JPH0150207B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は前立腺肥大の予防及び治療のためのア
ロマターゼ抑制剤及び抗アンドロゲンを含有する
薬剤に関する。 前立腺肥大とはいわゆる“内部”の前立腺から
その出口を取り去る良性の前立腺の肥大である。
その苦訴は特に尿道の妨害が生じるという点にあ
る。排尿は困難となり、残留尿蓄積が起こる。手
術を行なわないと、尿素中毒となる。 年老いた人々において非常にしばしば起こるこ
の疾病の薬物療法は従来ほとんど不可能であつ
た。この目的に使用した植物性薬剤、例えばβ−
シトステリン、種々の植物抽出物の混合物及び植
物抽出物と向神神経性鎮痙剤アゾニアスピロクロ
リド（Azoniaspirochlorid）との組み合せは１年
間の研究において作用を有さないものと証明され
た。確かに治療において患者は排尿症候の回復を
みとめるが、肥大した前立腺の退縮は達せられな
い。 ホルモンも前立腺肥大の治療に使用され、この
物質の中から特にデポゲスタゲンであるゲストノ
ロンカプロネートを挙げることができる。植物性
薬剤とくらべて、ゲストノロンカプロネートでよ
り良好な作用が得られる。治療前の延びた排尿時
間は明らかに短縮され、最大流出値（時間単位に
おける尿流出）は改良した。しかし腺腫の大きさ
の明らかな退縮はここでも確認されない。 米国特許第3423507号明細書はゲスタゲン及び
抗アンドロゲン作用を有する６−クロル−17−ヒ
ドロキシ−1α，2α−メチレン−プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−オンのエステル（シプロテ
ロン−エステル）での前立腺肥大の治療を記載し
ている。この治療をにおいても肥大の部分的な退
縮のみが生じる。 西ドイツ国特許公開第2817157号公報中では前
立腺肥大の予防及び治療のために抗エストロゲン
を抗アンドロゲン作用を有する物質と組み合わせ
て使用することを提案している。しかし、抗エス
トロゲンの使用は一定の投与範囲においてのみ可
能である、それをいうのも高い投与量において抗
エストロゲンは拮抗的に（エストロゲンとして）
作用する。 前立腺肥大は前立腺の良性な肥大であり、この
際変動する程度で間質（支質）及び上皮が関与し
ている。原因としては特にエストロゲン／アンド
ロゲン−比のエストロゲンよりへのずれであろ
う。多くの実験において、年老いた人々において
血清テストステロン濃度が下がることが示され
た；同時にSHBG（性ホルモン結合グロブリン；
ステロイドのための独特な運搬プロテインの量が
上昇し、アンドロゲンの生物学的有効性は更に低
下する。 男性において存在するエストロゲンは主にアン
ドロゲンホルモンの末梢性芳香化から生じるので
あり、睾丸の生合成からではない（H.U.
Schweikert著：Androgenisierungs ersche
inungen bei der Frau中の“Befunde zum
Androgenmetabolismus”、出版人：J.
Hammerstein、U.Lachnit −Fixson、F.
Neumann及びG.Plewig、第42〜50頁、Excerpta
Medica（1979年）、アムステルダム、オツクスフ
オード、プリンストン；MacDonald、P.C.
Rombaut、R.P.及びP.K.Siiteri著（1967年）：
“Plasma Precursors of estrogen.I.Extent of
conversion of plasma△4−androstendione to
estrone in normal males and nonpregnant
normal、castrate and adrenalectomized
femles”、J.Clin.Endocinol.Metab.第27巻、1103
〜1111頁；Weinstein、R.L.、Kelch R.P.、
Jenner、M.R.、Kaplan、S.L.及びM.M.
Crumbach著（1974年）：“Secretion of
unconjugated androgens and estrogens by
the normal and abnormal testis before and
after human chorionic gonadotropin”、J.
Chin.Invest.第53巻、１〜６頁）。 更に、エストロゲンは前立腺自体の中でもアン
ドロゲンの復香化により生じるということが判明
し、その際人間の前立腺肥大組織からの素維芽細
胞培養体は健康な前立腺組織から由来する線維芽
細胞培養よりテストステロンをより強くエストロ
ゲンに芳香化することが判明した（H.U.
