JPH0359904B2 - - Google Patents
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- JPH0359904B2 JPH0359904B2 JP8882683A JP8882683A JPH0359904B2 JP H0359904 B2 JPH0359904 B2 JP H0359904B2 JP 8882683 A JP8882683 A JP 8882683A JP 8882683 A JP8882683 A JP 8882683A JP H0359904 B2 JPH0359904 B2 JP H0359904B2
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明はピリドベンズオキサジン誘導体の製法
に関する。更に詳しくは、本発明は式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、
X1及びX2は同じ又は異なるハロゲン原子を意味
し、R2は式
に関する。更に詳しくは、本発明は式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、
X1及びX2は同じ又は異なるハロゲン原子を意味
し、R2は式
【式】又は
【式】
（式中、R3は低級アルキル基を、R4及びR5は
同じ又は異なる低級アルキル基を意味する。） で表わされる基を意味する。〕で表わされる化合
物を酸ハライド及び硫酸と反応させて式 （式中、R1，X1及びX2は前記に同じであり、
R6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物を製する方法に関する。 化合物（）は、医療上有用なピリドベンズオ
キサジン誘導体（特開昭57−46986号公報参照）
の中間体として重要な化合物である。 化合物（）から化合物（）への製法につい
ては、ポリリン酸エステルを用いる方法が公知で
ある（前記公報参照）。しかし、この方法は150℃
という高温を必要とすること、廃棄物として大量
のリン系化合物が生成すること、及び収率が低い
ことなど、工業的製法としては必ずしも満足でき
るものではない。 本発明者らは、化合物（）の工業的に有利な
製法について鋭意研究を重ねた結果、本発明を完
成するに至つた。 即ち、本発明は化合物（）を酸ハライド及び
硫酸と反応させることからなる化合物（）の製
法である。 原料化合物（）は公知の方法または参考例に
示した方法により製造され、結晶として単離後ま
たは反応液のままで本発明方法の原料として用い
ることができる。 本発明の反応を行なうには、化合物（）及び
酸ハライドの混合物に硫酸を添加すればよい。添
加方法は特に限定されず、室温下0.5〜60分間で
加えるのが好ましいが、冷却下または加温下に添
加してもよい。この反応は硫酸の添加終了時点で
ほとんど終了しているが、さらに室温乃至150℃
の温度範囲に５〜120分間保ち、反応の完結を図
つてもよい。 本発明において使用される酸ハライドは脂肪族
系、芳香族系など各種のものがある。具体的に
は、たとえば、塩化アセチル、塩化プロピオニ
ル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ベンゾイルなどがあ
げられ、これらは単独または二種以上混合して使
用される。酸ハライドの使用量は化合物（）１
部に対し0.2〜20部の範囲（重量比）が好適であ
る。 硫酸は濃度90％（重量）以上が好ましく、その
使用量は化合物（）１部に対し0.1〜５部の範
囲（重量比）が好適である。 反応終了後、生成した化合物（）は、反応液
を冷却するか、もしくは冷却後難溶性の溶媒を添
加して析出させ、これを濾取することにより容易
にかつ高収率で得ることができる。 本発明の方法は、緩和な条件下で単純な操作に
より目的化合物を高収率かつ高純度で得ることが
でき、工業的にきわめて有用な製造方法である。 次に実施例及び参考例を記載する。 実施例 １ ジエチル（７，８−ジフルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンズオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロネート1000gと塩
化アセチル２mlの混液に室温下97％硫酸0.5mlを
加え、更に外温80〜90℃のオイルバス上で１時間
加熱する。反応液に氷水を加え、析出する結晶を
濾取し、水洗し、９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル817mg（収率
93.9％）をえた。融点261℃。 元素分析値 C15H13NO4F2として 計算値 C58.25，H4.24，N4.53 実測値 C58.31，H4.30，N4.52 実施例 ２ ジエチル（７，８−ジフルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンズオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロネート1000gと塩
化ベンゾイル１mlの混液に室温下97％硫酸0.5ml
を加え、更に外温100〜110℃のオイルバス上で20
分間加熱する。反応液に氷水を加え、析出する結
晶を濾取し水洗する。得られた湿晶をジエチルエ
ーテル20mlに懸濁し濾取し、９，10−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル623
mg（収率71.6％）をえた。融点261℃。 実施例 ３ ７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン1.00g、
オルトギ酸エチル0.88g及びイソプロピリデンマ
ロネート（メルドラム酸）0.78gの混液を110〜
120℃で２分間加熱する。固化した反応混合物
（イソプロピリデン（７，８−ジフルオロ−２，
３−ジヒドロ−３−メチル−4H−１，４−ベン
ズオキサジン−４−イル）メチレンマロネート）
に塩化アセチル３mlを加えて溶液として、次いで
室温下97％硫酸0.5mlを加え、さらに同温５分間
保つ。反応液と氷水を加え、析出する結晶を濾取
し、水洗し、９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸874mg（収率57.5％）をえた。
融点300℃以上。 参考例 ７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン1.00gオ
ルトギ酸エチル0.88g、イソプロピリデンマロネ
ート0.36g及びトルエン10mlの混液を1.5時間還流
する。微量の粘性分解物を熱時濾取し、濾液を減
圧下濃縮する。残渣をクロロホルム−石油エーテ
ルより再結晶するとイソプロピリデン（７，８−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
4H−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メ
チレンマロネート1.48gが得られた。融点186〜
187℃。
同じ又は異なる低級アルキル基を意味する。） で表わされる基を意味する。〕で表わされる化合
物を酸ハライド及び硫酸と反応させて式 （式中、R1，X1及びX2は前記に同じであり、
R6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物を製する方法に関する。 化合物（）は、医療上有用なピリドベンズオ
キサジン誘導体（特開昭57−46986号公報参照）
の中間体として重要な化合物である。 化合物（）から化合物（）への製法につい
