JPH059436B2 - - Google Patents
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- JPH059436B2 JPH059436B2 JP2513688A JP2513688A JPH059436B2 JP H059436 B2 JPH059436 B2 JP H059436B2 JP 2513688 A JP2513688 A JP 2513688A JP 2513688 A JP2513688 A JP 2513688A JP H059436 B2 JPH059436 B2 JP H059436B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- lower alkyl
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
＜産業上の利用分野＞
本発明は式
（式中、ＡはＣ−A′又はＮ−を意味し、
A′は水素原子、低級アルキル基又はハロゲノ低
級アルキル基を意味し、Ｒは低級アルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ
ゲノ低級アルケニル基、シクロアルキル基又はシ
クロアルケニル基を意味し、該シクロアルキル基
及びシクロアルケニル基は水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基
及びハロゲノ低級アルキル基より選ばれる置換基
を１つ以上有してもよく、Ｘは単結合、アルキレ
ン基又はアルケニレン基を意味し、該アルキレン
基及びアルケニレン基は低級アルコキシ基及びハ
ロゲン原子より選ばれる置換基を一つ以上有して
もよい。）で示される化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩に関する。 式（）の化合物及びその互変異性体並びにそ
れらの塩は優れた抗アレルギー作用を有し、医薬
として有用である。 ＜従来の技術＞ 近年、免疫反応等の種々の刺激により生成し、
アレルギー反応を引き起こすケミカルメデイエー
ターの一つとしてロイコトリエンD4（以下、
LTD4と称する。）が重要視されてきており、本
LTD4に対する拮抗作用は抗アレルギー作用の指
標の一つとしてますます重要であると考えられて
きている。 又、本発明化合物に類似するものとして、特開
昭60−226887号公報に開示されたものがあげられ
る。本化合物についてはヒスタミン及びslow
reacting substance of anaphylaxisの遊離抑制
作用及び同種受動感作ラツト皮膚アナフイラキシ
ー（以下、PCA）の抑制作用が開示されている
が、前記LTD4拮抗作用の開示はない。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者等は優れたLTD4拮抗作用を有する化
合物を見い出すべく鋭意検討した結果本発明を完
成した。 ＜発明の構成＞ 本発明は式（）の化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩に関する。 式（）及びその互変異性体において低級アル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、第三級ブチル等をあげること
ができる。低級アルコキシ基としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等をあげること
ができる。ハロゲン原子としてはフツ素、塩素、
臭素、ヨウ素をあげることができる。ハロゲノ低
級アルキル基とは前記ハロゲン原子が一つ以上低
級アルキル基に置換したものを意味し、その例と
してはハロゲノメチル、ハロゲノエチル、ハロゲ
ノブチル、ジハロゲノメチル、ジハロゲノブチ
ル、トリハロゲノメチル等をあげることができ
る。低級アルケニル基としてはビニル、プロペニ
ル、ブテニル等をあげることができる。ハロゲノ
低級アルケニルとは上記ハロゲン原子が前記低級
アルケニル基に一つ以上置換したものを意味し、
その例としてはハロゲノプロペニル、ハロゲノブ
テニル等をあげることができる。シクロアルキル
基としてはシクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシ
ル、シクロドデシル等をあげることができる。シ
クロアルケニル基としてはシクロヘプテニル、シ
クロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロデセ
ニル、シクロドデセニル等をあげることができ
る。アルキレン基とは低級アルキル基が置換して
もよいメチレン又はポリメチレンを意味し、その
例としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、
プロピレン、エチルエチレン、テトラメチレン等
をあげることができる。アルケニレンとしてはビ
ニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブ
テニレン、２−ペンテニレン、２−メチル−１−
ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、４−
プロピル−２−ペンテニレン等をあげることがで
きる。 式（）の化合物及びその互変異性体の塩とし
てはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム等のアルカリ土類金属又はアンモニア、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−
メチルグルカミン等のアミン類との塩等を例示す
ることができる。 式（）の化合物は便宜的に1H−９−オキソ
体として表現したが、本化合物は下記の互変異性
体（′），（″）及び（）を含んでいる。こ
れらの互変異性体も本発明に含まれる。 更に式（）の化合物についてはその部分構造
Ｒ及びＸに由来する光学活性体等の各種異性体が
存在する場合があり、これらの各種異性体及びそ
れらの混合物も本発明に含まれる。 式（）の化合物においては、Ｘがアルキレン
基又はアルケニレン基でＲが一つ以上の低級アル
キル基で置換されてもよいシクロアルキル基であ
る化合物を好ましいものとしてあげることができ
る。中でも、式（）においてＸがエチレン基、
プロピレン基又はビニレン基で、Ｒが一つ以上の
アルキル基で置換された炭素数５〜７のシクロア
ルキル基で、且つＡがCH又はＮである化合物を
より好ましいものとしてあげることができる。 式（）の化合物は下記反応式に従つて製造す
ることが出来る。 （式中、Ａ，Ｒ及びＸは前記に同じである。） 即ち、式（）の化合物又はその塩を適当量の
酸性溶媒に加えて酸性溶液又は酸性懸濁液とし、
亜硝酸塩と反応させることにより式（）の化合
物を製造することが出来る。反応は通常氷冷下〜
室温で30分間〜１日行われる。使用し得る酸性溶
媒としては塩酸、臭化水素酸等の無機酸並びに酢
酸、プロピオン酸等の有機酸及びこれらの混合物
をあげることができる。亜硝酸塩としては亜硝酸
ナトリウム、亜硝酸カリウム等をあげることが出
来る。該塩は式（）の化合物に対し通常等モル
以上使用される。 又、式（）の化合物あるいはその塩を上記以
外のジアゾ化の条件、例えば適当量の前記酸性溶
媒中亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステルと処理
しても式（）の化合物を得ることが出来る。該
エステルは式（）の化合物に対し通常等モル以
上使用される。 上述した式（）の原料化合物は新規化合物で
あり、以下に述べる方法で製造することが出来
る。 （式中、Ａ，Ｒ及びＸは前記に同じである。） なお、式（）の化合物のうち新規物質は公知
のチアジアゾール誘導体の製法（特開昭58−
177997号公報参照）又はチアゾール誘導体の製法
（Ya.G.Balon，M.D.Shulman，N.V.
Kuznetsov；Zh.Org.Khim.，15巻11号2351頁
1979年参照）に準じて製造することが出来る。 上記反応工程について説明する。 式（）の化合物とマロン酸エステル、好まし
くはマロン酸２，４，６−トリクロロフエニルエ
ステルとを反応に関与しない溶媒、例えばキシレ
ン、ダウサムＡ等の存在下又は非存在下反応させ
ることにより式（）の化合物を製造することが
出来る。反応は通常100〜250℃で30分間〜10時間
行われる。 式（）の化合物を発煙硝酸と反応に関与しな
い溶媒、例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下
又は非存在下反応させることにより式（）の化
合物を製造することが出来る。反応は通常−10〜
80℃で30分間〜15時間行われる。 式（）の化合物を反応に関与しない溶媒中も
しくは無溶媒下で、脱酸剤の存在下オキシ塩化燐
と反応させることにより、式（）の化合物を製
造することが出来る。脱酸剤としてはジメチルア
ニリン、ジエチルアニリン、トリプロピルアミン
