JPH0149274B2 - - Google Patents

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JPH0149274B2
JPH0149274B2 JP57145582A JP14558282A JPH0149274B2 JP H0149274 B2 JPH0149274 B2 JP H0149274B2 JP 57145582 A JP57145582 A JP 57145582A JP 14558282 A JP14558282 A JP 14558282A JP H0149274 B2 JPH0149274 B2 JP H0149274B2
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acid
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aqueous solution
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Bioresearch SRL
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Publication of JPH0149274B2 publication Critical patent/JPH0149274B2/ja
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は昇温下でかつ実際上無期限に極めて安
定であるＳ―アデノシルメチオニン（SAM）塩
の新しい種類にかんする。 Ｓ―アデノシルメチオニンがすべての生物に存
在する自然起源の生成物でありそれは特定の酵素
により活発に合成され、次の式に相当することが
知られている： SAMは人間の生体にとつて基本的に重要な大
多数の代謝方法に参加し、従つてその欠乏は多く
の有機的機能不全の基礎にかかわつてくる。 この生成物の生物学的重要性は数十年間知られ
ているが、これをテストし薬物として利用する可
能性は０℃をこえる温度での極めて不安定のため
最近になつて始めて出てきた。 これにかんし、1975年になつて本出願人が25℃
で十分に安定であるSAM塩（USP3893999）続
いて45℃で良好な安定性を有するいくつかの塩を
製造することに成功した（USP3954726／1976及
び同4057686／1977）。 とくにUSP3893999／1975にはSAMトリパラ
トルエンスルホネートが記載されており、
USP3954726／1976にはSAMジサルフエートジ
パラトルエンスルホネートが記載されており、さ
らにまた、USP4057686／1977にはSAM・
4RSO3H又はSAM・3RSO3H（ここでRSO3Hは
硫酸基により部分的に置換されていてもよいスル
ホン酸基を示す）として示すことができる一群の
SAM塩が記載されている。 しかしながら、これらの特許文献では、従来技
術すなわち、モノクロライドあるいはジサルフエ
ートなどにより製造されたSAMの塩が、せいぜ
い４℃に保持された場合において限られた安定性
を示すだけであるという理由は明らかにすること
はできないとされ、また、ジサルフエートジパラ
トルエンスルホネートが45℃まで安定であるのに
対し、トリパラトルエンスルホネートが25℃まで
でのみ安定であるという理由も明らかにすること
はできないとしている。 今や全く予期せざることに、SAMがpKが2.5
未満の強鉱酸の４〜６モルで塩化（salify）され
るとき安定なSAM塩が得られることを見出し、
本発明に到達した。 とくに、驚ろくべきことに、SAMがpK2.5未
満の酸で塩化されるならば、塩が５モルの酸を有
するとき最大の安定性の塩が得られることが見出
された。 酸の４又は６モルを含む塩は安定性を有する
が、それは未だ良好とはいえ、確かに低い。酸の
１〜３モルを含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないも
のである。 本発明による新しい塩はすべて人間の治療に応
用されるので、減成した生成物が少量のパーセン
トですら存在すれば受入れられないことが強調さ
れねばならない。何故ならそれは活性の相当する
ロスを意味するのみでなく、またそしてとくにそ
れは僅かに毒性がありまた生物学的方法に干渉す
る性質を有することが判明した代謝産物が生成さ
れることを示すからである。 また、新しいSAM塩の安定性は直接環境の極
性により影響され、かくしてとくに存在する水分
の量により影響され、そのためこの水分を０に近
い値まで減少させる手段が見出され、これは本発
明の別の主題でもある。 式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）またはH2PO4 --
であり、ｎは４、５または６である〕。 実さいに、ＸはHCl、H2SO4又はH3PO4の酸基
のみであり、HO3及びHClO4の酸はその毒性の
ため治療上受入れられない。またHBr及びHIは
それらがSAMの脱メチル化を始めるので使用で
きないことが見出された。 本発明による新しい塩を調製するため使用され
る酸は次のpK値を有する： HCl：pK＜0.5 H2SO4：pK＜0.5（第１段）；pK＝1.92（第２
段） H3PO4：pK＝2.12（第１段） とくに本発明による新しい塩は次の生成物を形
成する： （式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）又はH2PO4 -で
ある）。 これらの新しい塩は種々の治療分野でたとえば
後述するとおりヘパトープロテクターとして有用
であることが判明した。 これらは次の本質的工程よりなる方法で製造さ
れ、各工程はすべて絶対的に一定であり再現性の
ある薬剤的な純粋な生成物をうる目的のため臨界
的である： ａ） 粗SAM塩の濃縮水溶液を既知の方法によ
りつくり： ｂ） クロマトグラフイにより、弱酸イオン交換
樹脂カラムを通過させることにより上記溶液を
精製し： ｃ） SAMを所定の酸の希釈水溶液で溶出さ
せ： ｄ） 溶出液を滴定し、酸容量を存在するSAM
に対する厳密に化学量論量比に調整し： ｅ） 溶出液を濃縮し： ｆ） 凍結乾燥 工程(a)でつくられた水溶液は明らかに可溶性の
SAM塩を含むことができる、というのはアニオ
ンはカラムによる次工程で消去され従つて方法の
後の工程に干渉しない。一般に濃縮とSAMの酵
母からの抽出を含む通常の方法ではSAM+イオン
とSO4 --イオンを含む溶液が得られる。 すべての場合、溶液のPHは６〜７に、好ましく
は6.5に調整される。 クロマドグラフによる精製工程(b)は好ましくは
アンバライトIRC５０又はアンバーライトCG５
０により行なわれる。 工程(c)の溶出は好ましくは所定の酸の0.1N水
溶液で行なわれる。 溶出液の滴定（工程ｄ）が存在する酸の量が所
定量（4.5又は６）より少ないことを示すならば、
これは通常の場合であるが、そのときは欠乏に正
確に相当する酸の量は濃縮された市販の水溶液の
形で添加される。しかし、それがもし過剰の酸が
存在することを示すならば、これはOH-型の強
塩基イオン交換樹脂たとえばアンバーライトIRA
―401で接溶液を処理することにより消去される。 工程(e)では溶出液が次の凍結乾燥のため最適の
値に即ち50ないし100ｇ／好ましくは70ｇ／
の値まで濃縮される。 最後の凍結乾燥は通常方法により行われ、100
％純粋の完全に結晶性塩が得られる。 凍結乾燥は適当な不活性物質の存在下で行なわ
れると生成物は残存水分が一層少なく、従つて一
層安定である。 とくに製造された塩が注射用薬剤の用途に用い
られる場合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下
で行なわれるべきである。しかしもし塩が経口錠
剤の処方に使用されるならば、凍結乾燥は粉末珪
酸の存在下で行われるべきである。 新しい生成物を一層容易に再現性とするためい
くつかの実さい的製造例が単に説明の目的のため
に下記に示される。 実施例 １ エチルアセテート110と水110を、シユレン
ク（エンサイモロジア、29、283（1965））に従つ
てSAM（6.88ｇ／Kg）を含有するイースト900Kg
に環境気温で加えた。 30分間はげしく撹拌した後、0.35N硫酸500
を加え、更に１時間半撹拌をつづけた。 混合物を過し残渣を水洗しSAM4.40ｇ／
（これは出発原料中に存在するものの99.5％に相
当する）を含む溶液1400を得た。 ピクロロン酸23Kgのメチルエチルケトン250
中の溶液を撹拌し乍ら上記溶液に加えた。 一晩放置後、沈澱物を遠心分離し水洗した。 沈澱物を撹拌し乍ら、メタノール中の硫酸の
IN溶液の62に環境気温で溶解させた。不溶性
物質のこん跡を別した後、アセトン500を加
えた。 沈澱物を完全に沈降させた後、上澄液を傾瀉さ
せ不溶性残渣を少量のアセトンで洗浄した。 沈澱物を蒸留水800にとかし脱色し脱色チヤ
ーコール２Kgを加え混合物を過した。 H+型のアンバライトIRC50樹脂200のカラム
を用意して注意深く蒸留水で洗浄した。 氷酢酸4.8Kgを撹拌し乍ら先きに得られた水溶
液に添加しついで2N NaOHをPHが6.5となる迄
加えた。 水溶液を400／ｈの速さで樹脂カラムに通し、
これはその方法の間一定に維持された。 蒸留水200、0.1M酢酸1600及び蒸留水を更
に200次々に通過させた。 SAMを0.1N硫酸400で溶出した。得られた
溶出液400はSAM4Kgを含み真空下で60に濃
縮させた。 0.5Kgのチヤコールを加え、混合物を過する。
溶液を滴定する。 濃縮硫酸を、H2SO4／SAMモル比が25：１と
なるまで加え、ついで溶液を凍結乾燥する。 次の組成を有する生成物6.5Kgが得られる。 SAM+61％；H2SO437.5％；H2O1.5％ 塩は結晶性外観を有し水には20％以上の程度ま
で可溶性であり無色の溶液を生成するが、通常の
有機溶媒には不溶性である。 Anal.Biochem.4.16―28（1971）による薄層ク
ロマトグラフイは生成物が不純物を全く含まない
ことを示す。 第７表は分析を示すがこれは次式の化合物と一
致する： C15H22N6O5S・2.5H2SO4・0.5H2O 新しい化合物はまた、ニトチンアミド及びクア
ニジン酢酸とSAMの酵素的メチル化にもとづく
酵素法により固定された（G.L.カントニ、J.Biol.
Chem.189、745（1951）；G.デラホバ、B.A.ジエメ
エイソン、S.H.ミユデ、H.H.リチヤード、J.
Am.Chem.Soc.81、3975（1959））。 凍結乾燥前にSAMに対するモル比を３：１に
上げる如き硫酸の一定量を加えることを除いて上
記方法を同様にくり返すとき、塩SAM・
3H2SO4・0.7H2Oが得られその分析データは第７
表に示される。 同様に凍結乾燥前にH2SO4／SAMモル比を
２：１に低下させることにより塩SAM・
2H2SO4・0.4H2Oが得られその分析データは第７
表に示される。 実施例 ２ 100のイソブチルアルコールにとかしたピク
ロロン酸1.5Kgを実施例１と同じ原料及び方法を
用いる酵母の溶解により得られる溶液700に加
える。 一夜放置後、生成沈澱物を遠心分離する。 沈澱物をエタノール中硫酸IN溶液の31中に
撹拌下環境気温で溶解させる。少量の不溶性物質
を過したあと、250のジエチルエーテルを溶
液に加える。 放置後、混合物を過し固体を少量のエーテル
で洗浄し、真空乾燥する。固体を水400にとか
し脱色チヤコール１Kgを加え混合物を過する。
氷酢酸を加え、PHを6.5に調整し溶液を実施例１
のとおりアンバライトIRC50カラムに通す。 SAMを0.1N塩酸200カラムから溶出させる。
真空下で30の容積に濃縮する。活性炭0.25Kgを
加え混合物を過する。溶液を滴定し、濃縮塩酸
をHC／SAMモル比が５：１となるまで充分な
量で加える。溶液を凍結乾燥する。 次の組成を有する生成物2.8Kgがえられる： SAM+67.6％；HCl30.9％；H2O1.5％ 塩は結晶性の外観であり水には20％以上可溶性
であり無色の溶液を生成する。通常の有機溶媒に
は可溶性が低い。 実施例１のとおりの薄層クロマトグラフイは生
成物が不純物を何ら含んでいないことを示す。 分析データは第７表に示され次式の生成物と一
致する： C15H22N6O5S・5HCl 新しい化合物はまた実施例１記載の酵素方法に
より同定される。 実施例１の操作によりことなる塩化度を有する
塩とくに次の塩をうることができる： SAM・4HCl・0.4H2O SAM・6HCl・0.7H2O その分析データは第７表に示される。 実施例 ３ 実施例１記載の製造をくり返した、但し無発熱
性のマンニトール4.75Kgを凍結乾燥前に溶液に加
えた。溶液を常法により凍結乾燥した。 凍結乾燥支持体としてマンニトールの添加によ
り0.1％の残存水分を有する生成物が得られる。
この方法でえられる生成物は注射用薬剤型に使用
するのに適している。 実施例 ４ 実施例１の方法をくり返す。アエロジル（粉末
珪酸）４Kgを凍結乾燥前に溶液に加えて生成する
コロイダル懸濁液を凍結乾燥する。 凍結乾燥支持体としてアエロジルの添加により
残存水分0.2％の生成物がえられる。 こうして得られた生成物は経口用タブレツトと
して使用するに適している。 実施例 ５ 実施例２の方法をくり返す、但し0.1N塩酸の
代りにリン酸の0.1M溶液でSAMを溶出する。 凍結乾燥前に濃縮リン酸の充分量を加え
H3PO4／SAMモル比を５：１とする。次の組成
を有する生成物4.2Kgが得られる： SAM+44.4％；H3PO454.6％；H2O1％ 分析データを第７表に示し次式の生成物と一致
する： C15H22N6O5S・5H3PO4・0.5H2O 実施例１による薄層クロマトグラフイは生成物
が不純物を何ら含まないことを示す。 新しい化合物は又実施例１記載の酵素法により
同定される。 実施例の操作を行うことによりことなる塩化度
の塩をとくに次の塩をうることができる： SAM・4H3PO4・0.4H2O SAM・6H3PO4・0.7H2O その分析データは第７表に示される。
【表】 安定性テストが上記の方法でえられた塩につい
て、生成物を45℃にコントロールしたオーブン中
におき所定時間での残存塩のパーセンテージを測
定することにより行われた。 テストは既知の方法（USP2969353）により得
られたSAM・nHCl塩（ｎは１、２、３である）
と比較してまた既知の方法（西独出願1803978）
により得られたSAM・nH2SO4塩（ｎは0.5、１
及び1.5）と比較して行われた。 次の表は所定の時間における分解塩のパーセン
テージを示す：
【表】
【表】
【表】
【表】 指示された時間における残留SAMパーセンテ
ージは以下に記載される新規な方法により測定さ
れた。この方法によればSAMが全ての可能な減
成生成物から完全に分離されるので最大精度の測
定が保証される。 これに対し、Dowex50イオン交換樹脂の分析
カラムによる従来の方法（Schlenk and De
Palma：J.Biol.Chem.229（1957））においては減
成生成物特にメチルチオアデノシンからのSAM
の分離が完全ではなく、従つてSAMの安定性を
評価する際にエラーが生じ、実際より良好に表現
されていた。 本発明におけるSAM測定法はHPLCの使用に
よるものである。 用いられた分析条件： カラム PARTISTOL 10 SCX―2.5×250mm 溶出液 HPLCに対し20％のメタノールを含む PH４の0.1Mギ酸アンモニウム 流 量 １ml／分 SAM保持時間 約400秒 表１、２、３及び４のデータから、酸の５当量
を含む時にSAM塩が最大の安定性をもつことが
明らかである。４又は６当量の塩は良好な安定性
を有するが、低い酸当量の塩は不安定性の故に実
用には供し得ない。 pK＜2.5の酸を使用する限りは安定性は同じパ
ターンを示すことも明らかである。 酸の４〜６当量を含むpK＞2.5の酸で塩を作る
ことは不可能であつた。 実施例３及び４に従い凍結乾燥支持体の存在下
で製造された塩についても同じ方法で安定性テス
トが行われた。 その測定結果は以下の表５及び６に示される。
支持体の存在下で凍結乾燥が行われる場合の塩の
総合的安定性とともに水分量の急激な減少が明ら
かである。
【表】
【表】 塩SAM・5HCl及びSAM・2.5H2SO4は広範囲
の医薬品スクリーニング試験でテストされ、全て
の場合において、SAMに結合するアニオンに無
関係の極めて興味ある活性及び毒性を示した。新
規塩の活性は、メチル基のドナーとした、リピド
（lipid）、プロチド（protide）及びグルシド
（glucide）の代謝の基礎的反応に作用する数多く
のトランスメチラーゼ酵素の天然基質として働く
組織に解放されるSAM+イオンのキヤパシテイに
実質的に依存していることが確立された。 かくして、この新規塩の重要性は、45℃までの
温度で絶対的に安定なＳ―アデノシルメチオニン
を作り、従つてSAM+により活性化される生物学
的プロセスで干渉する有毒減成生成物の形成の危
険性なしに人体の組織におけるトランスメチル化
活性を100％利用できるという点にもとづいてい
る。 毒 性 マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値
が両方の塩について得られる： 経口投与によるLD50＞３ｇ／Kg 静脈内投与によるLD50 1.1ｇ／Kg 許容度及び慢性毒性テストがウイスター及びス
プラグードウリイストツクのねずみについて生成
物を１日当り20mg／Kg12月間投与することにより
行われた。処理の終りにさいし種々の器官や組織
には病理学的変化は見られなかつた。 胚子奇形発生テストが兎について行われた。最
大の治療投与量より10倍多い塩の投与量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又
は奇形作用は見られなかつた。 200mg／Kgまでの静脈投与量は兎における発熱
性微候を生じなかつた。 兎やねずみにおける40mg／Kgの静脈投与は頚動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計ト
レースに何の変化も生じなかつた。 筋肉内注射の局部許容度は投与を30〜60日間く
り返した後でも、また兎の外耳の周辺静脈におけ
る静脈内注射の局部許容度はすぐれていた。 薬理作用 ねずみについて行われた一連のテストは新しい
塩がハンドラーに準拠する過脂質一過脂質一過蛋
白質ダイエツトにより誘起される肝脂肪症におい
て及びSAM+を10mg／Kgを投与するときですら急
性アルコール性中毒及び他の毒性薬剤により誘起
される脂肪症において非常にかなりの保護的及び
分解的作用を奏することが判明した。 たとえばトリトンＳにより誘起される、ねずみ
における実験的過脂肪血症では新しい塩は用いら
れた投与量、即ち10mg／Kg（SAM+で表現して）
にかんして、脂肪欠乏血症活性の他の薬剤の場合
より一層強力であつた。 コレステロール及びフルクトーズに富むダイエ
ツトによりアテローム性動脈硬化症とされた鶏に
おいて10mg／Kgの量で新しい塩を非経口投与する
とコレステロール血症をへらし胸部及び腹部大動
脈及びまた脳基部の小さい血管にかんするコント
ロールにおいて遭遇する病巣を有利に軽減する。 リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪
症のねずみの肝組織でフオスフアチジルコリン量
が増大することが実験的に見出された。フオスフ
アチジルコリンの明らかな増量は又β／αリポプ
ロテイン比により生ずる実験的変量における血液
内のα―リポプロテインの消費により決定され
た。 これらすべてのテストは脂質代謝の変化におけ
る新しい塩の治ゆ的効果を明らかに示した。 ねずみについて行われた別の一連のテストによ
