JPH0186A - 三環性トリアゾロピリミジン類 - Google Patents
三環性トリアゾロピリミジン類Info
- Publication number
- JPH0186A JPH0186A JP63-25136A JP2513688A JPH0186A JP H0186 A JPH0186 A JP H0186A JP 2513688 A JP2513688 A JP 2513688A JP H0186 A JPH0186 A JP H0186A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は式
（式中、ＡはミＣ−Ａ′又は二Ｎ−を意味し、Ａ′ は
水素原子、低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル基
を意味し、Ｒはアルキル基、ハロゲノアルキル基、アル
ケニル基、ハロゲノアルケニル基、シクロアルキル基又
はシクロアルケニル基を意味し、該シクロアルキル基及
びシクロアルケニル基は水酸基、アルキル基、アルコキ
シ基、ハロゲン原子、アミノ基及びハロゲノアルキル基
より選ばれる置換基を１つ以上有してもよく、ｘは単結
合、アルキレン基又はアルケニレン基を意味し。
水素原子、低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル基
を意味し、Ｒはアルキル基、ハロゲノアルキル基、アル
ケニル基、ハロゲノアルケニル基、シクロアルキル基又
はシクロアルケニル基を意味し、該シクロアルキル基及
びシクロアルケニル基は水酸基、アルキル基、アルコキ
シ基、ハロゲン原子、アミノ基及びハロゲノアルキル基
より選ばれる置換基を１つ以上有してもよく、ｘは単結
合、アルキレン基又はアルケニレン基を意味し。
該アル上レン基及びアルケニレン基はアルコキシ基及び
ハロゲン原子より選ばれる置換基を一つ以上有してもよ
い、）で示される化合物及びその塩に関する。
ハロゲン原子より選ばれる置換基を一つ以上有してもよ
い、）で示される化合物及びその塩に関する。
式（りの化合物は優れた抗アレルギー作用を有し、医薬
として有用である。
として有用である。
〈従来の技術〉
近年、免疫反応等の種々の刺激により生成し。
アレルギー反応を引き起こすケミカルメデイエータ−の
一つとしてロイコトリエンＤ４（以下、 ＬＴＤ４と称
する。）が重要視されてきており２本ＬＴＤ４に対する
拮抗作用は抗アレルギー作用の指標の一つとしてますま
す重要であると考えられてきている。
一つとしてロイコトリエンＤ４（以下、 ＬＴＤ４と称
する。）が重要視されてきており２本ＬＴＤ４に対する
拮抗作用は抗アレルギー作用の指標の一つとしてますま
す重要であると考えられてきている。
又１本発明化合物に類似するものとして、特開昭６０−
２２６８８７号公報に開示されたものがあげられる０本
化合物についてはヒスタミン及びｓｌｏｗｒｅａｃｔｉ
ｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘ
、ｉｓの遊離抑制作用及び同種受動感作ラット皮膚アナ
フィラキシ−（以下、 ＰＣＡ）の抑制作用が開示され
ているが。
２２６８８７号公報に開示されたものがあげられる０本
化合物についてはヒスタミン及びｓｌｏｗｒｅａｃｔｉ
ｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘ
、ｉｓの遊離抑制作用及び同種受動感作ラット皮膚アナ
フィラキシ−（以下、 ＰＣＡ）の抑制作用が開示され
ているが。
前記ＬＴＤ４拮抗作用の開示はない。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明者等は優れたＬＴＤ４拮抗作用を有する化合物を
見い出すべく鋭意検討した結果１本発明を完成した。
見い出すべく鋭意検討した結果１本発明を完成した。
〈発明の構成〉
本発明は式（１）の化合物及びその塩に関する。
式（１）においてアルキル基としてはメチル。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、箪三級ブチ
ル等をあげることができる。アルコキシ基としてはメト
キシ６エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等をあげること
ができる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素をあげることができる。ハロゲノアルキル基とは