等の有機塩基が好適に使用される。本反応は通常
室温〜100℃で30分間〜５時間行われる。 式（）の化合物を反応に関与しない溶媒、例
えばアルコール類、ジオキサン等の存在下又は非
存在下アンモニアと反応させることにより、式
（）の化合物を製造することが出来る。反応は
通常氷冷下〜80℃で30分間〜５時間行われる。 式（）の化合物を通常の還元反応、例えば接
触還元法又は金属と酸による還元法等にふすこと
により式（）の原料化合物を製造することが出
来る。 ＜発明の効果＞ 本発明化合物は優れたLTD4拮抗作用を有する
と共にPCAを経口投与により有意に抑制するも
のである。 従つて、本発明化合物は気管支喘息、アレルギ
ー性胃腸障害、アレルギー性結膜炎、アレルギー
性鼻炎、枯草熱、蕁麻疹、炎症性疾患等の治療又
は予防に有効である。 本発明を以下の実施例、参考例及び試験例によ
り説明する。 実施例 １ ６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，
４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，２，３］
トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９
（1H）−オン ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン6.46g及び粉
末錫11.9gをジオキサン100mlに懸濁し、おだやか
に加熱還流しながら、濃塩酸14.4mlを滴下した。
１時間加熱還流後不溶物を濾別した。濾液を減圧
濃縮し、イソプロパノールを加え析出物を濾取し
た。これを濃塩酸200ml及び水200mlに懸濁させ−
５〜０℃に冷却し、攪拌下亜硝酸ナトリウム5.0g
の水溶液40mlを滴下した。氷冷下5.5時間攪拌後
析出物を濾取して95％エタノールより再結晶し、
淡黄色結晶として表題化合物2.0gを得た。融点
265〜270℃（分解） 実施例１と同様にして式（）で表わされる実
施例２〜16の化合物を合成した。
A′は水素原子、低級アルキル基又はハロゲノ低
級アルキル基を意味し、Ｒは低級アルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ
ゲノ低級アルケニル基、シクロアルキル基又はシ
クロアルケニル基を意味し、該シクロアルキル基
及びシクロアルケニル基は水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基
及びハロゲノ低級アルキル基より選ばれる置換基
を１つ以上有してもよく、Ｘは単結合、アルキレ
ン基又はアルケニレン基を意味し、該アルキレン
基及びアルケニレン基は低級アルコキシ基及びハ
ロゲン原子より選ばれる置換基を一つ以上有して
もよい。）で示される化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩に関する。 式（）の化合物及びその互変異性体並びにそ
れらの塩は優れた抗アレルギー作用を有し、医薬
として有用である。 ＜従来の技術＞ 近年、免疫反応等の種々の刺激により生成し、
アレルギー反応を引き起こすケミカルメデイエー
ターの一つとしてロイコトリエンD4（以下、
LTD4と称する。）が重要視されてきており、本
LTD4に対する拮抗作用は抗アレルギー作用の指
標の一つとしてますます重要であると考えられて
きている。 又、本発明化合物に類似するものとして、特開
昭60−226887号公報に開示されたものがあげられ
る。本化合物についてはヒスタミン及びslow
reacting substance of anaphylaxisの遊離抑制
作用及び同種受動感作ラツト皮膚アナフイラキシ
ー（以下、PCA）の抑制作用が開示されている
が、前記LTD4拮抗作用の開示はない。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者等は優れたLTD4拮抗作用を有する化
合物を見い出すべく鋭意検討した結果本発明を完
成した。 ＜発明の構成＞ 本発明は式（）の化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩に関する。 式（）及びその互変異性体において低級アル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、第三級ブチル等をあげること