Schweikert著（1979年）：“Conversion of
androstenedione to estrone in humman
fibroblasts cultured from prostate、genital
and nongenital skin”、Horm.Metab.Res.第11
巻、635〜640頁；Schweikert.H.U.、Hein、H.J.
及びF.H.Schro¨der著：Steroid receptors、
metabolism and prostatic ancer中の
“Androgen metabolism in Fibroblasts from
human benign prosatic hyperplasia、
Prostatic carcinoma and nongenital skin”、
出版人：F.H.Schro¨der und H.J.de Voogt、第
126〜133頁、Excerpta Medica（1980年）、
International Congress Series、No.494、アムス
テルダム、オツクスフオード、プリンストン）。 男性の前立腺はエストロゲン受容体を有し、間
質（支質）はエストロゲンの目的臓器であり、エ
ストロゲンにより線維筋組織は刺激される。この
ことから、人において前立腺肥大は主にエストロ
ゲンにより刺激された線維筋間質（支質）の疾病
であることが結論として出てくる。 この結果は犬における実験においても支持され
る。エストロゲン処置は間質の刺激に導びき、ア
ンドロゲン処置は腺上皮（実質）の刺激に導びく
ことが示された（Tunn、U.W.、Schu¨ring、B.
Seuge、Th.、Neumann、F.、Schweikert、H.
U.及びH.P.Rohr著（1981）：“Morphometric
analysis of prostates in castrated dogs after
treatment with androstanediol、estradiol and
cyproterone acetate”、Invest.Urol.18：289〜
292参）。 人間の前立腺肥大組織に関するオートラジオグ
ラフイーによる研究においても、腺上皮（実質）
だけがアンドロゲンにとつて目的器官であり、間
質はそうでないことを示すことができた。更に、
人間の前立腺肥大組織からの線維芽細胞培養体は
健康な前立腺組織から由来する線維芽細胞培養体
よりテストステロンを強力にエストロゲンに芳香
化する。 本発明の課題は、前立腺の線維筋部分の退縮に
導びく人間用の薬剤を開発することである。 この課題は本発明においてアロマターゼ抑制制
剤及び抗アンドロゲンを主に20：１〜１：１、有
利に10：１〜４：１で含有する薬剤を使用するこ
とにより解決する。 アロマターゼ抑制剤及び抗アンドロゲンは単一
の適用剤形に合併しても二種の異なる適用剤形に
分離しても使用することができる。アロマターゼ
抑制剤を使用することにより生物学的に活性のエ
ストロゲンの形成は阻止される。線維筋組織の刺
激は低下し、大巾に退縮し、臨床的症状（排尿苦
訴）の所望の改良となる。 更に、抗アンドロゲンは前立腺の腺上皮部分を
退縮させる。こうしてアロマターゼ抑制剤及び抗
アンドロゲンを組み合わせて治療することにより
疾病の発生に関与する前立腺の両方の種類の組織
が成長を抑制される。 この本発明による薬剤のためには、アロマター
ゼ抑制剤として作用するすべての物質、すなわち
芳香化の後エストロゲン作用又は他のホルモン作
用を有することのない、アロマターゼにとつての
基質となるすべての物質が好適である；例えばテ
ストラクトン（17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン）、アン
ドロスタ−４，６−ジエン−17β−オール−３−
オン・アセテート、アンドロスタ−１，４，６−
トリエン−３，17−ジオン、アンドロスツ−４−
エン−19−クロル−３，17−ジオン及びアンドロ
スツ−４−エン−３，６，17−トリオン。 １日当りテストラクトン（17a−オキサ−Ｄ−
ホモアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジ
オン）20mg〜400mg、有利に50mgに50mg〜250mgも
しくは他のアロマターゼ抑制剤の生物学的当量を
使用する。 良性の代償不全の前立腺肥大（第期）を有す
る患者においては自然の排尿はもはや不可能であ
る（尿滞留）。この患者に局所麻酔下に恥骨上の