前記ハロゲン原子が一つ以上アルキル基に置換したもの
を意味し、その例としてはハロゲノメチル、ハロゲノエ
チル、ハロゲノブチル、ジハロゲノメチル、ジハロゲノ
ブチル、トリハロゲノメチル等をあげることができる。
ル等をあげることができる。アルコキシ基としてはメト
キシ６エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等をあげること
ができる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素をあげることができる。ハロゲノアルキル基とは
前記ハロゲン原子が一つ以上アルキル基に置換したもの
を意味し、その例としてはハロゲノメチル、ハロゲノエ
チル、ハロゲノブチル、ジハロゲノメチル、ジハロゲノ
ブチル、トリハロゲノメチル等をあげることができる。
アルケニル基としてはビニル、プロペニル、ブテニル等
をあげることができる。ハロゲノアルケニルとは上記ハ
ロゲン原子が前記アルケニル基に一つ以上置換したもの
を意味し、その例としてはハロゲノプロペニル、ハロゲ
ノブテニル等をあげることができる。シクロアルキル基
としてはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を
あげることができる。シクロアルケニル基としてはシク
ロへブテニル、シクロへキセニル、シクロオクテニル、
シクロデセニル。
をあげることができる。ハロゲノアルケニルとは上記ハ
ロゲン原子が前記アルケニル基に一つ以上置換したもの
を意味し、その例としてはハロゲノプロペニル、ハロゲ
ノブテニル等をあげることができる。シクロアルキル基
としてはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を
あげることができる。シクロアルケニル基としてはシク
ロへブテニル、シクロへキセニル、シクロオクテニル、
シクロデセニル。
シクロドデセニル等をあげることができる。アルキレン
基とはアルキル基が置換してもよいメチレン又はポリメ
チレンを意味し、その例としてはメチレン、エチレン、
トリメチレン、プロピレン。
基とはアルキル基が置換してもよいメチレン又はポリメ
チレンを意味し、その例としてはメチレン、エチレン、
トリメチレン、プロピレン。
エチルエチレン、テトラメチレン等をあげることができ
る。アルケニレンとしてはビニレン、プロペニレン、ｌ
−ブテニレン、２−ブテニレン、２−ペンテニレン、２
−メチルー１−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレ
ン、４−プロピル−２−ペンテニレン等をあげることが
できる。
る。アルケニレンとしてはビニレン、プロペニレン、ｌ
−ブテニレン、２−ブテニレン、２−ペンテニレン、２
−メチルー１−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレ
ン、４−プロピル−２−ペンテニレン等をあげることが
できる。
式（Ｉ）の化合物の塩としてはナトリウム８カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属又は
アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩等を例示す
ることができる。
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属又は
アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩等を例示す
ることができる。
式（Ｉ）の化合物は便宜的にＩ■−９−オキソ体として
表現したが９本化合物は下記の互変異性体の互変異性体
も本発明に含まれる。
表現したが９本化合物は下記の互変異性体の互変異性体
も本発明に含まれる。
更に式（Ｉ ）の化合物についてはその部分構造Ｒ及び
Ｘに由来する光学活性体等の各種異性体が存在する場合
があり、これらの各種異性体及びそれらの混合物も本発
明に含まれる。
Ｘに由来する光学活性体等の各種異性体が存在する場合
があり、これらの各種異性体及びそれらの混合物も本発
明に含まれる。
式（１）の化合物においては、Ｘがアルキレン基又はア
ルケニレン基でＲが一つ以上のアルキル基で置換されて
もよいシクロアルキル基である化基で置換された炭素数
５〜７のシクロアルキル基で、且つＡがＣＨ又はＮであ
る化合物をより好ましいものとしてあげることができる
。
ルケニレン基でＲが一つ以上のアルキル基で置換されて
