JPH0162A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規フェノキシ酢酸誘導体又はその塩に関する
。

（従来技術） 従１４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ酢酸が血小板凝集抑制作用を有することは知られ
ている（特公昭５７−３５９１０）。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はいずれか一つ又は
二つが低級アルキル基、他が水素原子であることを表し
、Ｈ％は１〜３個の置換基を有することもあるフェニル
基を表し、環Ａは１〜２個の置換基を有することもある
フェニレン基を表し、基−ＣＯＯＲ’は保護されていて
も良いカルボキシル基を表す。）で示されるフェノキシ
酢酸誘導体又はその塩に関する。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩は上記公知化合物
に較べ一層優れた血小板凝集抑制作用を有し、血栓症の
予防、治療剤として有用な化合物である。

目的化合物の例としては、−Ｍ式（１）においてＲ１、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つ又は二つがメチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキル
基、他が水素原子であり、Ｒ５がメチル基、エチル基、
プロピル基の如き低級アルキル基、フン素原子、塩素原
子、臭素原子の如きハロゲン原子、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基の如き低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基の如きトリハロゲノメチル基及びニトロ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有することもあるフェ
ニル基であり、環Ａがメチル基、エチル基の如き低級ア
ルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子の如きハロ
ゲン原子及びメトキシ基、エトキシ基の如き低級アルコ
キシ基から選ばれる１〜２個の置換基を有することもあ
るフェニレン基であり、基−ＣＯＯＲ’が遊離のカルボ
キシル基であるか又はメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基の如き低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基の如き置換も
しくは非置換フェニル低級アルキル基、ベンズヒドリル
基などで保護されたカルボキシル基である化合物があげ
られる。

このうち、好ましい化合物としては、−ｉ式（Ｉ）に於
いて、ＲＩＳＲｌ、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つ又は二
つが炭素数１〜４のアルキル基、他が水素原子であり、
Ｒ５が炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、炭素
数１〜３の低級アルコキシ基、トリハロゲノメチル基及
びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基を有すること
もあるフェニル基であり、環Ａが炭素数１〜３のアルキ
ル基、ハロゲン原子及び炭素数１〜３のアルコキシ基か
ら選ばれる１〜２個の置換基を有することもあるフェニ
レン基であり、基−ＣＯＯＲｂが遊離のカルボキシル基
であるか、又は炭素数１〜３のアルキル基で保護された
カルボキシル基である化合物があげられる。また、より
好ましい化合物は、一般式（Ｉ）に於いてＲ１、Ｒ２、
Ｒ３及びＲ４のいずれか一つが炭素数１〜４のアルキル
基、他が水素原子であり、Ｒ５が炭素数１〜３のアルキ
ル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基又はニトロ
基で置換されていてもよいフェニル基であり、環Ａがハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基であり
、基−ＣＯＯＲ’が遊離のカルボキシル基であるか、又
は炭素数１〜３のアルキル基で保護された化合物である
。更に好ましい化合物は、一般式（りに於いて、Ｒ１，
１！、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つがメチル基又はエチ
ル基、他が水素原子であり、Ｒ５がメチル基、塩素原子
、臭素原子、トリフルオロメチル基又はニトロ基で置換
されていてもよいフェニル基であり、環Ａがフッ素原子
又は塩素原子で置換されていてもよいフェニレン基であ
り、基−ＣＯＯＲ６が遊離のカルボキシル基であるか、
又は炭素数１〜３のアルキル基で保護された化合物であ
る。

本発明の目的化合物（１）は１個の不斉炭素原子に基づ
く２種の光学異性体又は２個の不斉炭素原子に基づく２
種の立体異性体もしくは４種の光学異性体が存在しうる
が、本発明はこれら異性体及びその混合物のいずれをも
包含するものである。

本発明によれば、目的化合物（Ｉ）又はその塩はａ）一
般式 （但し、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び環Ａは前記
と同一意味を有する。） で示されるフェノール化合物又はその塩と一般弐Ｘ’Ｃ
ＨｚＣＯＯＲ”　　　（ＩＩＩ）（但し、Ｘｌは反応性
残基を表し、基−ＣＯＯＲ”は保護されていてもよいカ
ルボキシル基を表す。）で示される酢酸誘導体とを縮合
反応させ、ｂ）基−ＣＯＯＲ”が保護されたカルボキシ
ル基である場合は、所望により保護基を除去し、Ｃ）要
すれば、さらに生成物をその塩とすることにより製する
ことができる。

また、目的化合物（Ｉ）又はその塩は ａ）一般式 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基又は反応性
残基を表し、Ｒ１，ＲＩＩ、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び基−
ＣＯＯＲ”は前記と同一意味を有する。）で示されるフ
ェノキシ酢酸誘導体又はその塩と、一般式 ％式％（） （但し、２はＹが保護されていてもよいアミノ基である
場合は水酸基又は反応性残基、Ｙが反応性残基である場
合は遊離のアミノ基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を有
する。） で示されるベンゼンスルホン酸化合物とを縮合反応させ
、 ｂ）基−ＣＯＯＲ”が保護されたカルボキシル基である
か及び／又は５ｙが保護されたアミノ基である場合は、
所望により当該保護基を除去し、Ｃ）要すればさらに生
成物をその塩とすることによっても製することができる
。

原料化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）に於けるカルボキシ
ル基の保護基（Ｒ”　）としては加水分解、酸°処理、
還元の如き通常の処理により容易に除去しうる保護基を
いずれも用いることができ、このような保護基としては
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の
如き低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基の如き置換もしくは非置換
フェニル低級アルキル基、ベンズヒドリル基などが挙げ
られる。

また反応性残基（Ｘ　を及びＹ又はＺ）としては例えば
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロゲン原子、
メタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、Ｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシ基などの置換又は非置換フェニルス
ルホニルオキシ基を好適に用いることができる。

フェノール化合物（■りまたはその塩と酢酸誘導体（Ｉ
Ｎ）との縮合反応は常法に従い、例えば溶媒中で好適に
実施することができる。　溶媒としては、例えばアセト
ン、クロロホルム、アルカノール、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、又はこれらの混合溶媒などを好適に使用する
ことができ　４る。フェノール化合物（ＩＩ）の塩とし
ては例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などを
用いることができる。本反応は脱酸剤、例えば炭酸アル
カリ金属、水酸化アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、
トリエチルアミンなどの有機アミンの存在下に実施する
のが好ましい。本反応は室温〜加熱下で好適に実施する
ことができる。

