混液を室温下１時
間反応させた。反応後水10mlを注加し、冷却後析
出晶を濾取し結晶で水を洗い化合物b1.16ｇ
（収率96.6％）を得た。融点230℃（分解） 参考例 ７ 化合物a1.00ｇ、トリエチルアミン0.50ｇお
よび95％エタノール20mlの混液を６時間還流し
た。反応後析出晶を冷却し、濾取し、冷含水メタ
ノールで洗浄し、９―フルオロ―３―メチル―10
―（４―メチル―１―ピペラジニル）―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，
３―de］［１，４］―ベンズオキサジン―６―カ
ルボン酸（以下化合物ａと略称する）0.76ｇ
（収率86％）を得た。クロロホルム・メタノール
（10：１）の混液で再結晶したのち減圧乾燥（100
〜110℃、5hr）した。融点254〜256℃（分解） 元素分析値 C18H20FN3O4として 計算値 Ｃ 59.82，Ｈ 5.58，Ｎ 11.63 実測値 Ｃ 59.61，Ｈ 5.63，Ｎ 11.51 Ｈ―NMR（DMSO―d6，IS：TMS）δppm： 1.45（3H，ｄ，CH−ＣＨ 3）
4.93（1H，ｍ，＝ＣＨ―CH3） 2.22（3H，ｓ，Ｎ―ＣＨ 3）
7.59（1H，ｄ，８位＝ＣＨ―） 3.4（8H，br，
【式】）
8.98（1H，ｄ，５位＝CH―）
4.49（2H，ｑ，―ＣＨ 2―）
参考例 ８
化合物a1.00ｇ、トリエチルアミン0.50ｇお
よびメタノール20mlの混液を４時間還流した。反
応後析出晶を冷却濾取し、メタノールで洗い、化
合物a0.69ｇ（収率78％）を得た。これをジメ
チルホルムアミドで再結晶した。融点253〜255℃
（分解） 参考例 ９ 化合物a1.00ｇ トリエチルアミン0.50ｇお
よび水20mlの混液を２時間還流した。水を減圧留
去し、残渣にメタノール20mlを注加して濾取し、
メタノールで洗い、化合物a0.66ｇ（収率75％）
を得た。これを濃アンモニア水２mlとエタノール
20mlの混液に室温下溶解し、活性炭で処理後過剰
のアンモニアをエタノールと共に加熱留去して精
製晶0.62ｇを得た。融点254〜255℃（分解） 参考例 10 化合物a1.00ｇとエタノール20mlの混液を４
時間還流した。冷後析出物を濾取、エタノールで
洗浄し、化合物a0.88ｇ（収率84％）を得た。 融点253〜255℃（分解） 元素分析値 C18H20FN3O4・HF・BOFとして 計算値 Ｃ 50.61，Ｈ 4.95，Ｎ 9.84 実測値 Ｃ 50.52，Ｈ 5.05，Ｎ 9.79 参考例 11 化合物b1.00ｇ、トリエチルアミン0.62ｇお
よびジメチルスルホキシド５mlの混液を120〜130
℃に３時間加熱した。冷後析出晶を濾取し、メタ
ノールで洗い、クロロロホルム―メタノール―水
の混液で再結晶して９―フルオロ―３―メチル―
10―（１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３
―ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］
［１，４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸
0.67ｇ（収率72％）を得た。融点258〜260℃（分
解） 元素分析値 C17H18FN3O4・3/2H2Oとして 計算値 Ｃ 54.69，Ｈ 5.40，Ｎ 11.25 実測値 Ｃ 54.82，Ｈ 5.06，Ｎ 11.13 実施例 １ 化合物a5.21ｇ、Ｎ―メチルピペラジン4.76
ｇおよびジメチルスルホキシド26mlの混液を110
〜120℃に２時間加熱した。析出晶を冷却後濾取
して冷エタノールで洗浄し化合物a4.25ｇ（収
率74.3％）を得た。濃アンモニア―メタノール
（１：20）に室温下溶解し過剰のアンモニアを加
熱留去し精晶を得た。融点254〜255℃（分解） 実施例 ２ 化合物a2.00ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.73
ｇ、トリエチルアミン1.23ｇおよびジメチルスル
ホキシド10mlの混液を120〜130℃に５時間加熱し
た。析出晶を冷却し、濾取し、化合物a1.69ｇ
（収率76.9％）を得た。これを濃アンモニア水―
エタノール（１：20）で再結晶した。融点254〜
256℃（分解） 実施例 ３ 化合物a0.70ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.66
ｇおよびピリジン７mlの混液を22時間還流した。
反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、
析出晶を濾取しメタノールで洗浄し化合物
a0.60ｇ（収率78％）を得た。融点253〜256℃
（分解） 実施例 ４ 化合物a0.77ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.73
ｇおよびジメチルアセトアミド４mlの混液を110
〜120℃で５時間加熱した。析出晶を冷却後濾取