もよいシクロアルキル基である化基で置換された炭素数
５〜７のシクロアルキル基で、且つＡがＣＨ又はＮであ
る化合物をより好ましいものとしてあげることができる
。
式（１）の化合物は下記反応式に従フて製造することが
出来る。
出来る。
（式中、 Ａ、Ｒ及びＸは前記に同じである。）即ち９
式（ＩＩ）の化合物又はその塩を適当量の酸性溶媒に加
えて酸性溶液又は酸性懸濁液とし。
式（ＩＩ）の化合物又はその塩を適当量の酸性溶媒に加
えて酸性溶液又は酸性懸濁液とし。
亜硝酸塩と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製
造することが出来る０反応は通常水冷下〜室温で３０分
間〜１日行われる。使用し得る酸性溶媒としては塩酸、
臭化水素酸等の無機酸並びに酢酸、プロピオン酸等の有
機酸及びこれらの混合物をあげることができる。亜硝酸
塩としては亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等をあげ
ることが出来る。該塩は式（Ｉりの化合物に対し通常等
モル以上使用される。
造することが出来る０反応は通常水冷下〜室温で３０分
間〜１日行われる。使用し得る酸性溶媒としては塩酸、
臭化水素酸等の無機酸並びに酢酸、プロピオン酸等の有
機酸及びこれらの混合物をあげることができる。亜硝酸
塩としては亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等をあげ
ることが出来る。該塩は式（Ｉりの化合物に対し通常等
モル以上使用される。
又１式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩を上記以外のジ
アゾ化の条件１例えば適当量の前記酸性溶媒中亜硝酸イ
ソアミル等の亜硝酸エステルと処理しても式（１）の化
合物を得ることが出来る。該エステルは式（ＩＩ）の化
合物に対し通常等モル以上使用される。
アゾ化の条件１例えば適当量の前記酸性溶媒中亜硝酸イ
ソアミル等の亜硝酸エステルと処理しても式（１）の化
合物を得ることが出来る。該エステルは式（ＩＩ）の化
合物に対し通常等モル以上使用される。
上述した式（夏りの原料化合物は新規化合物であり、以
下に述べる方法で製造することが出来る。
下に述べる方法で製造することが出来る。
（式中、 Ａ、 Ｒ′ＥＬびＸは前記に同じである。）
なお１式（ＩＩＩ ）の化合物のうち新規物質は公知の
チアジアゾール誘導体の製法（特開昭５８−１７７９９
７号公報参照）又はチアゾール誘導体の製法（Ｙａ、Ｇ
、Ｂａ１ｏｎ、Ｍ、Ｄ、Ｓｈｕｌｍａｎ、Ｎ、Ｖ、にｕ
ｘｎｅｔｓｏｖ ； Ｚｈ。
なお１式（ＩＩＩ ）の化合物のうち新規物質は公知の
チアジアゾール誘導体の製法（特開昭５８−１７７９９
７号公報参照）又はチアゾール誘導体の製法（Ｙａ、Ｇ
、Ｂａ１ｏｎ、Ｍ、Ｄ、Ｓｈｕｌｍａｎ、Ｎ、Ｖ、にｕ
ｘｎｅｔｓｏｖ ； Ｚｈ。
０「ｇ、にｈｉｍ、、 １５−％ １１号 ２３５１
頁 １９７９年参照）に準じて製造することが出来る。
頁 １９７９年参照）に準じて製造することが出来る。
上記反応工程について説明する。
式（ＩＩＩ ）の化合物とマロン酸エステル、好ましく
はマロン酸２．４．６−）リクロロフェニルエステルと
を反応に関与しない溶媒１例えばキシレン、ダウサムＡ
等の存在下又は非存在下反応させることにより式（ｒＶ
）の化合物を製造することが出来る。反応は通常１００
〜２５０℃で３０分間〜１０時間行われる。
はマロン酸２．４．６−）リクロロフェニルエステルと
を反応に関与しない溶媒１例えばキシレン、ダウサムＡ
等の存在下又は非存在下反応させることにより式（ｒＶ
）の化合物を製造することが出来る。反応は通常１００
〜２５０℃で３０分間〜１０時間行われる。
式（ｒＶ）の化合物を発煙硝酸と反応に関与しない溶媒
１例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下又は非存在下
反応させることにより式（Ｖ）の化合物を製造すること
が出来る０反応は通常−１０〜８０℃で３０分間〜１５
時間行われる。
１例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下又は非存在下
反応させることにより式（Ｖ）の化合物を製造すること
が出来る０反応は通常−１０〜８０℃で３０分間〜１５
時間行われる。
式（Ｖ）の化合物を反応に関与しない溶媒中もしくは無
溶媒下で、脱酸剤の存在下オキシ塩化燐と反応させるこ
とにより０式（Ｖｌ）の化合物を製造することが出来る
。脱酸剤としてはジメチルアニリン、ジエチルアニリン
、トリプロピルアミン等の有機塩基が好適に使用される
０本反応は通常室温〜１００℃で３０分間〜５時間行わ
れる。
溶媒下で、脱酸剤の存在下オキシ塩化燐と反応させるこ
とにより０式（Ｖｌ）の化合物を製造することが出来る
。脱酸剤としてはジメチルアニリン、ジエチルアニリン
、トリプロピルアミン等の有機塩基が好適に使用される
０本反応は通常室温〜１００℃で３０分間〜５時間行わ
れる。
式（Ｖｌ）の化合物を反応に関与しない溶媒０例えばア
ルコール類、ジオキサン等の存在下又は非存在下アンモ
ニアと反応させることにより０式（■）の化合物を製造
することが出来る０反応は通常水冷下〜８０℃で３０分
間〜５時間行われる。
ルコール類、ジオキサン等の存在下又は非存在下アンモ
ニアと反応させることにより０式（■）の化合物を製造
することが出来る０反応は通常水冷下〜８０℃で３０分
間〜５時間行われる。
式（■）の化合物を通常の還元反応９例えば接触還元法
又は金属と酸による還元法等にふすことにより式（ＩＩ
）の原料化合物を製造することが出来る。
又は金属と酸による還元法等にふすことにより式（ＩＩ
）の原料化合物を製造することが出来る。
〈発明の効果〉
本発明化合物は優れたＬＴＤ、拮抗作用を有すると共に
ＰＣＡを経口投与により有意に抑制するものである。
ＰＣＡを経口投与により有意に抑制するものである。
従って１本発明化合物は気管支喘息、アレルギー性胃腸
障害、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、枯草熱
、璋麻疹、炎症性疾患等の治僚又は予防に有効である。
障害、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、枯草熱
、璋麻疹、炎症性疾患等の治僚又は予防に有効である。
本発明を以下の実施例、参考例及び試験例により説明す
る一 実施例１ ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−
二トロー５８−［１，３，４］ チアジアゾロ［３、２
−ａ］ ピリミジン−５−オン６．４６ｇ及び粉末錫１
１．９ｇをジオキサンｔｏｏｍｔに懸濁し、おだやかに
加熱還流しながら。
る一 実施例１ ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−
二トロー５８−［１，３，４］ チアジアゾロ［３、２
−ａ］ ピリミジン−５−オン６．４６ｇ及び粉末錫１
１．９ｇをジオキサンｔｏｏｍｔに懸濁し、おだやかに
加熱還流しながら。
濃塩酸１４．４ｍｌを滴下した。 １時間加熱還流後不
溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、イソプロパツール
を加え析出物を濾取した。これを濃塩酸２００ｍ１及び
水２００ａ＋１に懸濁させ一５〜θ℃に冷却し、攪拌下
皿硝酸ナトリウム５．０ｇの水溶液４０ｍ１を滴下した
。水冷下５．５時間攪拌後析出物を濾取して９５零エタ
ノールより再結晶し、単黄色結晶として表題化合物２．
０ｇを得た。融点２６５〜２７０℃（分解）実施例１と
同様にして式（Ｉ）で表わされる実施例２〜１６の化合
物を合成した。
溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、イソプロパツール
を加え析出物を濾取した。これを濃塩酸２００ｍ１及び
水２００ａ＋１に懸濁させ一５〜θ℃に冷却し、攪拌下
皿硝酸ナトリウム５．０ｇの水溶液４０ｍ１を滴下した
。水冷下５．５時間攪拌後析出物を濾取して９５零エタ
ノールより再結晶し、単黄色結晶として表題化合物２．
０ｇを得た。融点２６５〜２７０℃（分解）実施例１と
同様にして式（Ｉ）で表わされる実施例２〜１６の化合
物を合成した。
実施例に記した化合物の元素分析値、核磁気共鳴スペク
トル及び赤外吸収スペクトルを下表に示す。
トル及び赤外吸収スペクトルを下表に示す。
１ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６０Ｓ５１，３０ ５．３０
２７．６１Ｓ１．Ｏｌ ５．４１ ２７．５４ ２ Ｃｌ２Ｈ，４Ｎ６０Ｓ ４９．６４ ４
．８６ ２８．９５４９．７４ ４．９０ ２９．
コ１３ Ｃ，３Ｈ１６ｔＪ６０Ｓ ５１．
３０ ５．３Ｇ ２７．６１５１．５３ ５．２６
２７．７７ ４ Ｃ１２１１，４Ｎ６０１ ４９．６４
４．８６ ２＋１．９５４９．４０ ４．９２ ２８．