ができる。低級アルコキシ基としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等をあげること
ができる。ハロゲン原子としてはフツ素、塩素、
臭素、ヨウ素をあげることができる。ハロゲノ低
級アルキル基とは前記ハロゲン原子が一つ以上低
級アルキル基に置換したものを意味し、その例と
してはハロゲノメチル、ハロゲノエチル、ハロゲ
ノブチル、ジハロゲノメチル、ジハロゲノブチ
ル、トリハロゲノメチル等をあげることができ
る。低級アルケニル基としてはビニル、プロペニ
ル、ブテニル等をあげることができる。ハロゲノ
低級アルケニルとは上記ハロゲン原子が前記低級
アルケニル基に一つ以上置換したものを意味し、
その例としてはハロゲノプロペニル、ハロゲノブ
テニル等をあげることができる。シクロアルキル
基としてはシクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシ
ル、シクロドデシル等をあげることができる。シ
クロアルケニル基としてはシクロヘプテニル、シ
クロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロデセ
ニル、シクロドデセニル等をあげることができ
る。アルキレン基とは低級アルキル基が置換して
もよいメチレン又はポリメチレンを意味し、その
例としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、
プロピレン、エチルエチレン、テトラメチレン等
をあげることができる。アルケニレンとしてはビ
ニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブ
テニレン、２−ペンテニレン、２−メチル−１−
ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、４−
プロピル−２−ペンテニレン等をあげることがで
きる。 式（）の化合物及びその互変異性体の塩とし
てはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム等のアルカリ土類金属又はアンモニア、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−
メチルグルカミン等のアミン類との塩等を例示す
ることができる。 式（）の化合物は便宜的に1H−９−オキソ
体として表現したが、本化合物は下記の互変異性
体（′），（″）及び（）を含んでいる。こ
れらの互変異性体も本発明に含まれる。 更に式（）の化合物についてはその部分構造
Ｒ及びＸに由来する光学活性体等の各種異性体が
存在する場合があり、これらの各種異性体及びそ
れらの混合物も本発明に含まれる。 式（）の化合物においては、Ｘがアルキレン
基又はアルケニレン基でＲが一つ以上の低級アル
キル基で置換されてもよいシクロアルキル基であ
る化合物を好ましいものとしてあげることができ
る。中でも、式（）においてＸがエチレン基、
プロピレン基又はビニレン基で、Ｒが一つ以上の
アルキル基で置換された炭素数５〜７のシクロア
ルキル基で、且つＡがCH又はＮである化合物を
より好ましいものとしてあげることができる。 式（）の化合物は下記反応式に従つて製造す
ることが出来る。 （式中、Ａ，Ｒ及びＸは前記に同じである。） 即ち、式（）の化合物又はその塩を適当量の
酸性溶媒に加えて酸性溶液又は酸性懸濁液とし、
亜硝酸塩と反応させることにより式（）の化合
物を製造することが出来る。反応は通常氷冷下〜
室温で30分間〜１日行われる。使用し得る酸性溶
媒としては塩酸、臭化水素酸等の無機酸並びに酢
酸、プロピオン酸等の有機酸及びこれらの混合物
をあげることができる。亜硝酸塩としては亜硝酸
ナトリウム、亜硝酸カリウム等をあげることが出
来る。該塩は式（）の化合物に対し通常等モル
以上使用される。 又、式（）の化合物あるいはその塩を上記以
外のジアゾ化の条件、例えば適当量の前記酸性溶
媒中亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステルと処理
しても式（）の化合物を得ることが出来る。該
エステルは式（）の化合物に対し通常等モル以
上使用される。 上述した式（）の原料化合物は新規化合物で
あり、以下に述べる方法で製造することが出来
る。 （式中、Ａ，Ｒ及びＸは前記に同じである。） なお、式（）の化合物のうち新規物質は公知
のチアジアゾール誘導体の製法（特開昭58−
177997号公報参照）又はチアゾール誘導体の製法
（Ya.G.Balon，M.D.Shulman，N.V.