してエタノールで洗浄し、化合物a0.65（収率77
％）を得た。これをジメチルホルムアミドから再
結晶した。融点254〜256℃（分解） 実施例 ５ 化合物a2.00ｇ、無水ピペラジン類1.57ｇお
よびジメチルアセトアミド10mlの混液を110〜120
℃で２時間加熱した。冷後、析出晶を濾取し、冷
メタノールで洗浄し、９―フルオロ―３―メチル
―10―（１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，
３―ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］
［１，４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸
1.66ｇ（収率73.4％）を得た。これをクロロホル
ム―メタノール―水の混合溶媒で再結晶した。融
点260℃（分解） 元素分析値 C17H18FN3O4・3/2H2Oとして 計算値 Ｃ 54.69，Ｈ 5.40，Ｎ 11.25 実測値 Ｃ 54.74，Ｈ 5.19，Ｎ 11.33 実施例 ６ ９―クロロ―10―フルオロ―３―メチル―７―
オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド［１，
２，３―de］［１，４］―ベンズオキサジン―６
―カルボン酸―BF2―キレート0.50ｇ、Ｎ―メチ
ルピペラジン0.44ｇおよびジメチルスルホキシド
2.5mlの混液を110〜130℃で５時間加熱した。析
出晶をメタノールを加えて濾取し、メタノールで
洗い９―クロロ―３―メチル―10―（４―メチル
―１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］［１，
４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸0.43ｇ
（収率78％）を得た。これをクロロホルム―メタ
ノールの混合溶媒で再結晶した。 融点280℃（分解） 元素分析値 C18H20ClN3O4として 計算値 Ｃ 57.22，Ｈ 5.34，Ｎ 11.12 実測値 Ｃ 56.78，Ｈ 5.34，Ｎ 11.07
よびメタノール20mlの混液を４時間還流した。反
応後析出晶を冷却濾取し、メタノールで洗い、化
合物a0.69ｇ（収率78％）を得た。これをジメ
チルホルムアミドで再結晶した。融点253〜255℃
（分解） 参考例 ９ 化合物a1.00ｇ トリエチルアミン0.50ｇお
よび水20mlの混液を２時間還流した。水を減圧留
去し、残渣にメタノール20mlを注加して濾取し、
メタノールで洗い、化合物a0.66ｇ（収率75％）
を得た。これを濃アンモニア水２mlとエタノール
20mlの混液に室温下溶解し、活性炭で処理後過剰
のアンモニアをエタノールと共に加熱留去して精
製晶0.62ｇを得た。融点254〜255℃（分解） 参考例 10 化合物a1.00ｇとエタノール20mlの混液を４
時間還流した。冷後析出物を濾取、エタノールで
洗浄し、化合物a0.88ｇ（収率84％）を得た。 融点253〜255℃（分解） 元素分析値 C18H20FN3O4・HF・BOFとして 計算値 Ｃ 50.61，Ｈ 4.95，Ｎ 9.84 実測値 Ｃ 50.52，Ｈ 5.05，Ｎ 9.79 参考例 11 化合物b1.00ｇ、トリエチルアミン0.62ｇお
よびジメチルスルホキシド５mlの混液を120〜130
℃に３時間加熱した。冷後析出晶を濾取し、メタ
ノールで洗い、クロロロホルム―メタノール―水
の混液で再結晶して９―フルオロ―３―メチル―
10―（１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３
―ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］
［１，４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸
0.67ｇ（収率72％）を得た。融点258〜260℃（分
解） 元素分析値 C17H18FN3O4・3/2H2Oとして 計算値 Ｃ 54.69，Ｈ 5.40，Ｎ 11.25 実測値 Ｃ 54.82，Ｈ 5.06，Ｎ 11.13 実施例 １ 化合物a5.21ｇ、Ｎ―メチルピペラジン4.76
ｇおよびジメチルスルホキシド26mlの混液を110
〜120℃に２時間加熱した。析出晶を冷却後濾取
して冷エタノールで洗浄し化合物a4.25ｇ（収
率74.3％）を得た。濃アンモニア―メタノール
（１：20）に室温下溶解し過剰のアンモニアを加
熱留去し精晶を得た。融点254〜255℃（分解） 実施例 ２ 化合物a2.00ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.73
ｇ、トリエチルアミン1.23ｇおよびジメチルスル
ホキシド10mlの混液を120〜130℃に５時間加熱し
た。析出晶を冷却し、濾取し、化合物a1.69ｇ
（収率76.9％）を得た。これを濃アンモニア水―
エタノール（１：20）で再結晶した。融点254〜