７２ ５ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６０５ ５２．８１ ｇ
、７ｏ ２ｇ、４０５２．７６ Ｓ、フッ ２
６．３０６ Ｃ１４Ｈ１８１１６Ｏ５５２，８１
５，７０２６，４０５２，８６５，６９’２６．５ａ ７Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６０Ｓ５２・８１５・７０２６・４０
５２．８１ ５．６８ ２６．５８ −・１シ （ｔ、 ｊｌｉ矛 Ｊ、ＬＩＪ Ｉｍ、ＡＨン １５ Ｃ，、Ｈ２８１ｆ６Ｏ５５Ｂ、７４
７．２６ ２１．６３５８．５８ ７．１Ｇ
２１．６９ １６ Ｃ１５Ｈ，、Ｎ５０Ｓ ５ｇ、７６
６．０３ ２２．０？５６．７０ ６．１８ ２１．９
３ １７ Ｃ１３Ｈ１４ｔＪ６０Ｓ ５１．６
４ ４．６？ ２１．８０５１．４５ ４．Ｂ５
２フ、２３１８Ｃ，４Ｈ，８Ｎ６０５！ ５２
４１ ５．７０ ２６．４０５２．５８ ５．８１ ２
６．’２２ １９ Ｃ１５＋１２ＯＮ６０５１ ５４．２０
６．０６ ２５．２８５４．２１ ６．３０ ２５．
１９ 実施例で用いた式（ｒＶ）、 （Ｖ）、 （Ｖｌ）
及び（■）の原料化合物の合成法を参考例として以下に
述べる。
２７．６１Ｓ１．Ｏｌ ５．４１ ２７．５４ ２ Ｃｌ２Ｈ，４Ｎ６０Ｓ ４９．６４ ４
．８６ ２８．９５４９．７４ ４．９０ ２９．
コ１３ Ｃ，３Ｈ１６ｔＪ６０Ｓ ５１．
３０ ５．３Ｇ ２７．６１５１．５３ ５．２６
２７．７７ ４ Ｃ１２１１，４Ｎ６０１ ４９．６４
４．８６ ２＋１．９５４９．４０ ４．９２ ２８．
７２ ５ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６０５ ５２．８１ ｇ
、７ｏ ２ｇ、４０５２．７６ Ｓ、フッ ２
６．３０６ Ｃ１４Ｈ１８１１６Ｏ５５２，８１
５，７０２６，４０５２，８６５，６９’２６．５ａ ７Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６０Ｓ５２・８１５・７０２６・４０
５２．８１ ５．６８ ２６．５８ −・１シ （ｔ、 ｊｌｉ矛 Ｊ、ＬＩＪ Ｉｍ、ＡＨン １５ Ｃ，、Ｈ２８１ｆ６Ｏ５５Ｂ、７４
７．２６ ２１．６３５８．５８ ７．１Ｇ
２１．６９ １６ Ｃ１５Ｈ，、Ｎ５０Ｓ ５ｇ、７６
６．０３ ２２．０？５６．７０ ６．１８ ２１．９
３ １７ Ｃ１３Ｈ１４ｔＪ６０Ｓ ５１．６
４ ４．６？ ２１．８０５１．４５ ４．Ｂ５
２フ、２３１８Ｃ，４Ｈ，８Ｎ６０５！ ５２
４１ ５．７０ ２６．４０５２．５８ ５．８１ ２
６．’２２ １９ Ｃ１５＋１２ＯＮ６０５１ ５４．２０
６．０６ ２５．２８５４．２１ ６．３０ ２５．
１９ 実施例で用いた式（ｒＶ）、 （Ｖ）、 （Ｖｌ）
及び（■）の原料化合物の合成法を参考例として以下に
述べる。
なお、参考例の化合物のＡ、Ｒ−Ｘ−は参考例と同じ番
号の実施例の化合物におけるＡ、Ｒ−Ｘ−と夫々一致す
る。
号の実施例の化合物におけるＡ、Ｒ−Ｘ−と夫々一致す
る。
参考例１
−５−オン
１）２−アミノ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−
［１，３，４］チアジアゾール９．５０ｇ及びマロン酸
２，４゜６−ドリクロロフエニルエステル２１．８ｇを
キシレン７０ｍ１中、浴温１４０〜１５０℃で２時間攪
拌した。冷却後析出物を濾取し、エタノール、エーテル
で順次洗い、融点２１５〜２１９℃の２−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ−５８−［１，３，
４］ チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オ
ンの無色板状結晶１０．３ｇを得た。
［１，３，４］チアジアゾール９．５０ｇ及びマロン酸
２，４゜６−ドリクロロフエニルエステル２１．８ｇを
キシレン７０ｍ１中、浴温１４０〜１５０℃で２時間攪
拌した。冷却後析出物を濾取し、エタノール、エーテル
で順次洗い、融点２１５〜２１９℃の２−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ−５８−［１，３，
４］ チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オ
ンの無色板状結晶１０．３ｇを得た。
元素分析 Ｃｌ３８Ｉ７Ｎ、０２Ｓとして計算値 Ｃ５
５，８９，Ｈ６，１３，Ｎ １５．Ｑ４実測値 Ｃ５６
，０４，Ｈ６，１７，Ｎ １５．２２２） ２−（２
−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ−５）１−
［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ ピリミジ
ン−５−オン９．７７ｇを酢酸１２５ｍ１に懸濁させ、
水冷攪拌下発煙硝酸３．５ｍｌを滴下した。室温で２．
５時間攪拌後析出物を濾取し、水、イソプロパツール、
エーテルで順次洗い、融点１７０〜１７１℃の２−（２
−シクロヘキシルエチル）−７−ヒトロキシー６−二ト
ロー５ト［１，３，４］ チアジアゾロ［３，２−ａ］
ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶１０．３ｇを得た
。
５，８９，Ｈ６，１３，Ｎ １５．Ｑ４実測値 Ｃ５６
，０４，Ｈ６，１７，Ｎ １５．２２２） ２−（２
−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ−５）１−
［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ ピリミジ
ン−５−オン９．７７ｇを酢酸１２５ｍ１に懸濁させ、
水冷攪拌下発煙硝酸３．５ｍｌを滴下した。室温で２．
５時間攪拌後析出物を濾取し、水、イソプロパツール、
エーテルで順次洗い、融点１７０〜１７１℃の２−（２
−シクロヘキシルエチル）−７−ヒトロキシー６−二ト
ロー５ト［１，３，４］ チアジアゾロ［３，２−ａ］
ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶１０．３ｇを得た
。
元素分析 Ｃ１３）１１６Ｎ４０４ｓとして計算値 Ｃ
４８，１４，Ｈ４，９７，Ｎ １７．２７実測値 Ｃ４
７，８７，Ｈ４，８９，Ｎ １７．４１３） ２−（
２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ−ａ−ニ
トロ−５Ｈ−［１，３，４］ チアジアゾロ［３、２−
ａ］ ピリミジン−５−オン１０．２ｇをオキシ塩化ｆ
ｉ３０ｍｌに懸濁し、室温攪拌下、トリプロピルアミン
４＋ｎｌを滴下し、８０〜８５℃で３時間攪拌した。反
応液を冷却後氷水に加え析出物を濾取し、水洗して融点
１３６〜 １３７℃の７−クロロ−２−（２−シクロヘ
キシルエチル）−６−ニトロ−５８−［１，３，４］
チアジアゾロ［３，２−ａｌピリミジン−５−オンの結
晶性粉末１０．４ｇを得た。
４８，１４，Ｈ４，９７，Ｎ １７．２７実測値 Ｃ４
７，８７，Ｈ４，８９，Ｎ １７．４１３） ２−（
２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ−ａ−ニ
トロ−５Ｈ−［１，３，４］ チアジアゾロ［３、２−
ａ］ ピリミジン−５−オン１０．２ｇをオキシ塩化ｆ
ｉ３０ｍｌに懸濁し、室温攪拌下、トリプロピルアミン
４＋ｎｌを滴下し、８０〜８５℃で３時間攪拌した。反
応液を冷却後氷水に加え析出物を濾取し、水洗して融点
１３６〜 １３７℃の７−クロロ−２−（２−シクロヘ
キシルエチル）−６−ニトロ−５８−［１，３，４］
チアジアゾロ［３，２−ａｌピリミジン−５−オンの結
晶性粉末１０．４ｇを得た。
元素分析 Ｃ＋３Ｈ＋５ＣＩＮ４０３Ｓ３４）１２０と
して計算値 Ｃ４４，９６，Ｈ４，５０，Ｎ １６．１
３実測値 Ｃ４４，９２，Ｈ４，３８，Ｎ １Ｂ、２４
４）７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−
６−二トロー５８−［１，３，４］ チアジアゾロ［３
，２−ａ］ ピリミジン−５−オン９．５９ｇをエタノ
ール１００ｍ１に懸濁し。
して計算値 Ｃ４４，９６，Ｈ４，５０，Ｎ １６．１
３実測値 Ｃ４４，９２，Ｈ４，３８，Ｎ １Ｂ、２４
４）７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−
６−二トロー５８−［１，３，４］ チアジアゾロ［３
，２−ａ］ ピリミジン−５−オン９．５９ｇをエタノ
ール１００ｍ１に懸濁し。
室温攪拌下、濃アンモニア水７ｍｌを加え５．５時間攪
拌した。析出物を濾取し、エタノール、エーテルで順次
洗い、融点２４９〜２５１’ｅの７−アミノ−２−（２
−シクロヘキシルエチル）−６−ニトロ−５８−［１，
３゜４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ ピリミジン−５
−オンのン炎黄色結晶７．ＱＳｇを得た。