膀胱瘻孔カテーテルを恥骨上膀胱穿刺により保持
させる。こうして膀胱カテーテルは２つの機能を
有する：１ これを介して尿滞留の継続において
排尿を行ない、この際患者は自分で膀胱がいつぱ
いになつた後開閉することができる。２ 膀胱瘻
孔カテーテルは自然の排尿をさまたげないので、
患者が再び自然に排尿できるということにより導
入した治療の機能上の効果が示される。同時に自
然の排尿の再現において、膀胱瘻孔カテーテルを
介して残留尿量をコントロールすることができ
る。 良性の前立腺肥大（第期）の患者10人のテス
トラクトン治療（１日当り経口投与量200mg）の
結果を第１表に記載する。
ロマターゼ抑制剤及び抗アンドロゲンを含有する
薬剤に関する。 前立腺肥大とはいわゆる“内部”の前立腺から
その出口を取り去る良性の前立腺の肥大である。
その苦訴は特に尿道の妨害が生じるという点にあ
る。排尿は困難となり、残留尿蓄積が起こる。手
術を行なわないと、尿素中毒となる。 年老いた人々において非常にしばしば起こるこ
の疾病の薬物療法は従来ほとんど不可能であつ
た。この目的に使用した植物性薬剤、例えばβ−
シトステリン、種々の植物抽出物の混合物及び植
物抽出物と向神神経性鎮痙剤アゾニアスピロクロ
リド（Azoniaspirochlorid）との組み合せは１年
間の研究において作用を有さないものと証明され
た。確かに治療において患者は排尿症候の回復を
みとめるが、肥大した前立腺の退縮は達せられな
い。 ホルモンも前立腺肥大の治療に使用され、この
物質の中から特にデポゲスタゲンであるゲストノ
ロンカプロネートを挙げることができる。植物性
薬剤とくらべて、ゲストノロンカプロネートでよ
り良好な作用が得られる。治療前の延びた排尿時
間は明らかに短縮され、最大流出値（時間単位に
おける尿流出）は改良した。しかし腺腫の大きさ
の明らかな退縮はここでも確認されない。 米国特許第3423507号明細書はゲスタゲン及び
抗アンドロゲン作用を有する６−クロル−17−ヒ
ドロキシ−1α，2α−メチレン−プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−オンのエステル（シプロテ
ロン−エステル）での前立腺肥大の治療を記載し
ている。この治療をにおいても肥大の部分的な退
縮のみが生じる。 西ドイツ国特許公開第2817157号公報中では前
立腺肥大の予防及び治療のために抗エストロゲン
を抗アンドロゲン作用を有する物質と組み合わせ
て使用することを提案している。しかし、抗エス
トロゲンの使用は一定の投与範囲においてのみ可
能である、それをいうのも高い投与量において抗
エストロゲンは拮抗的に（エストロゲンとして）
作用する。 前立腺肥大は前立腺の良性な肥大であり、この
際変動する程度で間質（支質）及び上皮が関与し
ている。原因としては特にエストロゲン／アンド
ロゲン−比のエストロゲンよりへのずれであろ
う。多くの実験において、年老いた人々において
血清テストステロン濃度が下がることが示され
た；同時にSHBG（性ホルモン結合グロブリン；
ステロイドのための独特な運搬プロテインの量が
上昇し、アンドロゲンの生物学的有効性は更に低
下する。 男性において存在するエストロゲンは主にアン
ドロゲンホルモンの末梢性芳香化から生じるので
あり、睾丸の生合成からではない（H.U.
Schweikert著：Androgenisierungs ersche
inungen bei der Frau中の“Befunde zum
Androgenmetabolismus”、出版人：J.
Hammerstein、U.Lachnit −Fixson、F.
Neumann及びG.Plewig、第42〜50頁、Excerpta
Medica（1979年）、アムステルダム、オツクスフ
オード、プリンストン；MacDonald、P.C.
Rombaut、R.P.及びP.K.Siiteri著（1967年）：
“Plasma Precursors of estrogen.I.Extent of
conversion of plasma△4−androstendione to
estrone in normal males and nonpregnant
normal、castrate and adrenalectomized
femles”、J.Clin.Endocinol.Metab.第27巻、1103
〜1111頁；Weinstein、R.L.、Kelch R.P.、
Jenner、M.R.、Kaplan、S.L.及びM.M.