フェノキシ酢酸誘導体（ＩＶ）又はその塩とベンゼンス
ルホン酸化合物（Ｖ）との縮合反応は、脱酸剤の存在下
又は非存在下で適宜実施することができる。脱酸剤とし
ては重炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アル
カリ土類金属もしくはとリジン、トリメチルアミン又は
トリエチルアミンの如き有機塩基を好適に用いることが
できる。反応は溶媒中又は無溶媒で実施でき、かかる溶
媒としては、エーテル、ベンゼン、塩化メチレン、ジオ
キサン、エタノール、メタノール、水あるいはこれらの
混合溶媒を適宜用いることができる。また、フェノキシ
酢酸誘導体（ＩＶ）は、基Ｙがアミノ基である場合は、
鉱酸塩、有機酸塩等の塩の形で反応に供することもでき
、基Ｙが保護されたアミノ基又は−〇〇ＯＲ’ｌが遊離
のカルボキシル基である場合は、例えばアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩等の塩の形で反応に供することも
できる。

、さらに、基Ｙが保護されたアミノ基である場合、当該
アミノ基の保護基としてはアセチル基、プロピオニル基
の如き低級アルカノイル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基の如きアリールオキシカルボニル基などを用いるの
が好ましい。本反応は加温〜加熱下で好適に実施するこ
とができる。

かくして得られる生成物において基−ＣＯＯＲ”が保護
されたカルボキシル基である場合及び／又は基Ｙが保護
されたアミノ基である場合は、所望により該保護基を除
去してもよく、該保護基の除去は、例えば加水分解、加
溶媒分解、酸処理、還元の如き常法により実施すること
ができる。

尚、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため
、原料化合物（ｎ）又は（ＩＶ）として光学活性体を用
いれば、目的物（Ｉ）も光学活性体として得ることがで
きる。

本発明の目的化合物（１）は遊離の形でも又その塩の形
のいずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途
に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好
ましく、このような塩としては、無機あるいは有機塩基
との塩、例えばナトリウム塩、・カリウム塩の如きアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアル
カリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩が含まれる
。

目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、経口もしくは非経口投与に適した
賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる。

又、医薬製剤は錠剤、カプセル剤、座剤の如き固形製剤
であってもよく、溶液、懸濁液剤、乳液剤の如き液体製
剤であってもよい、更に非経口的に投与する場合には、
注射剤の形でも用いることができる。

本発明の目的化合物（１）又はその塩は、前述の如（、
優れた血小板凝集抑制作用を有し、例えば脳血栓症、冠
状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、
血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及
び予防に用いることができる。例えば、ヒト血小板のコ
ラーゲン誘起凝集に対する抑制作用を調べたところ、本
発明の化合物である（±）−４−（２−（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル〕フェノ
キシ酢酸は特公昭５７−３５９１０記載化合物である４
−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ
酢酸に比べ約４倍強い血小板凝集抑制作用を示す。更に
、目的化合物（１）又はその塩は低毒性であり、医薬と
して高い安全性を示す。

尚、本発明の原料化合物（ＩＩ）は、例えば、一般式 （但し、Ｒ？は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ
’、Ｒ意、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物と一般式 ％式％） （但し、９％は前記と同一意味を有し、×２はハロゲン
原子を表す、） で示されるフェニルスルホニルハライド誘導体とを溶媒
中炭酸アルカリ金属もしくは有機アミンの存在下反応さ
せ、要すれば、生成物から保護基を除去して製すること
ができる。或いはまた、原料化合物（Ｕ）の内、Ｒ寞及
びＲ４のいずれか一方が低級アルキル基、他方が水素原
子であり、Ｒ１及びＲ３が水素原子である化合物は、一
般式 （但し、環へ及びＲ’ｌは前記と同一意味を有する。） で示される化合物と化合物（■）とを溶媒中炭酸アルカ
リ金属の存在下に反応させた後、生成物を低級アルキル
・マグネシウム・ハライドと反応させて、一般式 （但し、Ｒ２、Ｒ４，９％、環Ａ及びＲ７は前記と同一
意味を有する。） で示される化合物を製し、ついで該化合物をパラジウム
・カーボン触媒の存在下接触還元し、要すれば、水酸基
の保護基を更に除去して製することができる。一方、原
料化合物（ｍは例えば一般式（但し、Ｙ′は保護されて
いてもよいアミノ基又は反応性残基、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ２
、Ｒ４及び環Ａは前記と同一意味を有する。） で示される化合物と化合物（ＩＩＩ）とを溶媒中脱酸剤
の存在下反応させ、要すれば、生成物から保護基を常法
に従って除去して製することができる。

実験例１ ヒト血小板凝集抑制　用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）健常人よ
り採取した血液９容を３．１３χ（Ｗ／Ｖ）クエン酸三
ナトリウム水溶液１容と混和した後、遠心分離により血
小板懸濁液（ＰＲＰ）を調製した。残存溶液を更に遠心
分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰ
はＰＰＰで希釈して血小板数を約４×１０’／ｍｍ’に
調整した。次いで、ＰＲＰ２００　、ＥＪ　ｌに検体お
よびそれと等モルの炭酸水素ナトリウム溶液２５μｌを
添加し３７℃で２分間攪拌後、コラーゲン溶、？＆　（
２５−２９μｇ／ｍｌ溶液：ビオキミカ・工・ビオフィ
ジカ・アクタ、第１８６巻、第２５４頁（１９６９年）
〕を加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能はポ
ーンの方法〔ネイチャー、第１９４巻、第９２７頁（１
９６２年）〕により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を調べた。検体化合物の血小板凝集抑制作用は、　ｔＣ
Ｓ。（コラーゲンで誘起される血小板の凝集を５０χ抑
制するのに要する濃度）で表した。結果は第１表の通り
である。

第１表 注）実験に供した各検体の化学名（以下、実験例２〜３
に於いても同じ）： 検体Ｎｏ、　１：　（±）−４−（２−（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノプロ ピル〕フェノキシ酢酸 検体Ｎｏ、　２：　（±）−４−（２−（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノ−１− メチルエチル〕フェノキシ酢 酸 検体Ｎｏ、　３：　（±）−４−（２−（４−ブロモフ
ェニル）スルホニルアミノ−１− メチルエチル〕フェノキシ酢 酸 対Ｉ！１！＋ｌＣ：　４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミンエチル）フェノキシ酢酸 （特公昭５７−３５９１０実施例１ 記載の化合物） 実験例２ アラキドン酸誘　肺塞　抑制作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）−
夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群１
０匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０．２
５Ｘカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶解）
を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　シた。３時間後、アラ
キドン酸（１２５ｍｇ／２．５ｍｌ　１χＮａＨＣＯｓ
溶液＋７．５ｍｌ　Ｏ，９％食塩水／ｋｇ）を尾静脈内
に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の効力は、
アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時間
（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．２５χ
ＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った
。検体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検
体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた
投与量で表した。結果は第２表の通りである。