拌した。析出物を濾取し、エタノール、エーテルで順次
洗い、融点２４９〜２５１’ｅの７−アミノ−２−（２
−シクロヘキシルエチル）−６−ニトロ−５８−［１，
３゜４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ ピリミジン−５
−オンのン炎黄色結晶７．ＱＳｇを得た。
元素分析 Ｃ１５Ｈ１ｙＮｓＯｓＳとして計算値 Ｃ４
Ｂ、２８． Ｈ５，３０，Ｎ ２１．６Ｂ実測値 Ｃ４
Ｂ、３１． Ｈ５，３２，Ｎ ２１．６６参考例１と同
様にして式（■）で表わされる参考例２〜１６の化合物
を得た。
Ｂ、２８． Ｈ５，３０，Ｎ ２１．６Ｂ実測値 Ｃ４
Ｂ、３１． Ｈ５，３２，Ｎ ２１．６６参考例１と同
様にして式（■）で表わされる参考例２〜１６の化合物
を得た。
式（Ｉｌｌ ）の原料化合物のうち新規物質についてそ
の融点を以下に示した。
の融点を以下に示した。
なお、各原料化合物の番号は原料化合物のＡ、Ｒ−Ｘ−
と対応したＡ、Ｒ−Ｘ−を有する実施例の化合物の番号
と一致させた。
と対応したＡ、Ｒ−Ｘ−を有する実施例の化合物の番号
と一致させた。
本発明化合物の優れたＬＴＤ、拮抗作用は、 ＬＴＤ４
による摘出モルモット回腸の収縮に対する抑制作用によ
り確認された。
による摘出モルモット回腸の収縮に対する抑制作用によ
り確認された。
体！ｔ ３００〜６００ｇの雄性モルモットを放血致死
させた後１回腸を摘出し長さ約２ｃｍの標本を作製した
。この回腸標本を９５％（ｈ〜５４ＧＯ２の混合ガスを
通気したＴｙｒｏｄｅ液５ａｉ１ （３０± １℃）を
満たしたＭａｇｎｕｓ槽中に懸垂した０回腸の収縮は０
．５ｇの加重下で等強性トランスジューサーによりレコ
ーダーに記録した。
させた後１回腸を摘出し長さ約２ｃｍの標本を作製した
。この回腸標本を９５％（ｈ〜５４ＧＯ２の混合ガスを
通気したＴｙｒｏｄｅ液５ａｉ１ （３０± １℃）を
満たしたＭａｇｎｕｓ槽中に懸垂した０回腸の収縮は０
．５ｇの加重下で等強性トランスジューサーによりレコ
ーダーに記録した。
安定した収縮反応が生じることを確認した後。
ＬＴＤ４ （３，０ｎｇ／ｍｌ）を加え収縮反応を惹起
させた。薬物の前処置時間は１分とし、その時生じた収
縮の程度を被験薬物無添加時の収縮と比較し、その抑制
率から５峙抑制用量（ＩＣ，。値）を算出した。
させた。薬物の前処置時間は１分とし、その時生じた収
縮の程度を被験薬物無添加時の収縮と比較し、その抑制
率から５峙抑制用量（ＩＣ，。値）を算出した。
対照化合物として６−（２−フェニルエチルｌ−［１゜
３．４］チアジアゾロ［３，２−ａｌ ［１，２，３］
トリアゾロ［４，５−ｄ］ ヒリミジ：／ −９（Ｉ
Ｈ）−オン（特開昭８０−２２１ｉ８８７号公報参照）
を選択した。この化合物のＩＣｓ。値に対する本発明化
合物のＩＣ５ｏ値の比活性を算出した。結果を以下の表
に示した。
３．４］チアジアゾロ［３，２−ａｌ ［１，２，３］
トリアゾロ［４，５−ｄ］ ヒリミジ：／ −９（Ｉ
Ｈ）−オン（特開昭８０−２２１ｉ８８７号公報参照）
を選択した。この化合物のＩＣｓ。値に対する本発明化
合物のＩＣ５ｏ値の比活性を算出した。結果を以下の表
に示した。
上表から明らかなように本発明化合物は対照化合物に比
べ優れたＬＴＤ４拮抗作用を示した。
べ優れたＬＴＤ４拮抗作用を示した。
試験徊２ＰＣＡ試験
１）抗血清の調製
体重１７０〜２５０ｇのスブラグドーレー系雌性ラット
（ＣＲＪ−ＣＤ （５０）系１日本チャールスリバー）
に。
（ＣＲＪ−ＣＤ （５０）系１日本チャールスリバー）
に。
生理的食塩水に溶解した卵白アルブミンを各ラットに５
ｇｇ／体重ｋｇずつ筋肉内へ注射し、更に２Ｘ１０”個
の百中ゼキ死菌をｉｍｌ生理的食塩水に懸濁し腹腔内注
射した。その１０日後ラット １匹当り３０００隻のＮ
ｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｉｓを皮下に注射した。その１４日後採血して抗血清を
得た。この抗血清のラットを用いた４８時間ＰＣＡによ
り測定した。抗体価は１：１２８〜ｌ：２５Ｂであった
。
ｇｇ／体重ｋｇずつ筋肉内へ注射し、更に２Ｘ１０”個
の百中ゼキ死菌をｉｍｌ生理的食塩水に懸濁し腹腔内注
射した。その１０日後ラット １匹当り３０００隻のＮ
ｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｉｓを皮下に注射した。その１４日後採血して抗血清を
得た。この抗血清のラットを用いた４８時間ＰＣＡによ