Kuznetsov；Zh.Org.Khim.，15巻11号2351頁
1979年参照）に準じて製造することが出来る。 上記反応工程について説明する。 式（）の化合物とマロン酸エステル、好まし
くはマロン酸２，４，６−トリクロロフエニルエ
ステルとを反応に関与しない溶媒、例えばキシレ
ン、ダウサムＡ等の存在下又は非存在下反応させ
ることにより式（）の化合物を製造することが
出来る。反応は通常100〜250℃で30分間〜10時間
行われる。 式（）の化合物を発煙硝酸と反応に関与しな
い溶媒、例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下
又は非存在下反応させることにより式（）の化
合物を製造することが出来る。反応は通常−10〜
80℃で30分間〜15時間行われる。 式（）の化合物を反応に関与しない溶媒中も
しくは無溶媒下で、脱酸剤の存在下オキシ塩化燐
と反応させることにより、式（）の化合物を製
造することが出来る。脱酸剤としてはジメチルア
ニリン、ジエチルアニリン、トリプロピルアミン
等の有機塩基が好適に使用される。本反応は通常
室温〜100℃で30分間〜５時間行われる。 式（）の化合物を反応に関与しない溶媒、例
えばアルコール類、ジオキサン等の存在下又は非
存在下アンモニアと反応させることにより、式
（）の化合物を製造することが出来る。反応は
通常氷冷下〜80℃で30分間〜５時間行われる。 式（）の化合物を通常の還元反応、例えば接
触還元法又は金属と酸による還元法等にふすこと
により式（）の原料化合物を製造することが出
来る。 ＜発明の効果＞ 本発明化合物は優れたLTD4拮抗作用を有する
と共にPCAを経口投与により有意に抑制するも
のである。 従つて、本発明化合物は気管支喘息、アレルギ
ー性胃腸障害、アレルギー性結膜炎、アレルギー
性鼻炎、枯草熱、蕁麻疹、炎症性疾患等の治療又
は予防に有効である。 本発明を以下の実施例、参考例及び試験例によ
り説明する。 実施例 １ ６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，
４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，２，３］
トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９
（1H）−オン ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン6.46g及び粉
末錫11.9gをジオキサン100mlに懸濁し、おだやか
に加熱還流しながら、濃塩酸14.4mlを滴下した。
１時間加熱還流後不溶物を濾別した。濾液を減圧
濃縮し、イソプロパノールを加え析出物を濾取し
た。これを濃塩酸200ml及び水200mlに懸濁させ−
５〜０℃に冷却し、攪拌下亜硝酸ナトリウム5.0g
の水溶液40mlを滴下した。氷冷下5.5時間攪拌後
析出物を濾取して95％エタノールより再結晶し、
淡黄色結晶として表題化合物2.0gを得た。融点
265〜270℃（分解） 実施例１と同様にして式（）で表わされる実
施例２〜16の化合物を合成した。
【表】
【表】
【表】
実施例に記した化合物の元素分析値、核磁気共
鳴スペクトル及び赤外吸収スペクトルを下表に示
す。
鳴スペクトル及び赤外吸収スペクトルを下表に示
す。
【表】
【表】
【表】
実施例で用いた式（），（），（）及び
（）の原料化合物の合成法を参考例として以下
に述べる。 なお、参考例の化合物のＡ，Ｒ−Ｘ−は参考例
と同じ番号の実施例の化合物におけるＡ，Ｒ−Ｘ
−と夫々一致する。 参考例 １ ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジアゾ
ロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン １ ２−アミノ−５−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−［１，３，４］チアジアゾール9.50g及び
マロン酸２，４，６−トリクロロフエニルエス
テル21.8gをキシレン70ml中、浴温140〜150℃
で２時間攪拌した。冷却後析出物を濾取し、エ
タノール、エーテルで順次洗い、融点215〜219
℃の２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒ
ドロキシ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンの無色板
状結晶10.3gを得た。 元素分析C13H17N3O2Ｓとして 計算値 C55.89，H6.13，N15.04 実測値 C56.04，H6.17，N15.22 ２ ２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒド
ロキシ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン9.77gを酢
酸125mlに懸濁させ、氷冷攪拌下発煙硝酸3.5ml
を滴下した。室温で2.5時間攪拌後析出物を濾
取し、水、イソプロパノール、エーテルで順次
洗い、融点170〜171℃の２−（２−シクロヘキ
シルエチル）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−
5H−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−
ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶10.3g