256℃（分解） 実施例 ３ 化合物a0.70ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.66
ｇおよびピリジン７mlの混液を22時間還流した。
反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、
析出晶を濾取しメタノールで洗浄し化合物
a0.60ｇ（収率78％）を得た。融点253〜256℃
（分解） 実施例 ４ 化合物a0.77ｇ、Ｎ―メチルピペラジン0.73
ｇおよびジメチルアセトアミド４mlの混液を110
〜120℃で５時間加熱した。析出晶を冷却後濾取
してエタノールで洗浄し、化合物a0.65（収率77
％）を得た。これをジメチルホルムアミドから再
結晶した。融点254〜256℃（分解） 実施例 ５ 化合物a2.00ｇ、無水ピペラジン類1.57ｇお
よびジメチルアセトアミド10mlの混液を110〜120
℃で２時間加熱した。冷後、析出晶を濾取し、冷
メタノールで洗浄し、９―フルオロ―３―メチル
―10―（１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，
３―ジヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］
［１，４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸
1.66ｇ（収率73.4％）を得た。これをクロロホル
ム―メタノール―水の混合溶媒で再結晶した。融
点260℃（分解） 元素分析値 C17H18FN3O4・3/2H2Oとして 計算値 Ｃ 54.69，Ｈ 5.40，Ｎ 11.25 実測値 Ｃ 54.74，Ｈ 5.19，Ｎ 11.33 実施例 ６ ９―クロロ―10―フルオロ―３―メチル―７―
オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド［１，
２，３―de］［１，４］―ベンズオキサジン―６
―カルボン酸―BF2―キレート0.50ｇ、Ｎ―メチ
ルピペラジン0.44ｇおよびジメチルスルホキシド
2.5mlの混液を110〜130℃で５時間加熱した。析
出晶をメタノールを加えて濾取し、メタノールで
洗い９―クロロ―３―メチル―10―（４―メチル
―１―ピペラジニル）―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド［１，２，３―de］［１，
４］―ベンズオキサジン―６―カルボン酸0.43ｇ
（収率78％）を得た。これをクロロホルム―メタ
ノールの混合溶媒で再結晶した。 融点280℃（分解） 元素分析値 C18H20ClN3O4として 計算値 Ｃ 57.22，Ｈ 5.34，Ｎ 11.12 実測値 Ｃ 56.78，Ｈ 5.34，Ｎ 11.07
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる化合物に一般式 で表わされるピペラジン類を反応させて一般式 で表わされる化合物を製することを特徴とするピ
リドベンズオキサジン誘導体およびその塩類の製
法。上記式中R1およびR2は同じまたは異なり、
水素原子または低級アルキル基を意味し、X1お
よびX2は同じまたは異なるハロゲン原子を意味
する。 ２ 特許請求の範囲第１項においてR1およびR2
がメチル基、X1がフツ素原子である化合物の製
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62234466A JPS63119487A (ja) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62234466A JPS63119487A (ja) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14191981A Division JPS5843977A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63119487A JPS63119487A (ja) | 1988-05-24 |
| JPH0214356B2 true JPH0214356B2 (ja) | 1990-04-06 |
Family
ID=16971445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62234466A Granted JPS63119487A (ja) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63119487A (ja) |
-
1987
- 1987-09-18 JP JP62234466A patent/JPS63119487A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63119487A (ja) | 1988-05-24 |
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