ては、ポリリン酸エステルを用いる方法が公知で
ある（前記公報参照）。しかし、この方法は150℃
という高温を必要とすること、廃棄物として大量
のリン系化合物が生成すること、及び収率が低い
ことなど、工業的製法としては必ずしも満足でき
るものではない。 本発明者らは、化合物（）の工業的に有利な
製法について鋭意研究を重ねた結果、本発明を完
成するに至つた。 即ち、本発明は化合物（）を酸ハライド及び
硫酸と反応させることからなる化合物（）の製
法である。 原料化合物（）は公知の方法または参考例に
示した方法により製造され、結晶として単離後ま
たは反応液のままで本発明方法の原料として用い
ることができる。 本発明の反応を行なうには、化合物（）及び
酸ハライドの混合物に硫酸を添加すればよい。添
加方法は特に限定されず、室温下0.5〜60分間で
加えるのが好ましいが、冷却下または加温下に添
加してもよい。この反応は硫酸の添加終了時点で
ほとんど終了しているが、さらに室温乃至150℃
の温度範囲に５〜120分間保ち、反応の完結を図
つてもよい。 本発明において使用される酸ハライドは脂肪族
系、芳香族系など各種のものがある。具体的に
は、たとえば、塩化アセチル、塩化プロピオニ
ル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ベンゾイルなどがあ
げられ、これらは単独または二種以上混合して使
用される。酸ハライドの使用量は化合物（）１
部に対し0.2〜20部の範囲（重量比）が好適であ
る。 硫酸は濃度90％（重量）以上が好ましく、その
使用量は化合物（）１部に対し0.1〜５部の範
囲（重量比）が好適である。 反応終了後、生成した化合物（）は、反応液
を冷却するか、もしくは冷却後難溶性の溶媒を添
加して析出させ、これを濾取することにより容易
にかつ高収率で得ることができる。 本発明の方法は、緩和な条件下で単純な操作に
より目的化合物を高収率かつ高純度で得ることが
でき、工業的にきわめて有用な製造方法である。 次に実施例及び参考例を記載する。 実施例 １ ジエチル（７，８−ジフルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンズオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロネート1000gと塩
化アセチル２mlの混液に室温下97％硫酸0.5mlを
加え、更に外温80〜90℃のオイルバス上で１時間
加熱する。反応液に氷水を加え、析出する結晶を
濾取し、水洗し、９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル817mg（収率
93.9％）をえた。融点261℃。 元素分析値 C15H13NO4F2として 計算値 C58.25，H4.24，N4.53 実測値 C58.31，H4.30，N4.52 実施例 ２ ジエチル（７，８−ジフルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンズオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロネート1000gと塩
化ベンゾイル１mlの混液に室温下97％硫酸0.5ml
を加え、更に外温100〜110℃のオイルバス上で20
分間加熱する。反応液に氷水を加え、析出する結
晶を濾取し水洗する。得られた湿晶をジエチルエ
ーテル20mlに懸濁し濾取し、９，10−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル623
mg（収率71.6％）をえた。融点261℃。 実施例 ３ ７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン1.00g、
オルトギ酸エチル0.88g及びイソプロピリデンマ
ロネート（メルドラム酸）0.78gの混液を110〜
120℃で２分間加熱する。固化した反応混合物
（イソプロピリデン（７，８−ジフルオロ−２，
３−ジヒドロ−３−メチル−4H−１，４−ベン
ズオキサジン−４−イル）メチレンマロネート）
に塩化アセチル３mlを加えて溶液として、次いで
室温下97％硫酸0.5mlを加え、さらに同温５分間
保つ。反応液と氷水を加え、析出する結晶を濾取
し、水洗し、９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン
−６−カルボン酸874mg（収率57.5％）をえた。
融点300℃以上。 参考例 ７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン1.00gオ
ルトギ酸エチル0.88g、イソプロピリデンマロネ
ート0.36g及びトルエン10mlの混液を1.5時間還流
する。微量の粘性分解物を熱時濾取し、濾液を減
圧下濃縮する。残渣をクロロホルム−石油エーテ
ルより再結晶するとイソプロピリデン（７，８−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
4H−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メ
チレンマロネート1.48gが得られた。融点186〜
187℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、
X1及びX2は同じ又は異なるハロゲン原子を意味
し、R2は式【式】又は 【式】 （式中、R3は低級アルキル基を、R4及びR5は
同じ又は異なる低級アルキル基を意味する。） で表わされる基を意味する。〕で表わされる化合
物を酸ハライド及び硫酸と反応させることを特徴
とする式 （式中、R1、X1及びX2は前記に同じであり、
R6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）
で表わされる化合物の製法。 ２ 特許請求の範囲第１項において、R1がメチ
ル基、R6がエチル基、X1及びX2がフツ素原子で
ある化合物の製法。 ３ 特許請求の範囲第１項においてR1がメチル
基、R6が水素原子、X1及びX2がフツ素原子であ
る化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8882683A JPS59216890A (ja) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8882683A JPS59216890A (ja) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59216890A JPS59216890A (ja) | 1984-12-06 |
| JPH0359904B2 true JPH0359904B2 (ja) | 1991-09-12 |
Family
ID=13953736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8882683A Granted JPS59216890A (ja) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59216890A (ja) |
-
1983
- 1983-05-20 JP JP8882683A patent/JPS59216890A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59216890A (ja) | 1984-12-06 |
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