Crumbach著（1974年）：“Secretion of
unconjugated androgens and estrogens by
the normal and abnormal testis before and
after human chorionic gonadotropin”、J.
Chin.Invest.第53巻、１〜６頁）。 更に、エストロゲンは前立腺自体の中でもアン
ドロゲンの復香化により生じるということが判明
し、その際人間の前立腺肥大組織からの素維芽細
胞培養体は健康な前立腺組織から由来する線維芽
細胞培養よりテストステロンをより強くエストロ
ゲンに芳香化することが判明した（H.U.
Schweikert著（1979年）：“Conversion of
androstenedione to estrone in humman
fibroblasts cultured from prostate、genital
and nongenital skin”、Horm.Metab.Res.第11
巻、635〜640頁；Schweikert.H.U.、Hein、H.J.
及びF.H.Schro¨der著：Steroid receptors、
metabolism and prostatic ancer中の
“Androgen metabolism in Fibroblasts from
human benign prosatic hyperplasia、
Prostatic carcinoma and nongenital skin”、
出版人：F.H.Schro¨der und H.J.de Voogt、第
126〜133頁、Excerpta Medica（1980年）、
International Congress Series、No.494、アムス
テルダム、オツクスフオード、プリンストン）。 男性の前立腺はエストロゲン受容体を有し、間
質（支質）はエストロゲンの目的臓器であり、エ
ストロゲンにより線維筋組織は刺激される。この
ことから、人において前立腺肥大は主にエストロ
ゲンにより刺激された線維筋間質（支質）の疾病
であることが結論として出てくる。 この結果は犬における実験においても支持され
る。エストロゲン処置は間質の刺激に導びき、ア
ンドロゲン処置は腺上皮（実質）の刺激に導びく
ことが示された（Tunn、U.W.、Schu¨ring、B.
Seuge、Th.、Neumann、F.、Schweikert、H.
U.及びH.P.Rohr著（1981）：“Morphometric
analysis of prostates in castrated dogs after
treatment with androstanediol、estradiol and
cyproterone acetate”、Invest.Urol.18：289〜
292参）。 人間の前立腺肥大組織に関するオートラジオグ
ラフイーによる研究においても、腺上皮（実質）
だけがアンドロゲンにとつて目的器官であり、間
質はそうでないことを示すことができた。更に、
人間の前立腺肥大組織からの線維芽細胞培養体は
健康な前立腺組織から由来する線維芽細胞培養体
よりテストステロンを強力にエストロゲンに芳香
化する。 本発明の課題は、前立腺の線維筋部分の退縮に
導びく人間用の薬剤を開発することである。 この課題は本発明においてアロマターゼ抑制制
剤及び抗アンドロゲンを主に20：１〜１：１、有
利に10：１〜４：１で含有する薬剤を使用するこ
とにより解決する。 アロマターゼ抑制剤及び抗アンドロゲンは単一
の適用剤形に合併しても二種の異なる適用剤形に
分離しても使用することができる。アロマターゼ
抑制剤を使用することにより生物学的に活性のエ
ストロゲンの形成は阻止される。線維筋組織の刺
激は低下し、大巾に退縮し、臨床的症状（排尿苦
訴）の所望の改良となる。 更に、抗アンドロゲンは前立腺の腺上皮部分を
退縮させる。こうしてアロマターゼ抑制剤及び抗
アンドロゲンを組み合わせて治療することにより
疾病の発生に関与する前立腺の両方の種類の組織
が成長を抑制される。 この本発明による薬剤のためには、アロマター
ゼ抑制剤として作用するすべての物質、すなわち
芳香化の後エストロゲン作用又は他のホルモン作
用を有することのない、アロマターゼにとつての
基質となるすべての物質が好適である；例えばテ
ストラクトン（17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン）、アン
ドロスタ−４，６−ジエン−17β−オール−３−
オン・アセテート、アンドロスタ−１，４，６−
トリエン−３，17−ジオン、アンドロスツ−４−
エン−19−クロル−３，17−ジオン及びアンドロ
スツ−４−エン−３，６，17−トリオン。 １日当りテストラクトン（17a−オキサ−Ｄ−
ホモアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジ
オン）20mg〜400mg、有利に50mgに50mg〜250mgも
しくは他のアロマターゼ抑制剤の生物学的当量を
使用する。 良性の代償不全の前立腺肥大（第期）を有す
