JPH0155251B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なパーフルオロアルキルエテン
類、その製造方法および水性エマルジヨンの形で
の酸素運搬体としての使用、特に移植前の器官の
保存のための血液代替物または潅流剤
（perfusion agent）としての使用に関する。 本発明の新規パーフルオロアルキルエテンは、
一般式： R_F−CH＝CH−R′_F （式中、基R_Fはパーフルオロイソプロピル基で
あり、R′_Fはパーフルオロイソプロピル基又はパ
ーフルオロ−ｎ−キシル基である）で表わされる
１，２−ビス−（パーフルオロアルキル）−エテン
のトランス異性体類からなる。ｎの値は分岐鎖パ
ーフルオロアルキル基については３〜20であり、
直鎖パーフルオロアルキル基については１〜20で
ある。 直鎖パーフルオロ分子鎖だけを含有するパーフ
ルオロアルキルエテンは公知であり、特に、G.
SANTINI、M.LE BLANCおよびJ.G.RIESS、
“Tetrahedron”、29、2411（1973）およびF.
JEANNEAUX、G.SANTINI、M.LE
BLANC、A.CAMBONおよびJ.G.RIESS、
“Tetrahedron”30、4197（1974）に記載されてい
る。しかしながら、分岐鎖を含有するパーフルオ
ロアルキルエテンは文献には記載されていない。 パー弗素化された化合物あるいは高度に弗素化
された化合物を血液代替物中の呼吸ガス
（respiratory gas）の運搬体として使用すること
は多くの研究の対象となつている。この問題の論
評はJ.G.RIESSおよびM.LE BLANCにより、
“Angewandte Chemie”、International in
English、17、621−700（1978）に掲載されてい
る。 血液代替物が完全に満足なものであると見なさ
れるためには、この材料が下記の５つの条件を同
時に満足させるものでなければならない： −純粋な状態でかつ完全に規定された状態で得ら
れること； −呼吸ガスに対して高い溶解力を有すること； −不活性でかつ無毒性であること； −平均粒子径が0.1μ以下でかつ0.6μより粒子を含
まない、Ｏ／Ｗ型の安定な水性エマルジヨンを
形成し得ること； −人体から極めて迅速に排除し得ること。 これまで知られているパー弗素化化合物中には
これらの条件の全てを満足させるものはない。従
来の直鎖１，２−ビス−（パーフルオロアルキル）
−エテンは純度という点からはかなり進歩したも
のであるが、これらの化合物は依然として、トラ
ンス異性体を圧倒的に多量に含有する、シス型お
よびトランス型の２種の異性体の混合物として得
られている。例えば１，２−ビス−（パーフルオ
ロ−ｎ−ヘキシル）−エテン、すなわち７，８−
ジヒドロ−パーフルオロ−７−テトラデセンのク
ロマトグラフイー分析は、その94.1％がトランス
異性体であり、4.6％がシス異性体であり、残り
が対応する飽和誘導体、すなわち、１，２−ビス
−（パーフルオロ−ｎ−ヘキシル）−エタンである
ことを示す。直鎖１，２−ビス−（パーフルオロ
アルキル）−エテンのシス異性体とトランス異性
体の沸点は、蒸留によりこれらを分離することを
困難にせしめる程度に類似する沸点であるが、代
謝による排出速度に差異を生ぜしめる程度の相違
を有する。 今般、本発明者らは、直鎖パーフルオロ分子鎖
を有する化合物の場合にはシスおよびトランス異
性体の混合物を生成する、１，２−ビス−（パー
フルオロアルキル）−エテルを生成させるための
通常の反応において、パーフルオロアルキル基の
少なくとも一方が分岐している場合には、多くの
場合、トランス異性体が生成し、そしてあらゆる
場合に、99.7％以上のトランス異性体が生成する
という全く予想外のことを知見した。 １，２−ビス−（パーフルオロアルキル）−エテ
ンを生成させるための反応はつぎのいずれかの方
法に従つて行われる；すなわち、 (イ) パーフルオロアルキルヨーダイドR_FＩをモ
ノー（パーフルオロアルキル）−エテンR′_F−
CH＝CH₂に付加しついで塩基を用いて脱沃化
水素を行う；この反応は下記の反応式で表わし
得る： R_FＩ＋R′_F−CH＝CH₂→R_F−CH₂ −CHI−R′_F −HI ―――→ R_F−CH＝CH−R′_F (ロ) パーフルオロアルキルヨーダイドR_FＩと１
−ブロモ−１−パーフルオロアルキル−エテン
とを銅の存在下、ジメチルホルムアミドのごと
き溶剤中で反応させる；この反応は下記の反応
式で表わし得る： R_FＩ＋R′_F−CBr ＝CH₂Cu ――→ 溶剤R_F−CH＝CH−R′_F 本発明による化合物を製造するためには、分岐