第２表 注）実験に供した各検体の化学名 検体Ｎｏ、’４：　（±）−４−（２−ベンゼンスルホ
ニルアミノ−１−メチルエチル ）−２−フルオロフェノキシ酢酸 検体Ｎｏ、　５：　（±）−４−（２−（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノ−１− メチルエチルツー２−フルオロ フェノキシ酢酸 実験例３゜ 血時日正　乍　（ｉｎ　ｖｉｖｏ） −夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群
１０匹）に検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０．２
５χカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶解）
を経口投与（２０１ｍ１７ｋｇ）シて、３時間後エーテ
ル麻酔下で尾を先端から約２ｍｓの部分で切り落とした
０尾先端を直ちに３７℃に保温した生理食塩水に浸した
。検体化合物の効力は出血が完全に止まるまでの時間（
出血時間：秒）を測定し、検体の代わりに０．２５χＣ
ＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った。

〔結果〕

本発明化合物Ｎｏ、１は３ｍｇ／ｋｇ、　Ｎｏ、２及び
３は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％以上の出血時間延
長作用を示した。一方、対照検体の場合５０％以上の出
血時間延長作用を示す最小有効量は３０ｍｇ／ｋｇであ
った。

実施例　１ （１）　　１−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−
ベンジルオキシフェニル）−２−プロパツール４．７４
ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１及び水２０ｍ１の混
液に溶解し、該溶液にシュウ酸４．２９ｇを加え、１０
χパラジウム炭素３．２ｇの存在下、水素ガス加圧（３
，５気圧）下４０−５０℃にて終夜接触還元を行う０反
応後触媒をろ去し、減圧下ろ液を濃縮する。残香へ酢酸
エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和
食塩水にて洗浄、乾燥後、酢酸エチルを減圧上留去する
。残香を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶する
ことにより、４−（１−メチル−２−ベンゼンスルホニ
ルアミノエチル）フェノール２．９６ｇを無色針状晶と
して得る。

収率　８５χ ■、ｐ、　　１６２．５−１６４℃ （２）　　本島２．９６ｇをアセトン２５＋ｅｌに溶解
し、炭酸カリウム１．５４ｇ及びブロモ酢酸エチル１．
８７ｇを加え、室温にて６．５時間攪拌する。さらに炭
酸カリウム０．５７ｇ及びブロモ酢酸エチル０．６８ｇ
を追加し、終夜攪拌する０反応後アセトンを減圧上留去
し、残香を酢酸エチル抽出する。抽出液を水、ついで飽
和食塩水で洗浄後乾燥する。酢酸エチルを減圧上留去し
、残香をレリカゲルカラムクロマト（溶媒：　トルエン
、トルエン−酢酸エチル＝２０：１、ついで１０：１）
にて分離精製すると、４−（１−メチル−２−ベンゼン
スルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸エチル２．０
４ｇを無色油状物として得る。

収率　５３　　％ Ｍａｓｓ（ｉｅ／ｅ）＝　３７７（Ｍ”）（３）　　本
島１．５５ｇをエタノール１６僧ｌに溶解し、■規定水
酸化ナトリウム水溶液６．２１を加え、室温にて２時間
攪拌する。混合物を減圧上濃縮し、残香を水６１に溶解
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−
２０，三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製（溶媒
：水ついで５０χメタノール）する、目的物を含有する
両分を集め、溶媒を留去する。残金に、イソプロピルア
ルコールを加えて粉末化すると４−（１−メチル−２−
ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸ナト
リウム塩１．１３ｇを無色粉末として得る。

収率　７４χ ｍ、ｐ、　　１８０℃以上 Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３９４（Ｍ”＋Ｎａ）、３７２
（Ｍ”＋Ｈ）遊離カルボン酸：無色カラメル Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ”）、１７９実施例　
２ （１）　　ｄｉ−４−（２−アミノプロピル）フェノー
ル臭化水素酸塩１１．１３ｇを、炭酸ナトリウム３．１
８ｇの酢酸エチル１００＋ｗｌ及び水１００ｍ１の混液
に加える。該混合物に、０−５℃にて攪拌下、ベンゼン
スルホニルクロリド９．７１ｇの酢酸エチル５０−１溶
液及び炭酸ナトリウム３．１８ｇの水３０ｎ＋　１溶液
を０．５時間かけて同時に滴下する。混合物を１０℃に
て０．５時間攪拌後１０χ塩酸で中和し、有機層を分取
する。水層をクロロホルム抽出し、先に分取した有機層
と一緒にし、減圧上留去する。残金をｎ−ヘキサンより
結晶化しｄｉ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプ
ロピル）フェノール７．４８ｇを無色プリズム晶として
得る収率　８６χ ｍ、ｐ、　　９７−９９℃ Ｍａｓｓ（−八）　：２９１　（Ｍつ （２）　　本島７．４ｇ、炭酸カリウム３．５１ｇをア
セトン１４０ｍ１に加える。該溶液に攪拌下ブロモ酢酸
エチル４．６６ｇのアセトン１抛ｌ溶液を加え、室温に
て１８時間攪拌する０反応後反応液を約１７３まで減圧
上濃縮し、１０χ塩化水素−エタノール溶液で中和後、
クロロホルム抽出する。クロロホルムを減圧上留去し、
残金をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム
−メタノール＝５０：１−２０：１）にて分離精製する
ことにより、ｄｌ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノプロピル）フェノキシ酢酸エチル８．５０ｇを無色油
状物として得る。

収率　８８．５χ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　：３７７（Ｍ”）ＩＲν　、−＝
　　（ｃｓ＋−’）：３２７０．１７４５（３）本島８
．５ｇを１０χ水酸化ナトリウム水溶液１００ＩＩ１１
に加え、１００℃で５分間さらに室温にて０．５時間攪
拌後濃塩酸でｐＨ３とする。クロロホルム抽出し、抽出
液を乾燥後、クロロホルムを減圧上留去することにより
、ｄｔ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプロピル
）フェノキシ酢酸６．８８ｇを無色粉末として得る。

収率　８７′＆ ｍ、ｐ、　１３１−１３２℃（アセトン−１１−ヘキサ
ンの混液から再結晶） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　：３４９（Ｍつ ナトリウム塩：無色粉末（エタノールから再結晶） ｓ、ｐ、　１９２−１９４℃ Ｍａｓｓ　（ｇｅ／ｅ）：３９４（Ｍ”＋Ｎａ）＋　３
７２（Ｍ”＋Ｈ）実施例　３ （１）　　（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２
−アミノプロパン５．０４３ｇ及び炭酸水素ナトリウム
８．４０ｇを塩化メチレン５０−１及び水５０ｍ１の混
液に加える。混合物に５−１０℃で攪拌下、ベンゼンス
ルホニルクロリド４．８６ｇの塩化メチレン溶液を滴下
し、室温にて２時間攪拌する０反応終了後塩化メチレン
層を分取する。さらに水層を塩化メチレンにて抽出し、
先の塩化メチレン層と一緒にし、乾燥後塩化メチレンを
減圧上留去する。残金をシリカゲルカラムクロマト（溶
媒：クロロホルム、ついでクロロホルム−メタノール・
５０：１）にて分離精製し、イソプロピルエーテル−メ
タノール混液から再結、晶することにより、（Ｒ）−１
−（４−メトキシフェニル）−２−ベンゼンスルホニル
アミノプロパン６．７６ｇを無色プリズム晶として得る
。

収率　８８．６χ ｓ、ｐ、　　７５−７５．５０　　℃ 〔α）　　−１８，８４°（Ｃ・１．０７２．メタノー
ル）（２）　　氷晶６．１０ｇの塩化メチレン１２０ｍ
１溶液にアルゴン雰囲気下−７８℃でボロントリブロマ
イド１４．３ｇの塩化メチレン２０ｍ＋１溶液を滴下す
る。該反応液を１．５時間かけて室温にもどす０反応終
了後、冷却下水２０１を加える。塩化メチレン層を分取
し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、塩化メチレンを減圧
上留去する。残香をクロロホルム−イソプロピルエーテ
ル混液から再結晶することにより、（Ｒ）−４−（２−
ベンゼンスルホニルアミノプロピル）フェノール５．５
９ｇを無色板状晶として得る。

収率　９６．１χ ｍ、ｐ、　　９２−９２．５０　　℃ 〔α）　　−２２，５０°（Ｃ＝１．００．メタノール
）（３）　　氷晶５．２４ｇ　、ブロモ酢酸エチル３．
３１ｇ及び炭酸カリウム２．４９ｇをアセトン１５０ｍ
１に加え、室温にて１９時間攪拌する。さらにブロモ酢
酸エチル０．６ｇを追加し、８時間攪拌後、無機物をろ
去し、−ろ液を減圧上濃縮する。残香をシリカゲルカラ
ムクロマト（溶媒：クロロホルム−メタノール・１００
：１）により分離精製し、クロロホルム−イソプロピル
エーテルの混液から再結晶することにより、（Ｒ）　−
４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプロピル）フェノ
キシ酢酸エチル５．０５ｇを無色針状晶として得る。

収率　７４．３χ 謡、ｐ、　１０８．５−１０９℃ 〔α）　　−１１，０３°（ｃ＝ｔ、ｏｔｓ、　メタノ
ール）Ｍａｓｓ（ｓ八）＝３７７ＣＰ） （４）　　氷晶４．６８ｇを水酸化ナトリウムＩｇのテ
トラヒドロフラン８〇−及び水１０−の混液に溶解し、
室温にて１．５時間撹拌する０反応終了後、テトラヒド
ロフランを減圧上留去し、１０χ塩酸にて酸性とし、ク
ロロホルム抽出する。飽和食塩水で洗浄、乾燥後、クロ
ロホルムを減圧上留去する。残香をイソプロピルエーテ
ル−塩化メチレンの混液から再結晶し、更に、クロロホ
ルムートヘキサンの混液から再結晶することにより、（
Ｒ）−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプロピル）
フェノキシ酢酸４゜２０４ｇを無色針状晶として得る。

収率　９７χ 論、ｐ、９２−９３℃ 〔α）　　−１２，０１°（Ｃ＝１．０７４．メタノー
ル）氷晶のＭａｓｓ、ＮＭＲは実施例２−（３１で得ら
れた目的物のそれと一致した。

ナトリウム塩　無色粉末（エタノールより再結晶）晴、
ｐ、　１９３−１９６℃ 〔α）　　−１５，４１＠（（、，１，０１２，メタノ
ール）実施例　４ （１）　　（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２
−アミノプロパンを実施例３−（１）と同様に処理する
ことにより（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２
−ベンゼンスルホニルアミノプロパンを得る。

収率　９４．２χ 鏑、ｐ、　７４．５−７６℃ 〔α］　　＋１８．６０°（Ｃ＝１．００．メタノール
）（２）　　氷晶を実施例３−（２１と同様に処理する
ことにより（Ｓ）　−４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミノプロピル）フェノールを得る。

収率　９０．２χ 園、ρ、　９２−９４℃ 〔α）　　＋２２．００°（Ｃ・１．００．メタノール
）（３）　　氷晶を実施例３−　（３）と同様に処理す
ることにより（Ｓ）−４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミノプロピル）フェノキシ酢酸エチルを得る。

収率　７５Ｘ 情、ｐ、　１０９−１１０．５℃ 〔α）　　＋１０．５０　’　（Ｃ＝１．００．メタノ
ール）（４）　　氷晶を実施例３−　（４）と同様に処
理することによａｌｌ）　（Ｓ）−４−（２−ベンゼン
スルホニルアミノプロピル）フェノキシ酢酸を得る。

収率　９９χ 爾、ρ、　８９−９１℃ ［α］　　＋１１．９０’（Ｃ＝１．００８．　メタノ
ール）本島のＭａｓｓ、ＮＭＲは実施例２−＜３）で得
られた目的物のそれと一致した。

ナトリウム塩　無色粉末（エタノールから再結晶ｍ、ｐ
、　１９２−１９５℃ 〔α）　　＋１５．１３°（Ｃ，１，００４，メタノー
ル）実施例　５ （ｌ）（±）−４−（２−アミノプロピル）フェノール
臭化水素酸塩２．３２ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ
、水５０　ｍ　ｌ　ｓ酢酸エチル１００ｍ１及び４−メ
トキシフェニルスルホニルクロリド２．０６ｇの混合物
を室温で３時間攪拌する０反応後酢酸エチル層を分離し
、乾燥後溶媒を減圧留去することにより（±）−４−（
２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノプロピ
ル〕フェノール２．４ｇを褐色油状物として得る。

収率　　７５％ ａ＋、ｐ、　　１１９−１２０．５℃（１−ヘキサンよ
り再結晶）（２）　　本島２．３７ｇ、ブロモ酢酸メチ
ル１．２１ｇ１炭酸力リウムＩｇ及びアセトン３０ｍ１
の混合物を室温にて２４時間反応させ、反応後アセトン
を留去する。残香に水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出
液から酢酸エチルを減圧下留去する。

かくして得られた粗製の（±）−４−（２−（４−メト
キシフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ
酢酸メチルをメタノール３０ｍ１に溶かし、ｌＯ％水酸
化ナトリウム水溶液１５ｍ１を加え、室温で１時間放置
する。１０％塩酸で酸性とし、クロロホルム抽出し、乾
燥後溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマト
（溶媒；クロロホルムついでクロロホルム：メタノール
＝１９＝１で展開）にて分離精製することにより、（±
）−４−［２−（４−メトキシフェニル）スルホニルア
ミノプロピル］フェノキシ酢酸２．Ｏｌｇを油状物とし
て得る。

収率　７７％ Ｍａｓｓ　（ｓ＋／ｅ）　：　３７９　（Ｍつ（３）本
島１．７ｇをメタノールｌ　Ｑ　ｍ　１に溶かし、ＩＮ
＝水酸化ナトリウム水溶液５　ｍ　ｌを加え溶媒を減圧
留去する。残香を水１０ｍ１に溶解し、非イオン性吸着
樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０，三菱化成社製
）充填カラムクロマトでＭ’ＪＩし、イソプロピルアル
コール−水混液から再結晶することにより（±）−４−
（２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノプロ
ピル〕フェノキシ酢酸ナトリウム塩１．４３ｇを無色顆
粒状品として得る。

ｍ、ｐ、　　１７７−１７９℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　　４２４（Ｍ”＋Ｎａ）、４０
２（Ｍ”＋Ｉｌ）実施例　６ （１）（±）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ア
ミツブクン２．６９ｇ、炭酸水素ナトリウム６．３ｇ、
水６０ｍ１．酢酸エチル１２０ｍ１およびベンゼンスル
ホニルクロリド２．６５ｇ（７）混合物を室温で３時間
反応させる０反応後、酢酸エチル層を分離し、乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた油状物を塩化メチレン５０
ｍ１に溶解する。−５０〜−６０℃に冷却し、攪拌下ボ
ロントリブロマイド９．０２ｇの塩化メチレン１０ｍ１
溶液をゆっ（り滴下し、その後室温まで２時間攪拌する
０反応後回び冷却し、過剰のボロントリブロマイドを水
で分解後クロロホルム５０ｍ１を加え、有機層を分離し
、乾燥する。溶媒を減圧留去後、残香をシリカゲルカラ
ムクロマト（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１＝９
〜１：３で展開）にて精製することにより（±）−４−
（２−ベンゼンスルホニルアミノブチル）フェノール３
゜７０ｇを淡黄色油状物として得る。

収率　８１％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３０５（Ｍつ （２）　　氷晶を実施例５−（２）と同様に処理するこ
とによす（±）−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ
ブチル）フェノキシ酢酸を油状物として得る。

収率　６８％ 実施例　７〜２０ （１）　　対応原料化合物を実施例５−（１）又は６−
（１）と同様に処理することにより下記第３表記載の化
合物を得る。尚、表中、（＋）、（−）は、各々得られ
た化合物の光学活性を表すものとする（以下、同じ）。

（その２　）　（Ｒ’−１ｆ、Ｒ’ＪＣＨｓ、環トフェ
ニレン基）（２）　　対応原料化合物を実施例５−（２
）又は６−（２）と同様に処理することにより下記第４
表記載の化合物を得る。

ナトリウム塩の物性値： 実施例Ｎｏ、　　　９　：　ｍ、ｐ、１８７−１８８℃
実施例　２１ （１）（±）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−メチルエチル）フェノール４．７２ｇ、ブロ
モ酢酸メチル２．５３ｇ、アセトン５０ｍ１及び炭酸カ
リウム３．４３ｇの混合物を室温にて終夜攪拌する０反
応後アセトンを留去し、残香に水を加え、クロロホルム
抽出し、乾燥後、溶媒を減圧留去することにより（±）
−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メ
チルエチル）フェノキシ酢酸メチル５．６８ｇを淡黄色
油状物として得る。

収率　９６％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３５７（Ｍ”）ＩＲｖ　、、、
　（ｃｍ−’）：　３２００〜３５００．１７５５．１
７１２（２）本島５．３６ｇをメタノール６０ｍ１に溶
解し、濃塩酸２ｍｌを加え、１０％パラジウム・カーボ
ン０．６ｇの存在下常温常圧上接触還元する。３時間後
、触媒を濾去し、メタノール層を濾圧下−ａ縮する。残
香をイソプロピルアルコール−エーテル混液より再結晶
することにより（±）−４−（２−アミノ−１−メチル
エチル）フェノキシ酢酸メチル塩酸塩３．０６ｇを無色
結晶として得る。

収率　７９％ 一０ρ、　　９９−１０４　　℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　　２２３（Ｍつ（３）本島１．
８２ｇ、酢酸エチル５０ｍ１．炭酸水素ナトリウム１．
７６ｇ、水３０ｍ１及び２．４．６−）リメチルフェニ
ルスルホニルクロリド１．５３ｇの混合物を５−１０℃
で２．５時間攪拌する０反応後酢酸エチル層を分離、乾
燥し、酢酸エチルを減圧留去する。か（して得られた粗
製の（±）−４−（２−（２，４，６−）リメチルフェ
ニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル〕フェノキ
シ酢酸メチルをメタノール’ｌ　Ｑ　ｍ　１に溶かし、
ＩＮ＝水酸水酸化ナトリウム水溶液８奎ｌえ１時間放置
する。メタノールを留去後、５％塩酸にて中和し、クロ
ロホルム抽出する。乾後溶媒を留去することにより（±
）　−４−（２（２，４，６−トリメチルフエニル）ス
ルホニアミノ−１−メチルエチル〕フェノキシ酢酸１６
ｇを粘着性油状物として得る。

収率　５９％ Ｍａｓｓ　（ａ＋／ｅ）　：　３９１　（Ｍつ実施例　
２２〜２４ ＋１）　　対応原料化合物を実施例２ｌ−（１）及び（
２）（同様に処理することにより下記第５表記載の化物
を得る。

Ｙ＝ＮＨ！、項八＝フエニレ （２）対応原料化合物を実施例２ｌ−（３１と同様に処
理することにより下記第６表記載の化合物を得と　　　
る・ 実施例陽２２　：　＋ｍ、ｐ、２１６−２１９．５℃実
施例　２５〜３３ 対応原料化合物を実施例２１と同様に処理すことにより
下記第７表記載の化合物を得る。

ナトリウム　の　　　： 実施例　４３ （±’）−４−（２−アミノプロピル）フェノキシ酢酸
メチル塩酸塩１．５６ｇ、酢酸エチル４８ｍ　ｌ　、炭
酸カリウム２．０７ｇ、水１５ｍ１及び４−ニトロフェ
ニルスルホニルクロリド１．６ｇの混合物を室温にて終
夜攪拌する。酢酸エチル層を分離し、乾燥後溶媒を減圧
留去し、残香を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶することにより（±）−４−（２−（４−ニトロフェ
ニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ酢酸メチ
ル２．１４ｇを淡黄色プリズム晶として得る。

収率　８７％ ｍ、ｐ、　１２７．５〜１２８℃ Ｍａｓｓ（ｓ／ｅ）：　４０８（Ｍ”）実施例　４４〜
５１ 対応原料化合物を実施例４３と同様に処理することによ
り下記第８表記載の化合物を得る。

（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝Ｈ，Ｒｈ＝ＣＨ５，Ｒ”＝ＣＨ５，
Ｙ＝ＮＩＩｚ、環Ａ・フェニレン）実施例　５２ （１）（±）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチル
エチル）フェノール２３．１ｇをアセトン４００ｍ１に
溶解し、ブロモ酢酸メチル１９．９ｇ及び炭酸カリウム
１８ｇを加え、終夜攪拌する、さらにブロモ酢酸メチル
７．９６ｇ及び炭酸カリウム７．２ｇを追加し、３日間
撹拌する。反応後アセトンを減圧留去し、残香に水を加
え酢酸エチル抽出する。飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、
溶媒及び過剰のブロモ酢酸メチルを減圧留去することに
より　（±”）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチ
ルエチル）フェノキシ酢酸メチル３１．６ｇを黄色油状
物として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　：　２６５（Ｍ”）（２）　　氷
晶を６Ｎ−塩酸２００ｍ１に加え、７゜５時間加熱還流
する。反応後、溶媒を留去し、残香をテトラヒドロフラ
ンから結晶化させることにより（±）−４−（２−アミ
ノ−１−メチルエチル）フェノキシ酢酸の塩酸塩１９ｇ
を無色の固体として得る。

ｍ、ｐ、　　２２０．５−２２３℃（分解）Ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）：　２０９（Ｍ”）、１７９ＩＲνｍａｍ　（
Ｃ１ｌ−リ：　１７３０（３）　　氷晶２．９５ｇ、炭
酸カリウム３．６５ｇ、水３０ｍ１及び４−フルオロフ
ヱニルスルホニルクロリド２．４５ｇの混合物を８０℃
で２時間攪拌する。冷却後、６Ｎ−塩酸で　ｐＨ１に調
整し、酢酸エチル抽出する。溶媒を減圧留去の後、かく
して得られた（±）−４−（２−（４−フルオロフェニ
ル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル〕フェノキシ
酢酸をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液にてナトリウム塩
とした後、非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオン
ＨＰ−２０，三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製
することにより、（±）−４−（２−（４−フルオロフ
ェニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル〕フェノ
キシ酢酸ナトリウム塩２．８２ｇを粉末として得る。

収率　６０％ ｍ、ｐ、　　２１３−２１４．５℃（無色プリズム晶、
水−イソプロビルアルコールより再結晶） （４）　　氷晶１．９５ｇを水３０ｍ１に溶解し、１０
％塩酸にてｐＨ１に調整し、クロロホルム抽出する。乾
燥後溶媒を留去し、残香の結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶することにより（±）−４−（２−
（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ−１−メチ
ルエチル〕フェノキシ酢酸１．６５ｇを無色プリズム晶
として得る。

収率　９０％ 対応原料化合物を実施例５２と同様に処理することによ
り下記第９表記載の化合物を得る。

（： ［ 実施例　５６ （±）−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）フェノ
キシ酢酸塩酸塩２．９５ｇ、炭酸ナトリウム３．８２ｇ
、水３０ｍ１及び２．５−ジクロロフェニルスルホニル
クロリド３．１ｇの混合物を８０℃にて３時間撹拌する
。以下、実施例４３と同様に処理することにより（±）
−４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル
アミノ−１−メチルエチル〕フェノキシ酢酸を得る。

ｍ、ｐ、　　１１１．５−１１６．５℃（分解、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン） ＩＲｌ’ｍａｘ　　（ｃｍ−’）：　　３３２０１１７
４０，１７１０実施例　５７ （１）（±）−４−（２−アミノ−２−メチルプロピル
）フェノール・シュウ酸塩１．９８ｇをクロロホルム４
０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミ７６．２７ｇ及び４
−クロロフェニルスルホニルクロリド６．５ｇを加えて
５時間加熱還流する。

反応後溶媒を留去し、メタノール５０　ｍ　ｌに溶解し
、ｌＯ％水酸化ナトリウム水溶液３５ｍ１を加え、４０
分間加熱還流する。溶媒を留去し１０％塩酸で酸性にし
て酢酸エチル抽出する。抽出液を水、着炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残金をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホ
ルム、ついでクロロホルム：メタノール−５０：１）に
て精製し、酢酸エチル−ｎ−〜キサン混液から再結晶す
ることにより（±）−４−（２−（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノ−２−メチルプロピル〕フェノール
１．４０ｇを淡黄色プリズム晶として得る。

収率５３％ Ｍ、Ｌ　１３１．５−１３３．５℃ Ｍａｓｓ軸／ｅ）：　３３９（Ｍ”） （２）本島１．５０ｇをアセトン２０ｍ１に溶解し、炭
酸カリウム０．９１ｇを加え、攪拌下、室温でブロモ酢
酸メチル０．８４ｇのアセトン２０ｍ１溶液を滴下し、
２４時間攪拌する０反応後、溶媒を留去し、残金を酢酸
エチル−水に溶解する。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶することにより（±）−４−（２−
（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２−メチル
プロピル〕フェノキシ酢酸メチル１．７０ｇを淡黄色プ
リズム晶として得る。

収率　９４％ 翔、ｐ、　　１３３−１３５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１１０１　”　）（３）　　本
島を実施例２１と同様に処理することにより（±）−４
−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２
−メチルプロピル〕フェノキシ酢酸を得る。

Ｉｌ、ｐ、　　１７７−１７８℃（酢酸エチル−Ｑ−ヘ
キサンより再結晶） Ｍａｓｓ（ｓ／ｅ）：３９７（Ｍ　　”　　）実施例　
５８〜６０ 対応原料化合物を実施例５２−（１）及び（２）と同様
に処理し、得られたカルボン酸化合物をメタノールと反
応させ、対応するメチルエステル化合物とＱｍｌに溶解
し、ｗｅＬ−１０％パラジウム−カーボン３ｇ（水分６
４％）の存在下、常温常圧下、接触還元する。還元後、
触媒をろ去し、ろ液を減圧上濃縮し、残香の黄色油状物
をアセトン６０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム３．６１ｇ
及びブロモ酢酸メチル２．６６ｇのアセトン６０ｍ１溶
液を加え、終夜攪拌する。反応後、アセトンを留去し、
水を加え、酢酸エチル抽出する。飽和食塩水で洗浄、乾
燥後、酢酸エチルを減圧上留去する。

残香の淡黄色油状物をメタノール３５ｍ１に溶解し、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３５ｍ１を加え、１時間攪
拌する。反応後、メタノールを減圧上留去し、希塩酸に
て酸性とし、クロロホルム抽出する。乾燥後、クロロホ
ルムを減圧上留去し、残香をシリカゲルカラムクロマト
（溶媒；クロロホルムついでクロロホルム：メタノール
＝１０００：１，１００：１．１０：１）にて分離精製
し、２−メトキシ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノプロピル）フェノキシ酢酸４．０６ｇを油状物として
得る。

収率　６２％ Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）：　３７９（Ｍ”）実施例　６２ （１）１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２
−アミノプロパンとベンゼンスルホニルクロリドとを実
施例５２−（１）と同様に処理して（±）−１−（４−
メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ベンゼンスルホ
ニルアミノプロパンを得る。

（２）本島１６．４８ｇを塩化メチレン３００＋ｔｄに
溶解し、−６０℃に冷却する。攪拌下、ボロントリブロ
マイド２９．７ｇを滴下し、ゆっくりと反応温度を上昇
させ、室温にて１時間攪拌する。

反応後、再度冷却し、水にて分解し、クロロホルム抽出
する。乾燥後溶媒を留去し、残香の褐色油状物をアセト
ン３２０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム１０．７ｇ及びブ
ロモ酢酸メチル７．８９ｇを加え、終夜攪拌する。反応
後、アセトンを留去し、水を加え、酢酸エチル抽出する
。飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香を
メタノ−ルに溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液を
加え、１時間攪拌する０反応後、メタノールを減圧上留
去し、残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロ
ホルムついでクロロホルム：メタノール＝１０００：１
，１００：１．１０：１）にて分離精製し、２−メチル
−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプロピル）フェ
ノキシ酢酸１３゜５ｇを油状物として得る。

実施例　６３〜６７ 対応原料化合物を実施例６２と同様に処理することによ
り下記第１１表記載の化合物を得る。

〔原料化合物の合成〕　　　　　　　　　　　　　　　
（参考例　１ （１）　　１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
クロロエタノン７８ｇ及びヘキサミン６３ｇをクロロホ
ルムに溶解し、室温にて終夜攪拌する。混合物を濃縮　
　を後、攪拌上還流する。冷後析出晶を洗浄、乾燥し　
　ゃ、エタノールと濃塩酸の混液に加え、還流する。　
　　−冷却後析出晶を洗浄、乾燥して２−アミノ−１−
（４−べ　　゛ンジルオキシフェニル）エタノン５５．
６ｇ　ヲ無色結）晶として得る。

収率　６７χ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１涌、ｐ、２２５℃（分解）　　　　　　　　　　　　
　　ノ（２）　　本島１．１１ｇをテトラヒドロフラン
−水温　　　・液に溶解し、該溶液に４０℃にて炭酸カ
リウム１．１１ｇの水溶液及びベンゼンスルホニルクロ
リド１．４１　　　１ｇのテトラヒドロフラン溶液を同
時に滴下する。　　　゛ついで室温で攪拌後酢酸エチル
で抽出する。抽出　　ツ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残香を酢酸エチルから再結晶して２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エ
タノン１．３４ｇ　　　　４【無色針状晶として得る。

収率　８９χ ■、ｐ、　１４８−１４９℃ （３）マグネシウム４．３７ｇを乾燥エーテルに懸濁さ
せ、１．２−ジブロモエタンを４滴加え、室温で攪宇後
、ヨウ化メチル１８．３ｇのエーテル溶液を滴下ｉる。

ついで氷水冷攪拌下、該混合物に２−ベンゼ／スルホニ
ルアミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノ
ン７．６ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴ドし、室温で
及びさらに還流下撹拌する。反応後１塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、酢酸エチレにて抽出する。該抽出液
を洗浄、乾燥後、酢酸二チルを留去し、残香をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より４結晶して１−ベンゼンスルホニルアミノ−２
−（４−べ／ジルオキシフェニル）−２−プロパツール
４．９２ｇを妻色結晶として得る。

収率　６２　　％ 一、ｐ、　　　１５０−１５１　　℃ 参考例　２ 水素化リチウムアルミニウム２．１５ｇのテトラヒドロ
フラン懸濁液に、３−（４−ベンジルオキシ−３−メト
キシフェニル）−１−ニトロプロペン６．７８ｇのテト
ラヒドロフラン溶液を攪拌上滴下する。ついで、室温つ
いで還流上攪拌する。反応復水素化リチウムアルミニウ
ムを氷水で分解後、無機物をろ去し、洗浄、乾燥して、
溶媒を留去することにより１−（４−ベンジルオキシ−
３−メトキシフェニル）−２−アミノプロパン６ｇを淡
黄色粘着油状物として得る。

参考例　３ （１）２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン３．
９３ｇ及びイソシアン化ｐ−）ルエンスルホニルメチル
４．５７ｇのジメトキシエタン溶液に、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド５．２５ｇ溶液を１０℃以下で滴下し、
反応させる０反応後氷水に注加し、エーテルで抽出する
。抽出液を洗浄、乾燥後、エーテルを留去し、残香をシ
リカゲルカラムクロマトで精製して２−（２−フルオロ
−４−メトキシフェニル）−２−メチルエタンニトリル
３．８３ｇを無色油状物として得る。

収率　８３％ （２）　　氷晶５．０５ｇのエタノール溶液に、ラネ　
　飄−ニッケル１５ｍ１を加え、４０℃〜５０℃でヒド
ラジン・七ツバイドレート３０ｇを滴下する。

反応後触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。残香を１５％塩
化水素メタノール溶液で処理後、溶媒を留去し、メタノ
ールーイソロビルエーテル混液から再結晶してｌ−アミ
ノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロ
パン塩酸塩４．２３ｇを無色結晶として得る。

収率　７５％ ｍ、ｐ、１４７−１４９℃ 参考例　４ 対応原料化合物を参考例３と同様に処理してｌ−アミノ
−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ
ン塩酸塩。

収率　９９％ 参考例　５ （１）６０％水素化ナトリウム５０４ｍｇをテトラヒド
ロフランに加え、アルゴン雰囲気下ホスホノ酢酸トリエ
チル２．４７ｇの溶液を加え、室温にて攪拌する。つい
で３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン１．８５ｇ
のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で反応させる０
反応後、水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル
抽出する。有機層を合し、溶媒を留去後、残香をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製して３−（３−クロロ−４−
メトキシフェニル）イソクロトン酸１．４７ｇ及び３−
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）クロトン酸０．
１８ｇを得る。

（２）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）イソ
クロトン酸１．４１ｇの酢酸溶液に１０％パラジウム−
カーボン０．３ｇを加え、常温常圧上接触還元する。反
応後、触媒をろ去し、濃縮後、残香にメタノール及び水
酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌する。ついで溶媒を
留去し、塩酸酸性として、酢酸エチル抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶して３−
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）酪酸８０７ｍｇ
を無色結晶として得る。

収率６４％ ｓ＋、ｐ、７３．５−７５　、”ｃ （３）本品１２゜２３ｇ、トリエチルアミン６゜４９ｇ
１ジフエニルホスホリルアジド１７．６６ｇのトルエン
溶液を室温で及び還流上攪拌する。

ついで、ベンジルアルコール１１．　　ｓ　ａ　ｇｔｌ
ｌｌＯ，ｔ、加熱還流させる。反応液に酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシ
フェニル）プロパン１７．８５ｇを油状物として得る。

（４）　　氷晶１６．４２ｇの酢酸溶液に、２５％臭化
水素−酢酸溶液３３　ｍ　ｌを滴下後、攪拌する。

反応後、エーテルを加え、析出品をろ取して１−アミノ
−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン
臭化水素酸塩１０．３３ｇを得る。

収率７８％ ｍ、ｐ、１６３．５−１６５℃ 参考例　６ （±）−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）フェノ
ール臭化水素酸塩４．６４ｇ、炭酸カリウム６．９２ｇ
及びベンジルオキシカルボニルクロリド３．７５ｇの酢
酸エチル−水溶液を室温で攪拌後酢酸エチル層を分離し
、洗浄、乾燥し、溶媒を留去して（±）−４−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フ
ェノール４．８２ｇを淡黄色油状物として得る。

収率　８５％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２８５（Ｍ”）参考例　７〜９ 対応原料化合物を参考例６と同様に処理することにより
下記第１２表記載の化合物を得る。

参考例　１０ （ｌ）１−アミノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）プロパン塩酸塩４．１９ｇをクロロホルム−
炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルム層を
濃縮する。残香に臭化水素酸を加え、加熱還流後、溶媒
を留去する。残香を、イソプロピルアルコール−イソプ
ロピルエーテル混液から再結晶して、３−フルオロ−４
−（２−アミノ−１−メチルエチル）フェノール臭化水
素酸塩４．５３ｇを得る。

収率　９５％ ｍ、ｐ、　１８２−１８３．５℃ （２）　　氷晶４．４７ｇの酢酸エチル−水混液に炭酸
水素ナトリウム７．５２ｇを加え、攪拌後、ベンジルオ
キシカルボニルクロリド２．９ｇを加え、１時間撹拌す
る。反応後、酢酸エチル層を分離し、洗浄、乾燥する。

ついで、酢酸エチルを留去して３−フルオロ−４−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル
）フェノール５．８２ｇを油状物として得る。

収率　１００％ 参考例　１１ １−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）プロパン塩酸塩を参考例１Ｏと同様に処理すること
により２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−メチルエチル）フェノールを油状物と
して得る。

収率１００％ 参考例　１２ （ｌ）（±）−１−アミノ−２−（４−メトキシフェニ
ル）プロパン１９．８ｇと炭酸水素ナトリウム８４ｇの
酢酸エチル−水溶液を冷却下、アセチルクロリド１８．
８ｇの酢酸エチル溶液を滴下する。反応後、酢酸エチル
層を分離し、洗浄、乾燥後溶媒を留去して（±）−１−
アセチルアミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパ
ン２４゜８ｇを油状物として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２０７（Ｍ”）（２）氷晶の塩
化メチレン溶液に冷却・撹拌下ボロントリブロマイド６
９ｇの塩化メチレン溶液を滴下する。冷却下に反応後、
水で分解し、クロロホルムを加える。ついで有機層を分
離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して（±）−４−（２
−アセチルアミノ−１−メチルエチル）フェノール２３
．１ｇを油状物として得る。

収率　１００％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　１９３（Ｍ”）ＩＲνｍａＸ（
ｃｍ−’）：　３２９（ＬａＯ２（Ｌ１６５５参考例　
１３〜１５ 対応原料化合物を参考例１２と同様に処理することによ
り下記第１３表記載の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はいずれか
   一つ又は二つが低級アルキル基、他が水素原子であるこ
   とを表し、Ｒ＾５は１〜３個の置換基を有することもあ
   るフェニル基を表し、環Ａは１〜２個の置換基を有する
   こともあるフェニレン基を表し、基−ＣＯＯＲ＾６は保
   護されていても良いカルボキシル基を表す。）で示され
   るフェノキシ酢酸誘導体又はその塩。