る患者においては自然の排尿はもはや不可能であ
る（尿滞留）。この患者に局所麻酔下に恥骨上の
膀胱瘻孔カテーテルを恥骨上膀胱穿刺により保持
させる。こうして膀胱カテーテルは２つの機能を
有する：１ これを介して尿滞留の継続において
排尿を行ない、この際患者は自分で膀胱がいつぱ
いになつた後開閉することができる。２ 膀胱瘻
孔カテーテルは自然の排尿をさまたげないので、
患者が再び自然に排尿できるということにより導
入した治療の機能上の効果が示される。同時に自
然の排尿の再現において、膀胱瘻孔カテーテルを
介して残留尿量をコントロールすることができ
る。 良性の前立腺肥大（第期）の患者10人のテス
トラクトン治療（１日当り経口投与量200mg）の
結果を第１表に記載する。
【表】
【表】
【表】
自然の排尿が起こるまでの平均治療期間は調査
した10人の患者において3.3ケ月（±1.1ケ月）で
あつた。８ケ月の治療後、10人のうち７人の患者
が残留尿なしに排尿することができた。２人の患
者において、残留尿はそれぞれ20mlで、１人の患
者において50mlであつた。尿流出計を用いて測定
した尿流出パラメーターは、この際平均排尿時間
46.6秒及び平均排尿量300mlで平均して13.8ml／
秒（限界値：６〜25ml／秒）の最大流速を示した
（第１表ｂ参照）。 指／直腸（digito／rectaler）検査で評価した
直立腺の大きさは平均して８ケ月の治療後、約半
分に縮少したことが判明する。この際、前立腺容
量の主観的評価は大いに経験を積んでも比較パラ
メーターとしてのみ評価されるということを言わ
なければならない。 テストラクトンの毒性は次の通りである：
した10人の患者において3.3ケ月（±1.1ケ月）で
あつた。８ケ月の治療後、10人のうち７人の患者
が残留尿なしに排尿することができた。２人の患
者において、残留尿はそれぞれ20mlで、１人の患
者において50mlであつた。尿流出計を用いて測定
した尿流出パラメーターは、この際平均排尿時間
46.6秒及び平均排尿量300mlで平均して13.8ml／
秒（限界値：６〜25ml／秒）の最大流速を示した
（第１表ｂ参照）。 指／直腸（digito／rectaler）検査で評価した
直立腺の大きさは平均して８ケ月の治療後、約半
分に縮少したことが判明する。この際、前立腺容
量の主観的評価は大いに経験を積んでも比較パラ
メーターとしてのみ評価されるということを言わ
なければならない。 テストラクトンの毒性は次の通りである：
【表】
本発明による抗アンドロゲンとしてはステロイ
ド化合物であつても非ステロイド化合物であつて
もよい。ステロイドとしては一般式： 〔式中、R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか、
両方が一緒になつてその他の炭素−炭素結合又は
メチレン基を表わし、R3はステロイド化学で常
用の酸のアシル基を表わし、Ｙは酸素を表わすか
又は基Ｈ及びOR4（ここでR4は水素、アシル基又
はアルキル基を表わす）を表わしX1は水素原子
又は塩素原子を表わし、X2は水素原子、弗素原
子又は塩素原子を表わす〕の化合物及び一般式
： 〔式中、R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか又
は両方一緒になつてメチレン基を表わし、Ｘは水
素、弗素又は塩素を表わし、Ａ−Ｂは式：
ド化合物であつても非ステロイド化合物であつて
もよい。ステロイドとしては一般式： 〔式中、R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか、
両方が一緒になつてその他の炭素−炭素結合又は
メチレン基を表わし、R3はステロイド化学で常
用の酸のアシル基を表わし、Ｙは酸素を表わすか
又は基Ｈ及びOR4（ここでR4は水素、アシル基又
はアルキル基を表わす）を表わしX1は水素原子
又は塩素原子を表わし、X2は水素原子、弗素原
子又は塩素原子を表わす〕の化合物及び一般式
： 〔式中、R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか又
は両方一緒になつてメチレン基を表わし、Ｘは水
素、弗素又は塩素を表わし、Ａ−Ｂは式：
【式】又は
【式】
（ここで、R3及びR4はステロイド化学において
常用の酸のアシル基を表わす）を表わす〕の化合
物を挙げることができる。 アシル基とは２級及び３級ヒドロキシ基をエス
テル化するためにステロイド化学に使用される酸
の残基を表わす。炭素原子数１〜８の脂肪族カル
ボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸等が有
利である。酢酸のエステルが特に有利である。 アルキル基とは炭酸原子数１〜５の低級アルキ
ル基であり、この酸メチル基は有利である。 一般式の化合物の典型的な化合物は例えば次
の化合物の17−エステルである： ６−クロル−17−ヒドロキシ−1α，2αメチレ