パーフルオロ分子鎖を上記反応成分の一方だけに
より担持させるかあるいは両者に同時に担持させ
得る。いずれの場合においても、１，２−ビス−
（パーフルオロアルキル）−エテンのトランス異性
体だけが得られるか、あるいは少なくとも、トラ
ンス異性体を99.7％以上含有する混合物が得られ
る。基R_FとR′_Fは同一の炭素数または異つた炭素
数を有し得る。 本発明による化合物は非常に広い液体範囲
（liquid range）、低い蒸気圧および非常に低い表
面張力を有する。この化合物は対応する直鎖誘導
体と全く同様に無毒でありかつ酸素に対して少な
くとも同等の良好な溶解能力を示す。例えば式： で示される１−パーフルオロイソプロピル−２−
パーフルオロ−ｎ−ヘキシルエテン100mlは37℃、
760mmHg（101.325kPa）の圧力下で50mlまでの酸
素を溶解する。 本発明者は驚くべきことに、本発明の分岐鎖化
合物は、これらの化合物がより安定な水性エマル
ジヨンを形成し、また、人体からより速い速度で
排除されるということとによつて、対応する直鎖
化合物から区別し得ることを更に知見した。 水中における、あるいは、人工的であるかまた
は人工的でないものであり得る生理血清中におけ
る、これらの非常に安定なかつ非常に微細なエマ
ルジヨンの調製は、表面活性剤として、
PLURONIC Ｆ−68の登録商標品で市販されて
いるエチレンオキシドとプロピレンオキシドの縮
合物、あるいは、卵黄レシチンまたは大豆レシチ
ンまたはこれらの混合物あるいは、弗素化分子鎖
を有する表面活性剤を包含する他の表面活性剤を
使用して容易に行い得る。本発明の化合物の水中
または生理血清中への分散は、既知の方法によ
り、例えば加圧ホモジナイザーを使用するかある
いは超音波を作用させることにより行い得る。熱
力学的に安定なミクローエマルジヨンは表面活性
剤の適当な組合せの使用によつても調製し得る。 本発明の化合物の製造およびこれを含有する水
性エマルジヨンの調製を例示する実施例を以下に
示す。 実施例 １ トランス−１，２−ビス−（パーフルオロイソ
プロピル）−エテンの製造 764ｇ（3.90モル）の１−パーフルオロイソプ
ロピルエテンと2370ｇ（8.0モル）の２−ヨード
−パーフルオロプロパン

【式】との 混合物をオートクレーブ中で200℃で16時間加熱
した。反応混合物を０℃に冷却した後、沃化カリ
ウムの10重量％水溶液で３回洗浄した。有機相を
傾瀉し、相分離紙（phase separation paper）
上で過しついで蒸留した。最初、過剰の２−ヨ
ード−フルオロプロパン（1250ｇ）を回収しつい
で１，２−ビス−（パーフルオロイソプロピル）−
エテンと１，２−ビス．“パーフルオロイソプロ
ピル）エタンとの50／50（重量）混合物からなる
中間フラクシヨン120ｇを得、最後に純粋な１−
ヨード−１，２−ビス−（パーフルオロイソプロ
ピル）エタン〔15mmHg（1999kPa）、において41
℃で沸騰〕780ｇを得た。 この１−ヨード−１，２−ビス−（パーフルオ
ロイソプロピル）エタン170ｇ（0.34モル）を250
mlのエチルアルコール中の17.4ｇの水酸化カリウ
ムの溶液に徐々に添加しついで０℃に冷却した。
この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。生成し
た沃化カリウムを別した後、250mlの水を添加
した。有機相を傾瀉し、相分離紙上で過しつい
で蒸留した。760mmHg（101.325kPa）の圧力下で
沸点が80℃のかつクロマトグラフイー分析におい
て純粋な、トランス−１，２−ビス−（パーフル
オロイソプロピル）−エテン78ｇが得られた。 実施例 ２ トランス−１−パーフルオロイソプロピル−２
−パーフルオロ−ｎ−ヘキシル−エテンの製造 1730ｇ（5.0モル）の１−パーフルオロ−ｎ−
ヘキシル−エテンと2960ｇ（10.0モル）の２−ヨ
ード−パーフルオロプロパンとの混合物をオート
クレーブ中において190℃で20時間加熱した。冷
却後、反応生成物を沃化カリウムの10重量％水溶
液200mlで３回洗浄した。傾瀉した有機相を相分
離紙上で過しついで蒸留した。大気圧下、25〜
30℃で1200ｇの２−ヨード−パーフルオロプロパ
ンが留出し、ついで15mmHg（1999kPa）の減圧
下、75℃で１−ヨード−１−パーフルオロヘキシ
ル−２−パーフルオロイソプロピル−エタン2470
ｇが留去した。残渣（430ｇ）は本質的に、つぎ
の式 で表わされるテロマーから構成されていた。 2026ｇ（3.16モル）の１−ヨード−１−パーフ
ルオロヘキシル−２−パーフルオロイソプロピル
−エタンを水酸化カリウムの10重量％アルコール
溶液221ｇに２〜３時間で滴下し、撹拌しついで
０℃に冷却した。ついで周囲温度で２時間撹拌し
た。沃化カリウムの沈澱を過しついで各回100
mlのエタノールを使用して３回洗浄した。２の
蒸留水を添加し、有機相を分離させた。この有機
相を相分離紙上で過しついで減圧下で蒸留し
た。20mmHg（2666kPa）での沸点が67℃のかつ純
粋なトランス−１−パーフルオロイソプロピル−
２−パーフルオロ−ｎ−ヘキシル−エテン1540ｇ
が得られた。 実施例 ３ トランス−１−パーフルオロイソプロピル−２
−パーフルオロ−ｎ−ヘキシル−エテンの製造 5.0ｇ（25.5ミリモル）の１−パーフルオロイ
ソプロピル−エテンと23.8ｇ（51.1ミリモル）の
１−ヨード−パーフルオロヘキサンとの混合物を
密封した300mlアンプル中において195℃で48時間
加熱した。反応混合物を周囲温度にした後、沃化
カリウムの10重量％水溶液20mlで洗浄した。パー
フルオロ化物の相を傾瀉し、相分離紙上で過し
ついで蒸留した。20mmHg（2.666kPa）の減圧下、
90℃で3.85ｇの１−ヨード−１−パーフルオロイ
ソプロピル−２−パーフルオロヘキシル−エタン
が回収された。 この中間体化合物について、異性体である１−
ヨード−１−パーフルオロヘキシル−２−パーフ
ルオロイソプロピル−エタンの脱沃化水素を行う
ために実施例２で使用した条件と同一の条件下
で、水酸化カリウムのアルコール性溶液を用いて
脱沃化水素を行つた。クロマトグラフイーで分析
して純粋な、トランス−１−パーフルオロイソプ
ロピル−２−パーフルオロ−ｎ−ヘキシル−エテ
ンが得られた。 実施例 ４ トランス−１−パーフルオロイソプロピル−２
−パーフルオロ−ｎ−ヘキシル−エテンの調製 1.5ml（2.55ｇ）のトランス−１−パーフルオ
ロイソプロピル−２−パーフルオロ−ｎ−ヘキシ
ル−２−エテンと、0.29ｇのPLURONIC F68
（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロ
ツク共重合体についてのPCUK社の登録商標）お
よび0.043ｇの卵黄レシチンを含有する水溶液8.5
mlとの混合物に、直径３mmのプローブを取付けた
BRANSON Ｂ−30SONIFIER中で超音波をか
けた。30秒間の超音波照射を２回行つた後、直径
0.45μの検量孔を有するMILLIPOREフイルター
を完全に通過するエマルジヨンが得られた。
NANOSIZER−COULTRONICS装置を用いて
測定した平均粒子径は0.3μ以下であつた。周囲温
度で１週間貯蔵した後においても、沈降物および
粒子径の変化は認められなかつた。 比較のため、同一の条件下で１，２−ビス−
（パーフルオロ−ｎ−ブチル）−エテルの水性エマ
ルジヨンを調製した。このエマルジヨンの粒子径
は前記のエマルジヨンと同一であつたが、貯蔵し
た場合、１週間後には沈降物が生じていることが
認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： R_F−CH＝CH−R′_F （式中、基R_Fはパーフルオロイソプロピル基で
   あり、R′_Fはパーフルオロイソプロピル基又はパ
   ーフルオロ−ｎ−ヘキシル基である）で表わされ
   る、１，２−ビス−（パーフルオロアルキル）−エ
   テンのトランス異性体類。 ２ ２−ヨード−パーフルオロプロパンと１−パ
   ーフルオロイソプロピルエテン又は１−パーフル
   オロ−ｎ−ヘキシルエテンとを反応させて、それ
   ぞれ、１−ヨード−１，２−ビス（パーフルオロ
   イソプロピル）エタン又は１−ヨード−１−パー
   フルオロ−ｎ−ヘキシル−２−パーフルオロイソ
   プロピルエタンを生成させついでこれらの誘導体
   を塩基を用いる脱沃化水素にかけることを特徴と
   する、一般式： R_F−CH＝CH−R′_F （式中、基R_Fはパーフルオロイソプロピル基で
   あり、R′_Fはパーフルオロイソプロピル基又はパ
   ーフルオロ−ｎ−ヘキシル基である）で表わされ
   る、１，２−ビス−（パーフルオロアルキル）−エ
   テンのトランス異性体類の製造方法。 ３ １−ヨード−パーフルオロプロパンと１−パ
   ーフルオロイソプロピルエテンとを反応させて１
   −ヨード−１−パーフルオルイソプロピル−２−
   パーフルオロヘキシルエタンを生成させついでこ
   の誘導体を塩基を用いる脱沃化水素にかけること
   を特徴とする一般式： R_F−CH＝CH−R′_F （式中、基R_Fはパーフルオロ−ｎ−ヘキシル基
   であり、R′_Fはパーフルオロイソプロピル基であ
   る）で表わされる、１，２−ビス−（パーフルオ
   ロアルキル）−エテンのトランス異性体類の製造
   方法。