を得た。 元素分析C13H16N4O4Ｓとして 計算値 C48.14，H4.97，N17.27 実測値 C47.87，H4.69，N17.41 ３ ２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒド
ロキシ−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チア
ジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
10.2gをオキシ塩化燐30mlに懸濁し、室温攪拌
下、トリプロピルアミン４mlを滴下し、80〜85
℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後氷水に加
え析出物を濾取し、水洗して融点136〜137℃の
７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジアゾ
ロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンの結晶
性粉末10.4gを得た。 元素分析C13H15ClN4O3S1／4H2Ｏとして 計算値 C44.96，H4.50，N16.13 実測値 C44.92，H4.38，N16.24 ４ ７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジ
アゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
9.59gをエタノール100mlに懸濁し、室温攪拌
下、濃アンモニア水７mlを加え5.5時間攪拌し
た。析出物を濾取し、エタノール、エーテルで
順次洗い、融点249〜251℃の７−アミノ−２−
（２−シクロヘキシルエチル）−６−ニトロ−
5H−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−
ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶7.05g
を得た。 元素分析C13H17N5O3Ｓとして 計算値 C48.28，H5.30，N21.66 実測値 C48.31，H5.32，N21.66 参考例１と同様にして式（）で表わされる参
考例２〜16の化合物を得た。
（）の原料化合物の合成法を参考例として以下
に述べる。 なお、参考例の化合物のＡ，Ｒ−Ｘ−は参考例
と同じ番号の実施例の化合物におけるＡ，Ｒ−Ｘ
−と夫々一致する。 参考例 １ ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジアゾ
ロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン １ ２−アミノ−５−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−［１，３，４］チアジアゾール9.50g及び
マロン酸２，４，６−トリクロロフエニルエス
テル21.8gをキシレン70ml中、浴温140〜150℃
で２時間攪拌した。冷却後析出物を濾取し、エ
タノール、エーテルで順次洗い、融点215〜219
℃の２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒ
ドロキシ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンの無色板
状結晶10.3gを得た。 元素分析C13H17N3O2Ｓとして 計算値 C55.89，H6.13，N15.04 実測値 C56.04，H6.17，N15.22 ２ ２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒド
ロキシ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン9.77gを酢
酸125mlに懸濁させ、氷冷攪拌下発煙硝酸3.5ml
を滴下した。室温で2.5時間攪拌後析出物を濾
取し、水、イソプロパノール、エーテルで順次
洗い、融点170〜171℃の２−（２−シクロヘキ
シルエチル）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−
5H−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−
ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶10.3g
を得た。 元素分析C13H16N4O4Ｓとして 計算値 C48.14，H4.97，N17.27 実測値 C47.87，H4.69，N17.41 ３ ２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒド
ロキシ−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チア
ジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
10.2gをオキシ塩化燐30mlに懸濁し、室温攪拌
下、トリプロピルアミン４mlを滴下し、80〜85
℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後氷水に加
え析出物を濾取し、水洗して融点136〜137℃の
７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジアゾ
ロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンの結晶
性粉末10.4gを得た。 元素分析C13H15ClN4O3S1／4H2Ｏとして 計算値 C44.96，H4.50，N16.13 実測値 C44.92，H4.38，N16.24 ４ ７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−６−ニトロ−5H−［１，３，４］チアジ
アゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
9.59gをエタノール100mlに懸濁し、室温攪拌
下、濃アンモニア水７mlを加え5.5時間攪拌し
た。析出物を濾取し、エタノール、エーテルで
順次洗い、融点249〜251℃の７−アミノ−２−
（２−シクロヘキシルエチル）−６−ニトロ−
5H−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−
ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶7.05g
を得た。 元素分析C13H17N5O3Ｓとして 計算値 C48.28，H5.30，N21.66 実測値 C48.31，H5.32，N21.66 参考例１と同様にして式（）で表わされる参
考例２〜16の化合物を得た。
【表】
式（）の原料化合物のうち新規物質について
その融点を以下に示した。 なお、各原料化合物の番号は原料化合物のＡ，
Ｒ−Ｘ−と対応したＡ，Ｒ−Ｘ−を有する実施例
の化合物の番号と一致させた。
その融点を以下に示した。 なお、各原料化合物の番号は原料化合物のＡ，
Ｒ−Ｘ−と対応したＡ，Ｒ−Ｘ−を有する実施例
の化合物の番号と一致させた。
【表】
【表】
試験例１ LTD4拮抗作用試験
本発明化合物の優れたLTD4拮抗作用は、
LTD4による摘出モルモツト回腸の収縮に対する
抑制作用により確認された。 体重300〜600gの雄性モルモツトを放血致死さ
せた後、回腸を摘出し長さ約２cmの標本を作製し
た。この回腸標本を95％O2〜５％CO2の混合ガス
を通気したTyrode液５ml（30±１℃）を満たし
たMagnus槽中に懸垂した。回腸の収縮は0.6gの
加重下で等張性トランスジユーサーによりレコー
ダーに記録した。 安定した収縮反応が生じることを確認した後、
LTD4（3.0ng／ml）を加え収縮反応を惹起させ
た。薬物の前処置時間は１分とし、その時生じた
収縮の程度を被験薬物無添加時の収縮と比較し、
その抑制率から50％抑制用量（IC50値）を算出し
た。 対照化合物として６−（２−フエニルエチル）−
［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，
２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
９（1H）−オン（特開昭60−226887号公報参照）
を選択した。この化合物のIC50値に対する本発明
化合物のIC50値の比活性を算出した。結果を以下
の表に示した。
LTD4による摘出モルモツト回腸の収縮に対する
抑制作用により確認された。 体重300〜600gの雄性モルモツトを放血致死さ
せた後、回腸を摘出し長さ約２cmの標本を作製し
た。この回腸標本を95％O2〜５％CO2の混合ガス
を通気したTyrode液５ml（30±１℃）を満たし
たMagnus槽中に懸垂した。回腸の収縮は0.6gの
加重下で等張性トランスジユーサーによりレコー
ダーに記録した。 安定した収縮反応が生じることを確認した後、
LTD4（3.0ng／ml）を加え収縮反応を惹起させ
た。薬物の前処置時間は１分とし、その時生じた
収縮の程度を被験薬物無添加時の収縮と比較し、
その抑制率から50％抑制用量（IC50値）を算出し
た。 対照化合物として６−（２−フエニルエチル）−
［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］［１，
２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
９（1H）−オン（特開昭60−226887号公報参照）
を選択した。この化合物のIC50値に対する本発明
化合物のIC50値の比活性を算出した。結果を以下
の表に示した。
【表】
上表から明らかなように本発明化合物は対照化
合物に比べ優れたLTD4拮抗作用を示した。 試験例２ PCA試験 １ 抗血清の調製 体重170〜250gのスプラグドーレー系雌性ラツ
ト（CRJ−CD（SD）系、日本チヤールスリバー）
に、生理的食塩水に溶解した卵白アルブミンを各
ラツトに５mg／体重Kgずつ筋肉内へ注射し、更に
２×1010個の百中ゼキ死菌を１ml生理的食塩水に
懸濁し腹腔内注射した。その10日後ラツト１匹当
り3000隻のNippostrongylus brasiliensisを皮下
に注射した。その14日後採血して抗血清を得た。
この抗血清のラツトを用いた48時間PCAにより
測定した。抗体価は１：128〜１：256であつた。 ２ PCA試験 上述した抗血清を下記対照群における青染スポ
ツトが直径約10mmを示す様に生理的食塩水で希釈
して用いた。 体重180g前後のスプラグドーレー系雄性ラツ
トを１群５匹とし背部皮内に希釈した抗血清0.05
mlを注射した。その48時間後卵白アルブミン５mg
を含む0.5％エバンスブルー生理的食塩水溶液１
mlを静脈内投与することによりPCA反応を惹起
した。惹起30分後にラツトを断頭放血致死させ、
背部皮膚を剥離し、その青染スポツト（色素漏出
班）の色素量をKatayama等の方法（Microbiol.