ン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン、 ６−クロル−17−ヒドロキシ−プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−ジオン、 ６−クロル−17−ヒドロキシ−プレグナ−１，
４，６−ジエン−３，20−ジオン、 ６−クロル−3ξ，17−ジヒドロキシ−1α，2α
−メチレン−プレグナ−４，６−ジエン−２−ジ
オン、 ６−クロル−3ξ−メトキシ−17−ヒドロキシ
−1α，2α−メチレン−プレグナ−４，６−ジエ
ン−20−オン、 ６−フルオル−17−ヒドロキシ−1α，2α−メ
チレン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン、 17−ヒドロキシ−1α，2α−メチレン−プレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン及び ４，６−ジクロル−17−ヒドロキシ−1α，2α
−メチレン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン。 一般式の有利な化合物は６−クロル−17−ヒ
ドロキシ−1α，2α−メチレン−プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−ジオン−アセテート（シプ
ロテロンアセテート）及び６−クロル−17−ヒド
ロキシ−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン−アセテート（クロルメタジノンアセテー
ト）である。 一般式の典型的な化合物は例えば６−クロル
−17aβ−アセトシ−17aα−メチル−1α，2α−メ
チレン−Ｄ−ホモ−４，６−アンドロスタジエン
−３，17−ジオン及び６−クロル−17α−アセト
キシ−17β−メチル−1α，2α−メチレン−Ｄ−ホ
メ−４，６−アンドロスタジエン−３，17a−ジ
オンである。 非ステロイド系孔アンドロゲンとしては２−メ
チル−Ｎ−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチ
ル）−フエニル〕−プロピオンアミド（フルタミ
ド） ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔４−ニト
ロ−３−（トリフルオルメチル）−フエニル〕−プ
ロピオンアミド 及び２−メチル−４−〔（４−ニトロ−３−トリフ
ルオルメチル）−フエニル〕−５，６−ジヒドロ−
2H−１，２，４−オキサジアジン−３−オン をあげることができる。 抗アンドロゲンは１日当り約１〜100mg、有利
に５〜40mgの量で投与する。 作用物質をガーレン式製剤において常用の添加
物、担体及び／又は矯味剤と共に自体公知法で常
用の適用剤形とすることができる。 有利な経口適用のためには特に錠剤、糖衣丸、
カプセル、丸薬、懸濁液又は溶剤を挙げることが
できる。 腸管外、特に筋肉内適用の場合には油溶液、例
えばゴマ油又はヒマシ油溶液が好適である。溶解
性を高めるために溶解助剤、例えばベンジルベン
ゾエート又はベンジルアルコールを添加すること
もできる。 前記の成形した医薬品は経口投与の場合有利に
テストラクトン10mg〜250mg及びシプロテロンア
セテート１mg〜50mg、及び腸管外適用の場合有利
にテストラクトン20mg〜200mg及びシプロテロン
アセテート５mg〜100mgもしくはそれぞれ他のア
ロマターゼ抑制剤及び抗アンドロゲンの生物学的
当量を含有する。 錠剤の組成 例 １ 17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，17−ジオン（テストラクトン）
50.0mg ６−クロル−17−ヒドロキシ−1α，2α−メチレ
ン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
アセテート（シプロテロンアセテート） 5.0mg 乳 糖 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 225.0mg この錠剤は常法で打錠用圧縮機により製造す
る。場合によりテストラクトン及びシプロテロン
アセテートをそれぞれ前記添加物を半分と共に分
離して圧縮し、二層錠剤とすることもできる。 例 ２ 17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，17−ジオン（テストラクトン）
20.0mg ６−クロル−17−ヒドロキシ−1α，2α−メチレ
ン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
アセテート（シプロテロンアセテート） 5.0mg 乳 糖 135.0mg トウモロコシデンプン 60.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 225.0mg この錠剤は常法で打錠用圧縮機により製造す
る。場合によりテストラクトン及びシプロテロン
アセテートをそれぞれ前記添加物を半分と共に分
