JPH0151140B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 １ 産業上の利用分野 本発明はキラルな分析試薬に関するものであ
る。 ２ 従来技術 不斉な化合物の光学純度を知るための直接的か
つ便利な方法の１つとして、キラルなシフト試薬
を用いたNMR（核磁気共鳴）分析による方法が
ある。例えば、ユーロピウムキレート等のシフト
試薬では、リガンド（配位子）であるβ−ジケト
ンがその性能を決定する重要な化合物であり、一
般にフツ素原子を多く含むものが特に有効である
とされている。また、このβ−ジケトンはフツ素
原子を含むことによつて、撥水撥油剤、界面活性
剤、樹脂添加剤、溶剤等として効果を発揮するこ
とも期待される。 ３ 発明の目的 本発明は、フツ素原子を数多く含み、しかも適
度な立体的かさ高さを有するキラルな分析試薬を
提供することを目的とするものである。 ４ 発明の構成 即ち、本発明は、一般式： 〔但、Rfは【式】（但、 Ｃ〓^＊は不斉炭素である。で表わされるフルオロ−
β−ジケトンからなることを特徴とするキラルな
分析試薬に係るものである。 ５ 発明の効果 本発明による上記フルオロ−β−ジケトンはキ
ラルな例えばユーロピウムキレート等のシフト試
薬を形成するのに有効である。即ち、フツ素原子
によつて、１）電子求引性が高まつてキレートが
活性化され、シフト試薬としてのルイス酸性度が
増大するので、低濃度でもシフト効果に優れたも
のとなる。２）基質とオーバーラツプする水素原
子が少ないため、基質のシグナルとのオーバーラ
ツプが少なくなる。３）有機溶媒に対する溶解度
が増す。４）上記一般式中の一対のRfが共に例
えば【式】で ある（但、ｎ＝０）ため、分子構造的にみて対称
的な構造になるから立体効果によつてシフト試薬
が安定化し、かつ不斉中心（炭素）を２個もたせ
ることができる。 また、このフルオロ−β−ジケトン類は、フツ
素の存在によつてフツ素化合物としての既述した
如き作用も示すものと期待できる。 更に、構造的にみて、本発明による上記フルオ
ロ−β−ジケトンはRfが
【式】（但、Rf′は− CF₂CF₂CF₃からなる低級ペルフルオロアルキル
基、ｎ＝０）で表わされる基であるから、エーテ
ル結合がその基の構造を安定化するのに寄与して
いる。つまり、そうしたエーテル結合がなく、フ
ルオロアルキル基が上述の【式】に直接結合してい る場合には、Rfが擬似ハロゲンとして働き、
【式】への求核試薬の作用で容易に離脱してしまう が、上記エーテル結合によつてそのような変化が
防止され、上記基を分子内に安定に保持できる。 ６ 実施例 次に、本発明によるフルオロ−β−ジケトン類
からなる分析試薬をその製造プロセスに従つて具
体的に例示する。 ペルフルオロカルボン酸、例えばペルフルオロ
−２−プロポキシプロピオン酸フツ化物
【式】をヘキサフルオロ −１，２−エポキシプロパンの二量化反応によつ
て得る。このペルフルオロカルボン酸フツ化物１
は次式により（−）−α−フエニルエチルアミン
と縮合させることによりジアステレオマー混合物
２を生成し、これをカラムクロマトグラフイーで
分離して得られた生成物を加水分解し、光学活性
なペルフルオロカルボン酸１′に光学分割する。 なお、本発明者の検討によれば、このペルフル
オロカルボン酸１′において上記Rfとしてペルフ
ルオロイソプロピル基を適用した場合には混合物
２から非常に良好に１′を光学分割できることが
分つている。このうちペルフルオロ−２−イソプ
ロポキシプロピオン酸については、本出願人が先
に特願昭56−155440号による次の反応に従つて合
成されたフツ化物３を経て得るのがよい。 一方、次式の如く酢酸tert−ブチル４から得ら
れるエノレートアニオン５はカルボン酸塩化物か
ら相当するβ−ジケトンを得る有用な試薬である
ことが知られている。 そこで、本発明者は、光学分割された上記ペル
フルオロカルボン酸のうち例えば（＋）−ペルフ
ルオロ−２−プロポキシプロピオン酸１′を五塩
化リンによつてその酸塩化物：
【式】６に導き、こ れを次式に従つて反応させ、目的とするキラルな
β−ジケトン−ジ（ペルフルオロ−２−プロポキ
シプロピオニル）−メタン７を合成した。このジ
ケトン７は好収率（例えば90％）で得ることがで
きる。 こうして得られた（＋）−β−ジケトン−ジ
（ペルフルオロ−２−プロポキシプロピオニル）−
メタン７は、更に常法に従つて相当する下記の
（＋）−ユーロピウムキレート８に導いた。 このユーロピウムキレート８を加えて、幾つか
の基質の1HNMRを調べた結果を下記表−１に
示す。 【表】 この結果によれば、シフト試薬としてのユーロ
ピウムキレート８が、非常に低濃度であるにも拘
らず、満足すべき△△δ値（エナンチオマー間の
シフト差の大きさ）が得られ、優れたシフト効果
を示すことが分る。これに反し、公知のトリス−
（３−ヘプタフルオロブチフル−ｄ−カンフアラ
ト）ユーロピウムをシフト試薬として加えた場
合には、α−フエニルエチルアミンを基質とした
とき、シフト試薬／基質のモル比を0.40〜0.60と
高濃度にしてはじめて△△δ＝0.17ppmが得られ
る。このことは、本発明のフルオロ−β−ジケト
ンを用いたシフト試薬は、公知のものに比べて1/
４〜1/6の濃度で済むことを意味し、本発明の優位
性を充二分に示している。 また、本発明によるシフト試薬８は、基質とオ
ーバーラツプする水素原子を有していないため
に、非常にきれいな¹HNMRスペクトラムを得る
ことができることも分つた。即ち、シフト試薬８
は、基質が示す¹HNMRスペクトルと重なるよう
な¹HNMRスペクトルを示さないため、シフト試
薬８を加えて得られた¹HNMRスペクトルはシフ
ト試薬８の水素原子の影響を受けずに非常にきれ
いに得られ、シフト効果の判別が容易となる。し
かもこのシフト試薬は、四塩化炭素等の非極性有
機溶媒によく溶け、特に１，１，２−トリクロロ
トリフルオロエタン等のフツ素系溶媒に対しては
無尽蔵に溶解し、溶液中で安定に保持できる。従
つて、NMR分析を行なう場合には、上記シフト
試薬を１，１，２−トリクロロトリフルオロエタ
ン溶液としてマイクロシリンジ等で加えることが
できる。 なお、上記ユーロピウムキレート８は、上記し
た如き顕著な利点を有している他、その構造につ
いても不斉炭素を夫々有する一対のペルフルオロ
プロポキシエチル基【式】が互いに対 称的になつているので、その立体効果によつて分
子構造が安定化しており、また不斉中心が２つあ
るために優れたシフト効果を発揮する。このユー
ロピウムキレートは、NMR分析時のシフト試薬
としてスペクトラムを低磁場側へシフトさせる働
きがあるが、逆に高磁場側へシフトさせるために
上記のEuに代えてPr（プラセオジム）をキレート
の中心原子としたプラセオジムキレートを形成す
ることができる。 次に、本発明を実施例について更に詳細に説明
するが、以下の実施例は本発明の技術的思想に基
づいて種々変形が可能であることが理解されよ
う。 実施例 １ 光学活性なペルフルオロ−２−プロポキシプ
ロピオン酸の合成： ペルフルオロ−２−プロポキシプロピオン酸フ
ツ化物13.28ｇ（40ｍmol）を水浴中で、（−）−
α−フエニルエチルアミン4.84ｇ（40ｍmol）お
よびトリエチルアミン4.04ｇ（40ｍmol）を含む
ジクロルメタン溶液（50ml）に滴下した。滴下
後、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応
混合物を水および１規定塩酸で洗浄し、乾燥後に
溶媒を除去して、油状のジアステレオマー混合物
（（＋）−（−）および（−）−（−））を得た。 この混合物をヘキサン−ベンゼン混合溶媒
（３：１）を用いてシリカゲルカラムにより分離
した。第一のフラクシヨンとして（−）−（−）ア
ミドを6.23ｇ（72％）得た。このアミドはm.