り１mg／Kgの投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯
蔵グリコーゲンの累積を生じこれは組織化学的方
法及び定量分析の両方により実証されることが判
明した。アロキサンにより誘発された実験的糖尿
病において、血糖値を通常に戻すのに必要なイン
シユリン量はSAM+の0.5mg／Kgに当量な投与に
よりかなり減少された。 この一連のテストは本発明による新しい化合物
のグルシド代謝に対する明瞭な積極的作用を実証
した。 最後に、実験的にハイポデイスプロテインミア
を誘発させたねずみをSAM10mg／Kgの量で処理
した。この生成物は実質的にアルブミンレベルを
増加させることにより全蛋白血症値を通常に戻
し、かくて著しい蛋白質同化作用活性を示すこと
が見出された。 この及び他の類似のテストは単純蛋白代謝の機
能不全における新しい生成物の治癒的な力を証明
した。 要するに、前述の薬理学テスト及び新しい塩の
活性を人間の生体のすべてのレベルで探究させる
ことができた多くの他のテストにもとづいて、新
しい生成物の活性が、急性及び慢性の肝臓中毒の
場合における肝臓学で、抗抑うつ症として神経学
でまた変形関節炎の場合における骨学で臨床的に
確立された。 人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中
である。 新しい塩は経口によりあるいは筋肉内又は静脈
内注射により投与される。 他の可能な投与形態は坐薬、接眼装置、アエロ
ゾル用の液体あるいは局所応用のための形態であ
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式、 〔式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）またはH2PO4 -
    であり、ｎは４、５又は６である〕で示されるＳ
    ―アデノシルメチオニン（SAM）塩。 ２ 次式 （式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）またはH2PO4 -
    である）で示される特許請求の範囲第１項記載の
    塩。 ３ 次式 （式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）またはH2PO4 -
    である）で示される特許請求の範囲第１項記載の
    塩。 ４ 次式 （式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）またはH2PO4 -
    である）で示される特許請求の範囲第１項記載の
    塩。 ５ 次式 （式中ＸはCl-、１／２（SO4 --）またはH2PO4 -
    であり、ｎは４、５又は６である）で示されるＳ
    ―アデノシルメチオニン（SAM）塩の製造方法
    において、粗SAM塩の濃縮水溶液を弱酸イオン
    交換樹脂カラムを通過させて精製し、そのSAM
    を所定のHX酸の希釈水溶液で溶出させ、所定の
    塩に相当する化学量論量を正確に達成するため必
    要な量で上記酸を溶出液に加え、ついでこの溶液
    を濃縮し、高純度の塩を凍結乾燥により分離する
    ことを特徴とする、上記方法。 ６ SAM水溶液のPHを６ないし７、好ましくは
    6.5に調整する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 弱酸イオン交換樹脂がアンバーライトIRC50
    又はアンバーライトCG50である特許請求の範囲
    第５項記載の方法。 ８ 溶出剤として用いるHX酸溶液が0.1Nの濃度
    である特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９ 化学量論量にかんして不足量のHX酸を工業
    的濃縮水溶液の形で溶出液に加える特許請求の範
    囲第５項記載の方法。 １０ 溶出液が化学量論量にかんして過剰のHX
    酸を含むとき、この過剰量を強塩基イオン交換樹
    脂により排除する特許請求の範囲第５項記載の方
    法。 １１ 溶出液をSAM50ないし100ｇ／の濃度に
    濃縮する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １２ 凍結乾燥を不活性物質、好ましくはマンニ
    トール又は粉末状珪酸の存在の下で行なう特許請
    求の範囲第５項記載の方法。
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