離して圧縮し、二層錠剤とすることもできる。 例 ３ 油溶液の組成 テストラクトン 100.0mg ジプロテロンアセテート 20.0mg ヒマシ油 343.4mg ベンジルベンゾエート 608.6mg １ml ∧＝1072.0mg この溶液をアンプルに満たす。テストラクトン
及びシプロテロンアセテートをそれぞれ前記添加
物の半分と共に２室に分離して充填することもで
きる。
常用の酸のアシル基を表わす）を表わす〕の化合
物を挙げることができる。 アシル基とは２級及び３級ヒドロキシ基をエス
テル化するためにステロイド化学に使用される酸
の残基を表わす。炭素原子数１〜８の脂肪族カル
ボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸等が有
利である。酢酸のエステルが特に有利である。 アルキル基とは炭酸原子数１〜５の低級アルキ
ル基であり、この酸メチル基は有利である。 一般式の化合物の典型的な化合物は例えば次
の化合物の17−エステルである： ６−クロル−17−ヒドロキシ−1α，2αメチレ
ン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン、 ６−クロル−17−ヒドロキシ−プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−ジオン、 ６−クロル−17−ヒドロキシ−プレグナ−１，
４，６−ジエン−３，20−ジオン、 ６−クロル−3ξ，17−ジヒドロキシ−1α，2α
−メチレン−プレグナ−４，６−ジエン−２−ジ
オン、 ６−クロル−3ξ−メトキシ−17−ヒドロキシ
−1α，2α−メチレン−プレグナ−４，６−ジエ
ン−20−オン、 ６−フルオル−17−ヒドロキシ−1α，2α−メ
チレン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン、 17−ヒドロキシ−1α，2α−メチレン−プレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン及び ４，６−ジクロル−17−ヒドロキシ−1α，2α
−メチレン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン。 一般式の有利な化合物は６−クロル−17−ヒ
ドロキシ−1α，2α−メチレン−プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−ジオン−アセテート（シプ
ロテロンアセテート）及び６−クロル−17−ヒド
ロキシ−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン−アセテート（クロルメタジノンアセテー
ト）である。 一般式の典型的な化合物は例えば６−クロル
−17aβ−アセトシ−17aα−メチル−1α，2α−メ
チレン−Ｄ−ホモ−４，６−アンドロスタジエン
−３，17−ジオン及び６−クロル−17α−アセト
キシ−17β−メチル−1α，2α−メチレン−Ｄ−ホ
メ−４，６−アンドロスタジエン−３，17a−ジ
オンである。 非ステロイド系孔アンドロゲンとしては２−メ
チル−Ｎ−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチ
ル）−フエニル〕−プロピオンアミド（フルタミ
ド） ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔４−ニト
ロ−３−（トリフルオルメチル）−フエニル〕−プ
ロピオンアミド 及び２−メチル−４−〔（４−ニトロ−３−トリフ
ルオルメチル）−フエニル〕−５，６−ジヒドロ−
2H−１，２，４−オキサジアジン−３−オン をあげることができる。 抗アンドロゲンは１日当り約１〜100mg、有利
に５〜40mgの量で投与する。 作用物質をガーレン式製剤において常用の添加
物、担体及び／又は矯味剤と共に自体公知法で常
用の適用剤形とすることができる。 有利な経口適用のためには特に錠剤、糖衣丸、
カプセル、丸薬、懸濁液又は溶剤を挙げることが
できる。 腸管外、特に筋肉内適用の場合には油溶液、例
えばゴマ油又はヒマシ油溶液が好適である。溶解
性を高めるために溶解助剤、例えばベンジルベン
ゾエート又はベンジルアルコールを添加すること
もできる。 前記の成形した医薬品は経口投与の場合有利に
テストラクトン10mg〜250mg及びシプロテロンア
セテート１mg〜50mg、及び腸管外適用の場合有利
にテストラクトン20mg〜200mg及びシプロテロン
アセテート５mg〜100mgもしくはそれぞれ他のア
ロマターゼ抑制剤及び抗アンドロゲンの生物学的
当量を含有する。 錠剤の組成 例 １ 17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，17−ジオン（テストラクトン）
50.0mg ６−クロル−17−ヒドロキシ−1α，2α−メチレ
ン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
アセテート（シプロテロンアセテート） 5.0mg 乳 糖 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 225.0mg この錠剤は常法で打錠用圧縮機により製造す
る。場合によりテストラクトン及びシプロテロン
アセテートをそれぞれ前記添加物を半分と共に分
離して圧縮し、二層錠剤とすることもできる。 例 ２ 17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，17−ジオン（テストラクトン）
20.0mg ６−クロル−17−ヒドロキシ−1α，2α−メチレ
ン−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
アセテート（シプロテロンアセテート） 5.0mg 乳 糖 135.0mg トウモロコシデンプン 60.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 225.0mg この錠剤は常法で打錠用圧縮機により製造す
る。場合によりテストラクトン及びシプロテロン
アセテートをそれぞれ前記添加物を半分と共に分
離して圧縮し、二層錠剤とすることもできる。 例 ３ 油溶液の組成 テストラクトン 100.0mg ジプロテロンアセテート 20.0mg ヒマシ油 343.4mg ベンジルベンゾエート 608.6mg １ml ∧＝1072.0mg この溶液をアンプルに満たす。テストラクトン
及びシプロテロンアセテートをそれぞれ前記添加
物の半分と共に２室に分離して充填することもで
きる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 基剤として、それ自体も又その芳香化生成物
も本質的にホルモン作用を有さないアロマターゼ
抑制剤及び抗アンドロゲンを20：１〜１：１の重
量比で含有する前立腺肥大の予防及び治療用薬
剤。 ２ アロマターゼ抑制剤としてテストラクトン
（17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスター１，４
−ジエン−３，17−ジオン）を含有する特許請求
の範囲第１項記載の薬剤。 ３ 抗アンドロゲンとして一般式： ［式中、R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか、
両方が一緒になつたその他の炭素−炭素結合又は
メチレン基を表わし、R3はステロイド化学で常
用の酸のアシル基を表わし、Ｙは酸素を表わすか
又は基Ｈ及びOR4（ここでR4は水素、アシル基又
はアルキル基を表わす）を表わし、X1は水素原
子又は塩素原子を表わし、X2は水素原子、弗素
原子又は塩素原子を表わす］の化合物又は一般式
： ［式中、R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか又
は両方一緒になつてメチレン基を表わし、Ｘは水
素、弗素又は塩素を表わし、Ａ−Ｂは式： 【式】又は【式】 （ここで、R3及びR4はステロイド化学において
常用の酸のアシル基を表わす）を表わす］の化合
物を含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４ 抗アンドロゲンとしてジプロテロンアセテー
トを含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ５ 抗アンドロゲンとしてクロルマジノンアセテ
ートを使用する特許請求の範囲第１項記載の薬
剤。 ６ テストラクトン10mg〜250mg及びシプロテロ
ンアセテート１mg〜50mgを含有する経口投与可能
な特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ７ テストラクトン20mg〜200mg及びシプロテロ
ンアセテート５mg〜100mgを含有する腸管外適用
可能な特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
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|---|---|---|---|
| DE19813121152 DE3121152A1 (de) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | "verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS57193412A JPS57193412A (en) | 1982-11-27 |
| JPH0150207B2 true JPH0150207B2 (ja) | 1989-10-27 |
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| Country | Link |
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| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
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