り測定した。抗体価は１：１２８〜ｌ：２５Ｂであった
。
２） ＰＣ＾試験
上述した抗血清を下記対照群における青染スポットが直
径約１０ｇ＋ａを示す様に生理的食塩水で希釈して用い
た。
径約１０ｇ＋ａを示す様に生理的食塩水で希釈して用い
た。
体重１８０ｇ前後のスブラグドーレー系雄性ラットを１
群５匹とし背部皮内に希釈した抗血清０．０５ｍ１を注
射した。その４８時間後卵白アルブミンＳｌ１ｇを含む
０．５零工バンスブルー生理的食塩水溶液１ｍｌを静脈
内投与することにより ＰＣＡ反応を惹起した。
群５匹とし背部皮内に希釈した抗血清０．０５ｍ１を注
射した。その４８時間後卵白アルブミンＳｌ１ｇを含む
０．５零工バンスブルー生理的食塩水溶液１ｍｌを静脈
内投与することにより ＰＣＡ反応を惹起した。
惹起３０分後にラットを断頭放血致死させ、背部皮膚を
剥離し、その青染スポット（色素漏出斑）の色素量をＫ
ａｔａｙａｍａ等の方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 １ｍ
ｍｕｎ−ｏｌ、、 ２２巻 ８９〜１０１頁 １９７８
年）に従って測定した。
剥離し、その青染スポット（色素漏出斑）の色素量をＫ
ａｔａｙａｍａ等の方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 １ｍ
ｍｕｎ−ｏｌ、、 ２２巻 ８９〜１０１頁 １９７８
年）に従って測定した。
被験化合物はｌｏｍｇを５１ｍ１の０．５零〇ＭＣ溶液
に懸濁し、惹起注射３０分前に各ラット １０ｍｇ／体
重ｋｇを経口投与した。一方対照群にはＯ，Ｓｋ ＣＭ
Ｃ液のみを投与した。 ＰＣＡの抑制率は下式により
求めた。
に懸濁し、惹起注射３０分前に各ラット １０ｍｇ／体
重ｋｇを経口投与した。一方対照群にはＯ，Ｓｋ ＣＭ
Ｃ液のみを投与した。 ＰＣＡの抑制率は下式により
求めた。
ＰＣＡの抑制重重）＝ユ吐−×１００
ａ：対照群の青染スポットの色素量の平均値ｂ：薬物投
与群の青染スポットの色素量の平均値本発明化合物のｐ
ｃ＾の抑制率を下記表に示す。
与群の青染スポットの色素量の平均値本発明化合物のｐ
ｃ＾の抑制率を下記表に示す。
上表から明らかなように２本発明化合物は優れたＰＣＡ
抑制作用を示した。
抑制作用を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
数式、化学式、表等があります▼を意味し、Ａ′は水素
原子、低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル基を意
味し、Ｒはアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニ
ル基、ハロゲノアルケニル基、シクロアルキル基又はシ
クロアルケニル基を意味し、該シクロアルキル基及びシ
クロアルケニル基は水酸基、アルキル基、アルコキシ基
、ハロゲン原子、アミノ基及びハロゲノアルキル基より
選ばれる置換基を一つ以上有してもよく、Ｘは単結合、
アルキレン基又はアルケニレン基を意味し、該アルキレ
ン基及びアルケニレン基はアルコキシ基及びハロゲン原
子より選ばれる置換基を一つ以上有してもよい。）で示
される化合物及びその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-25136A JPH0186A (ja) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | 三環性トリアゾロピリミジン類 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2585387 | 1987-02-06 | ||
| JP62-25853 | 1987-02-06 | ||
| JP63-25136A JPH0186A (ja) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | 三環性トリアゾロピリミジン類 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6486A JPS6486A (en) | 1989-01-05 |
| JPH0186A true JPH0186A (ja) | 1989-01-05 |
| JPH059436B2 JPH059436B2 (ja) | 1993-02-04 |
Family
ID=
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