p.55.5〜56.5℃、〔α〕²⁰ _D−82.0゜（C1.00，C₆H₆）で
あつた。また、（＋）−（−）アミドを第二のフラ
クシヨンとして6.06ｇ（70％）得た。これはm.
p.83〜83.5℃、〔α〕²⁰ _D−88.0゜（C1.00，C₆H₆）であ
つた。 両者はIRスペクトルにおいてはともに、3300
cm^-1および1700cm^-1にそれぞれNHおよびＣ＝０
の特性吸収を示した。¹HNMR（in CCl₄）におい
ても、両者は全く同様なパターンを示した
（δ1.53（Me），5.12（CH）、6.72（NH），7.27
（Ph））。しかしながら、¹⁹FNMRでは、ペルフル
オロプロポキシ基の末端トリフルオロメチル基の
ケミカルシフトにおいて、（−）−（−）アミドの
方が（＋）−（−）アミドよりも９Hz低磁場にあら
われることがわかつた。両者はまだガスクロマト
グラフイーにおいても、その保持時間に差がある
ことから、¹⁹FNMRおよびガスクロマトグラフイ
ーにより純度を決定することができる。 純粋な（＋）−（−）アミド4.33ｇ（10ｍmol）
を、10％の水酸化ナトリウムを含むエタノール−
水混合溶媒（40ml）中に加え、16時間加熱還流さ
せた。反応液を塩酸で中和し、生成したカルボン
酸をエーテル抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、エーテルを除去し、残留物を
減圧蒸留して、（＋）−ペルフルオロ−２−プロポ
キシプロピオン酸2.28ｇ（69％）を得た。（α²⁸ _D＋
26.50゜（neat，ｌ＝１））。 同様にして（−）−（−）アミドから、（−）−ペ
ルフルオロ−２−プロポキシプロピオン酸2.38ｇ
（72％）を得た。（α²⁸ _D−26.30゜（neat，ｌ＝１））
。 両者の物性値およびIR，NMRスペクトルを次
に示す。 b.p.：93〜94℃／90mmHg IR（film）：3200（OH），1780（Ｃ＝０）cm^{-1 1}HNMR（CDCl₃）：δ10.3ppm¹⁹ FNMR（neat）：δ2.7（1F），5.43（3F），6.3（3F）
、
10.0（1F），53.0（2F），54.8（1F）ppm（外部標準
CF₃CO₂H） ２ （＋）−ペルフルオロ−２−プロポキシプロ
ピオン酸塩化物の合成： （＋）−ペルフルオロ−２−プロポキシプロピ
オン酸3.30ｇ（10ｍmol）を氷浴中で五塩化リン
2.50ｇ（12ｍmol）に滴下した。加え終わつたの
ち、室温で10分間撹拌し、注意深く蒸留すること
により、酸塩化物を3.24ｇ（93％）で得た。この
bp73〜74℃，α²⁰ _D＋8.66゜（neat，ｌ＝１）であつ
た。 ３ （＋）−ジ（ペルフルオロ−２−プロポキシ
プロピオニル（メタン）の合成： イソプロピルマグネシウムクロリド（40ｍ
mol）をジエチルエーテル（20ml）中で合成し
た。これに酢酸tert−ブチル4.64ｇ（40ｍmol）
を室温で適下した。反応は発熱的であり、すみや
かにプロパンガスが発生した。エーテルが自己還
流するように滴下速度を調節した。滴下終了後、
さらに１時間撹拌したのち、（＋）−ペルフルオロ
−２−プロポキシプロピオン酸塩化物6.54ｇ（18
ｍmol）を滴下した。滴下後、15分間室温で撹拌
したのち、希塩酸でクエンチした。有機層を分離
したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテ
ルおよび過剰の試薬を留去したのち、少量のｐ−
トルエンスルホン酸を加え、混合物を120℃で15
分間加熱した。残留物を蒸留して目的物を得た。
この生成物の物性値、スペクトルは次の通りであ
つた。 収量：5.20ｇ（90％） bp：94〜96℃／110mmHg 〔α〕²⁸ _D：＋34.88゜（neat，ｌ＝１） IR（film）：1600cm^-1（Ｃ＝０） ¹HNMR（CCl₄）：1367，5.97ppm ¹⁹FNMR（CCl₄）：δ1.65（1F），4.00（3F），4.77
（3F），6.55（1F），51.73（2F），57.50（1F）ppm（
外
部標準CF₃CO₂H） Cuキレート：m.p.71〜72℃ 実施例 次に、塩化ユーロピウム・６水和物0.73ｇ（２
ｍmol）をエタノール（７ml）に溶かした。１規
定水酸化ナトリウムの50％エタノール水溶液（６
ml）に（＋）−ジ（ペルフルオロ−２−プロポキ
シプロピオニル）メタン3.84ｇ（６ｍmol）を加
えた溶液中にユーロピウム溶液を加え、混合物を
室温で２時間撹拌した。その後、蒸留水（10ml）
を加え、分離した油状物をペンタンで抽出した。
ペンタン抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、さらに90℃（0.8
mmHg）で数時間放置したところ、黄色い油状物
を得た。次のIRおよびNMRスペクトルより、ほ
ぼ純粋な目的物（ユーロピウムキレート）である
ことを確認した。 収量：3.22ｇ（78％） IR（film）：1630（Ｃ＝０），1530（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1}HNMR（CF₂ClCFCl₂）：δ3.33ppm ¹⁹FNMR（CF₂ClCFCl₂）：δ6.90（6F），7.57
（2F），54.47（2F），61.83（1F）ppm（外部標準
CF₃CO₂H） 〔α〕²⁶ _D：＋78.52゜（C0.67，CF₂ClCFCl₂） 上記した方法で得られたユーロピウムキレート
を幾つかの基質の¹HNMRのシフト試薬として常
法に従つて適用し、その結果を下記表−２に示し
た。 【表】 この結果によれば、シフト試薬としてのユーロ
ピウムキレートが、非常に低濃度であるにも拘ら
ず、満足すべき△△δ値（エナンチオマー間のシ
フト差の大きさ）が得られ、優れたシフト効果を
示すことが分る。これに反し、公知のトリス−
（３−ヘプタフルオロブチリル−ｄ−カンフアラ
ト）ユーロピウムをシフト試薬として加えた場
合には、α−フエニルエチルアミンを基質とした
とき、シフト試薬／基質のモル比を0.40〜0.60と
高濃度にしてはじめて△△δ＝0.17ppmが得られ
た。このことは、本発明のフルオロ−β−ジケト
ンを用いたシフト試薬は、公知のものに比べて1/
４〜1/6の濃度で済むことを意味し、本発明の優位
性を充二分に示している。 また、本発明によるシフト試薬は、基質とオー
バーラツプする水素原子を有していないために、
非常にきれいな¹HNMRスペクトルを得ることが
できることも分つた。しかもこのシフト試薬は、
四塩化炭素等の非極性有機溶媒によく溶け、特に
１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン等の
フツ素系溶媒に対しては無尽蔵に溶解し、溶液中
で安定に保持できた。従つて、NMR分析を行な
う場合には、上記シフト試薬を１，１，２−トリ
クロロトリフルオロエタン溶液としてマイクロシ
リンジ等で加えることができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔但、Rfは【式】（但、 Ｃ〓^＊は不斉炭素である。）で表わされる基である。〕 で表わされるフルオロ−β−ジケトンからなるこ
   とを特徴とするキラルな分析試薬。 ２ ユーロピウム又はプラセオジムとの間で、化
   学シフト試薬としてのキレートを形成し得る、特
   許請求の範囲の第１項に記載した分析試薬。