lmmunol.，22巻89〜101頁1978年）に従つて測定
した。 被験化合物は10mgを５mlの0.5％CMC溶液に懸
濁し、惹起注射30分前に各ラツト10mg／体重Kgを
経口投与した。一方対照群には0.5％CMC液のみ
を投与した。PCAの抑制率は下式により求めた。 PCAの抑制率（％）＝ａ−ｂ／ａ×100 ａ：対照群の青染スポツトの色素量の平均値 ｂ：薬物投与群の青染スポツトの色素量の平均値 本発明化合物のPCAの抑制率を下記表に示す。
合物に比べ優れたLTD4拮抗作用を示した。 試験例２ PCA試験 １ 抗血清の調製 体重170〜250gのスプラグドーレー系雌性ラツ
ト（CRJ−CD（SD）系、日本チヤールスリバー）
に、生理的食塩水に溶解した卵白アルブミンを各
ラツトに５mg／体重Kgずつ筋肉内へ注射し、更に
２×1010個の百中ゼキ死菌を１ml生理的食塩水に
懸濁し腹腔内注射した。その10日後ラツト１匹当
り3000隻のNippostrongylus brasiliensisを皮下
に注射した。その14日後採血して抗血清を得た。
この抗血清のラツトを用いた48時間PCAにより
測定した。抗体価は１：128〜１：256であつた。 ２ PCA試験 上述した抗血清を下記対照群における青染スポ
ツトが直径約10mmを示す様に生理的食塩水で希釈
して用いた。 体重180g前後のスプラグドーレー系雄性ラツ
トを１群５匹とし背部皮内に希釈した抗血清0.05
mlを注射した。その48時間後卵白アルブミン５mg
を含む0.5％エバンスブルー生理的食塩水溶液１
mlを静脈内投与することによりPCA反応を惹起
した。惹起30分後にラツトを断頭放血致死させ、
背部皮膚を剥離し、その青染スポツト（色素漏出
班）の色素量をKatayama等の方法（Microbiol.
lmmunol.，22巻89〜101頁1978年）に従つて測定
した。 被験化合物は10mgを５mlの0.5％CMC溶液に懸
濁し、惹起注射30分前に各ラツト10mg／体重Kgを
経口投与した。一方対照群には0.5％CMC液のみ
を投与した。PCAの抑制率は下式により求めた。 PCAの抑制率（％）＝ａ−ｂ／ａ×100 ａ：対照群の青染スポツトの色素量の平均値 ｂ：薬物投与群の青染スポツトの色素量の平均値 本発明化合物のPCAの抑制率を下記表に示す。
【表】
上表から明らかなように、本発明化合物は優れ
たPCA抑制作用を示した。
たPCA抑制作用を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＡはＣ−A′又はＮ−を意味し、
A′は水素原子、低級アルキル基又はハロゲノ低
級アルキル基を意味し、Ｒは低級アルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ
ゲノ低級アルケニル基、シクロアルキル基又はシ
クロアルケニル基を意味し、該シクロアルキル基
及びシクロアルケニル基は水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基
及びハロゲノ低級アルキル基より選ばれる置換基
を一つ以上有してもよく、Ｘは単結合、アルキレ
ン基又はアルケニレン基を意味し、該アルキレン
基及びアルケニレン基は低級アルコキシ基及びハ
ロゲン原子より選ばれる置換基を一つ以上有して
もよい。）で示される化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-25136A JPH0186A (ja) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | 三環性トリアゾロピリミジン類 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2585387 | 1987-02-06 | ||
| JP62-25853 | 1987-02-06 | ||
| JP63-25136A JPH0186A (ja) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | 三環性トリアゾロピリミジン類 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6486A JPS6486A (en) | 1989-01-05 |
| JPH0186A JPH0186A (ja) | 1989-01-05 |
| JPH059436B2 true JPH059436B2 (ja) | 1993-02-04 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6486A (en) | 1989-01-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |