JPH0140838B2 - - Google Patents
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- JPH0140838B2 JPH0140838B2 JP56027864A JP2786481A JPH0140838B2 JP H0140838 B2 JPH0140838 B2 JP H0140838B2 JP 56027864 A JP56027864 A JP 56027864A JP 2786481 A JP2786481 A JP 2786481A JP H0140838 B2 JPH0140838 B2 JP H0140838B2
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式(1)
（式中R1は１又は2H―テトラゾール―５―イ
ル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を、R2は炭素数４個以上のアルキル基、
シクロアルキル基若しくはアルキルチオ基又は置
換基を有してもよいアリール基若しくはヘテロア
リール基を意味する。ここでアリール基又はヘテ
ロアリール基に置換する置換基としてはアルキル
基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロ
ゲン基、ハイドロキシ基、ニトロ基又はアミノ基
が選択される。）で表わされる新規チアジアゾロ
ピリミジン化合物及びその生体許容塩に関する。 従来、本発明化合物と化学構造上類似するチア
ジアゾロピリミジン誘導体は数種知られている。 しかしながら、それ等公知のチアジアゾロピリ
ミジン誘導体は、農薬に関するのものであるか
〔Agr.Biol.Chem.，37，1197〜1201（1973）〕、抗
腫瘍剤に関するものであり〔〔Agr.Biol.Chem.，
41，2047〜2053（1977）〕、チアジアゾロピリミジ
ン誘導体と抗アレルギー作用との関係について言
及するものは皆無である。 本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物
について、鋭意検討した結果、式（）で示され
る新規チアジアゾロピリミジン誘導体が優れた抗
アレルギー作用を有することを見い出し本発明を
完成した。 特に、本発明化合物は抗原抗体反応により惹起
されるケミカルメデイエーターの遊離を抑制する
抗アレルギー剤であること及びその作用発現が経
口投与で有効に認められる点に特徴を有するもの
である。 従来、上記作用メカニズムを有する代表的薬物
としては、クロモグリク酸ナトリウムが知られて
いるが、この薬物は、経口投与では有効性が認め
られず粉末吸入投与法にて使用されている。しか
しながら、吸入投与法は、乳幼児への適切な投与
が難しいこと、或は、粉末刺激に敏感な患者には
適用しがたいなどの欠点を有するため、経口投与
が可能な優れた薬剤の開発が要望されてきた。 従つて、本発明は、新しいタイプの抗アレルギ
ー作用を呈する化合物の提供にも関するものであ
り、その優れた抗アレルギー作用により、気管支
喘息、アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻
炎、枯草熱、ジンマシン等の治療又は予防に有効
なものである。 式（）で示される本発明化合物は下記反応式
に従つて製される。 上記式中、R1及びR2は前記に同じ。R3は低級
アルキル基を、R4は還元、ハロゲン化又はアル
キル化でR2に変わりうる基を、R5は低級アルコ
キシカルボニル基又は、２―第三級ブチル―2H
―テトラゾール―５―イル基を意味する。 即ち、本発明化合物は、上記Ａ〜Ｄのいずれか
の製法により製しうる。各製法につき以下詳述す
る。 製法 Ａ； 置換基R5が２―第三級ブチル―2H―テトラゾ
ール―５―イル基である場合（製法Ａ―１）と低
級アルコキシカルボニル基である場合（製法Ａ―
２）とに分けて説明する。 製法Ａ―１に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下酸と
約70〜180℃に約30分から約10時間加熱すればよ
い。 使用しうる溶媒としては、水又はダウサムＡ、
スルホラン、第三級ブチルベンゼン、トルエン等
の高沸点有機溶媒が例示でき、又酸としては硫酸
等の無機酸、パラトルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸、三フツ化ホウ素エーテラー
ト等のルイス酸が使用しうる。 製法Ａ―２に従い目的物を製するには、式
（）の化合物を酸又はアルカリの存在下、室温
ないし約130℃に約１〜24時間加水分解反応に付
せばよい。 使用しうる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素
酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸或はこれ等の混合物又はハロゲン化アルミニウ
ム等のルイス酸が例示でき、又アルカリとして
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が代表
的なものとして使用しうる。又、置換基R5がメ
トキシカルボニル基である場合は、ハロゲン化ア
ルミニウム―ジメチルスルフイツドを用いること
も出来る。 製法 Ｂ； この製法に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を還元、ハロゲン化又はアルキル
化反応に付せばよく、これ等の反応は常用手段が
採用しうる。 例えば、置換基R4にニトロ基を含みこれを還
元しようとする場合は、還元剤として、鉄粉―酢
酸等が使用しうる。ハロゲン化反応に際しては、
臭素、塩素等と直接反応させるか、その他繁用さ
れるハロゲン化剤例えば、NBS又はNCS等が使
用しうる。又、アルキル化反応試剤としては代表
的なものとしてジアルキル硫酸、アルキルハライ
ド等が挙げられる。 製法 Ｃ； この製法に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下100〜
260℃に加熱するか、溶媒中、三フツ化ホウ素エ
ーテラートと100〜250℃に約10分〜約２時間加熱
すればよい。 反応に使用しうる溶媒としては、ダウサムＡ、
スルホラン、その他トルエン、キシレン、第三級
ブチルベンゼン等の高沸点有機溶媒が例示でき
る。 製法 Ｄ； この方法に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下低級
アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエス
テルと約70〜200℃、約１〜２時間加温し、引き
続き溶媒の存在下又は非存在下約120〜260℃に加
熱するか、溶媒中三フツ化ホウ素エーテラートと
約100〜200℃に約10分〜２時間加熱すればよい。
溶媒は製法Ｃのものと同じものが使用しうる。 なお製法Ａ〜Ｄに使用される原料化合物のう
ち、式（），（）及び（）のものは新規化合
物である。又、式（）の一部も新規化合物を含
んでいる。 これ等新規物質は下記する方法で製することが
出来る。以下簡略に原料化合物の製法を説明す
る。 式（）の化合物のうち、新規物質は、公知の
チアジアゾール誘導体の製法に準じて製すること
が出来る。式（）の化合物は、式（）の化合
物と低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アル
キルエステルとを溶媒の存在下又は非存在下約
100〜150℃で約15分〜４時間加熱すればよい。式
（）で示される化合物は、式（）の化合物と
２―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―
５―イル）―３―ジメチルアミノアクリル酸エチ
ルエステルとを酢酸又はプロピオン酸中約８〜25
時間還流させるか、式（）の化合物と低級アル
コキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステル
とを製法Ｄの反応条件に準じて反応させればよ
い。式（）の化合物は、式（）の化合物と同
様の手段で製しうる。 尚、式（）の化合物中R1が１又は2H―テト
ラゾール―５―イル基又はカルボキシル基である
場合は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカリ土類金属又はアンモ
ニア、トリス（ヒドロキシメチル）―アミノメタ
ン、Ｎ―メチルグルカミン等のアミン類との付加
塩を形成させうる。 かくして製された本発明化合物の優れた抗アレ
ルギー活性は、卵アルブミンに対するレアギン様
抗体を有するラツト血清を用いた同種ラツトの受
身皮膚過敏症反応（PCA反応）の抑制率を測定
することにより確認した。その結果、本発明化合
物が静脈内投与のみならず経口投与に於ても
PCA反応を有意に抑制し、強力な抗アレルギー
作用を有することを知見した。 尚、ケミカルメデイエーター抑制剤（抗アレル
ギー薬）として周知のクロモグリク酸ナトリウム
は経口投与に於ては上記PCA反応を殆んど抑制
しない。本発明を以下の参考例および実施例によ
り説明する。 参考例１：２―（２―第三級ブチル―2H―テト
ラゾール―５―イル）―３―ジメチルアミノア
クリル酸エチルエステル （２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５
―イル）酢酸エチルエステル58.7ｇとジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール59.7ｇの混合物を
100℃で８時間加熱撹拌する。冷却後、エーテル
―石油エーテルより再結晶し、融点73〜75℃の２
―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５
―イル）―３―ジメチルアミノアクリル酸エチル
エステル50.7ｇを得る。 元素分析値（％） C12H21N5O2として 計算値 Ｃ 53.92，Ｈ 7.92，Ｎ 26.20 実測値 Ｃ 53.83，Ｈ 7.85，Ｎ 26.55 参考例２：２―アミノ―５―（２，３―ジメトキ
シフエニル）―１，３，４―チアジアゾール チオセミカルバジド25.0ｇ及び酢酸ソーダ10.0
ｇをEtOH250mlに加温して溶かし、２，３―ジ
メトキシベンズアルデヒド13.7ｇを加え、２時間
加熱還流する。冷却後、析出物を濾取し、融点
234〜236℃の２，３―ジメトキシベンズアルデヒ
ドチオセミカルバゾン34.5ｇを得る。 このチオセミカルバゾン34.5ｇ、無水酢酸100
ml及びピリジン0.1mlの混合物を1.5時間おだやか
に還流させる。冷却後、析出物を濾取し、エーテ
ルで洗い融点236〜237℃の２―アセタミノ―４―
アセチル―５―（２，３―ジメトキシフエニル）
―４，５―ジヒドロ―１，３，４―チアジアゾー
ル44.6ｇを得る。 このジヒドロチアジアゾール44.6ｇを酢酸１
に懸濁させ、20℃以下に保ちつゝ、過マンガン酸
カリウム35.0ｇを加える。2.5時間後、500mlの水
にあけ、30％過酸化水素水で処理する。析出物を
濾取し、水洗、乾燥し融点291〜293℃の２―アセ
タミノ―５―（２，３―ジメトキシフエニル）―
１，３，４―チアジゾール32.1ｇを得る。 このアセタミノ体32.1ｇ及び85％ヒドラジンヒ
ドラート200mlの混合物を80℃で２時間加熱撹拌
する。冷却後、水を加え、不溶物を濾取し、水
洗、乾燥し、融点202〜205℃の２―アミノ―５―
（２，３―ジメトキシフエニル）―１，３，４―
チアジアゾール27.3ｇを得る。 元素分析値（％） C10H11N3O2Sとして 計算値 Ｃ 50.62，Ｈ 4.67，Ｎ 17.71 実測値 Ｃ 50.28，Ｈ 4.76，Ｎ 17.72 参考例２と同様にして、下記する式（）の原
料化合物を製した。 【表】 参考例22：２―第三級ブチル―６―（２―第三級
ブチル―2H―テトラゾールゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―アミノ―５―第三級ブチル―１，３，４―
チアジアゾール1.90ｇ及び２―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―３―ジメ
チルアミノアクリル酸エチルエステル3.20ｇを酢
酸10mlに加え、130〜140℃で20時間加熱還流させ
る。酢酸を減圧下留去し、残留物に水を加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とする。
析出物を濾取し、イソプロパノールより再結晶し
融点201〜202℃の２―第三級ブチル―６―（２―
第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―５―オン2.90ｇを得る。 元素分析値（％） C14H19N7OSとして 計算値 Ｃ 50.43，Ｈ 5.74，Ｎ 29.41 実測値 Ｃ 50.39，Ｈ 5.70，Ｎ 29.28 参考例22と同様にして、下記する式（）の原
料化合物（但し、R5は２―第三級ブチル―2H―
テトラゾール―５―イル基）を製した。 【表】 【表】 参考例66：２―（５―ブロモ―２―チエニル）―
６―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール
―５―イル）―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（２―チエニル）―６―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―５―オン3.13ｇ、酢酸ナトリウム5.00ｇ
及び酢酸50mlの混合物に臭素2.0mlを加え、４時
間おだやかに還流させる。冷却後、水を加え、炭
酸ナトリウムで中和する。析出物を濾取し、エタ
ノールより再結晶し融点253〜256℃の２―（５―
ブロモ―２―チエニル）―６―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―５―オン2.67ｇを得る。 参考例67：２―（４―アミノフエニル）―６―
（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―
イル）―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（４―ニトロフエニル）―６―（２―第三
級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―５―オン2.0ｇを酢酸100mlに溶かし、
90〜100℃に保ちつゝ鉄粉3.0ｇを加える。その
後、同温度で１時間撹拌後、不溶物を濾去する。
濾液を減圧濃縮し、水にあけ、析出物を濾取し、
クロロホルム―エタノールで再結晶し融点269〜
270℃の２―（４―アミノフエニル）―６―（２
―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―５―オン1.30ｇを得る。 参考例68：〔５―（２―クロロフエニル）―１，
３，４―チアジアゾール―２―イル〕アミノメ
チレンマロン酸ジエチルエステル ２―アミノ―５―（２―クロロフエニル）―
１，３，４―チアジアゾール6.28ｇとエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステル8.64ｇとの混合
物を140℃で2.5時間加熱撹拌する。冷却後、エタ
ノールより再結晶し融点113〜118℃の〔５―（２
―クロロフエニル）―１，３，４―チアジアゾー
ル―２―イル〕アミノメチレンマロン酸ジエチル
エステル6.20ｇを得る。 元素分析値（％） C16H16ClN3O4Sとして 計算値 Ｃ 50.33，Ｈ 4.22，Ｎ 11.00 実測値 Ｃ 49.91，Ｈ 4.07，Ｎ 11.11 参考例68と同様にして式（）で示される下記
原料化合物を製した。 【表】 【表】 実施例１：２―第三級ブチル―６―（１又は2H
―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―
５―オン ２―第三級ブチル―６―（２―第三級ブチル―
2H―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―５―オン0.50ｇをスルホラン２mlに溶解し、こ
れにパラトルエンスルホン酸0.10ｇを加え、160
〜170℃に２時間加熱撹拌する。冷却後、水を加
え、析出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより
再結晶し融点290℃以上の２―第三級ブチル―６
―（１又は2H―テトラゾール―５―イル）―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―５―オン0.31ｇを得る。 元素分析値（％） C10H11N7OSとして 計算値 Ｃ 43.31，Ｈ 4.00，Ｎ 35.36 実測値 Ｃ 43.35，Ｈ 3.94，Ｎ 35.28 実施例１と同様にして、下記する式（）の目
的化合物（但し、R1は１又は2H―テトラゾール
―５―イル基である）を製した。 【表】 【表】 【表】 実施例33：２―（３，４―ジクロロフエニル）―
６―（１又は2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（３，４―ジクロロフエニル）―６―（２
―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―５―オン3.10ｇを濃硫酸7.5ml
に加え、100〜110℃で３時間加熱撹拌する。放冷
後、氷水を加え、析出物を濾取し、ジメチルホル
ムアミドより再結晶し融点295〜300℃の２―
（３，４―ジクロロフエニル）―６―（１又は2H
―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５
―オン1.70ｇを得る。 元素分析値（％） C12H5Cl2N7OSとして 計算値 Ｃ 39.36，Ｈ 1.38，Ｎ 26.78 実測値 Ｃ 39.54，Ｈ 1.64，Ｎ 26.83 実施例33と同様にして、式（）の化合物（但
し、R1は１又は2H―テトラゾール―５―イル
基）を製した。 【表】 【表】 実施例45：２―（２−チエニル）―６―（１又は
2H―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン―５―オン ２―（２―チエニル）―６―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―５―オン2.00ｇ、ダウサムA20ml及び三
フツ化ホウ素エーテラート１mlの混合物を170℃
で30分間加熱撹拌する。冷却後、析出物を濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点300
℃以上の２―（２―チエニル）―６―（１又は
2H―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―５―オン1.03ｇを得る。 元素分析値（％） C10H5N7OS2として 計算値 Ｃ 39.59，Ｈ 1.66，Ｎ 32.33 実測値 Ｃ 39.83，Ｈ 2.10，Ｎ 32.22 実施例46：２―（３―フルオロ―４―メトキシフ
エニル）―６―（１又は2H―テトラゾール―
５―イル）―5H―〔１，３，４〕チアジアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（３―フルオロ―４―メトキシフエニル）
―６―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール
―５―イル）―5H―〔１，３，４〕チアジアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン0.50ｇを
50％トリフルオロ酢酸10mlに加え、５時間加熱還
流させる。トリフルオロ酢酸を減圧留去する。不
溶物を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶
し融点298〜300℃（分解）の２―（３―フルオロ
―４―メトキシフエニル）―６―（１又は2H―
テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オ
ン0.26ｇを得る。 元素分析値（％） C13H8FN7O2Sとして 計算値 Ｃ 45.21，Ｈ 2.34，Ｎ 28.39 実測値 Ｃ 45.34，Ｈ 2.83，Ｎ 28.06 実施例47：２―（５―メチル―２―チエニル）―
５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸
エチルエステル ２―アミノ―５―（５―メチル―２―チエニ
ル）―１，３，４―チアジアゾール2.96ｇ及びエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル3.23ｇ
の混合物を120〜130℃で1.5時間加熱撹拌する。
これにダウサムA10mlを加え、120℃に保ちつゝ
三フツ化ホウ素エーテラート1.5mlを加え、１時
間同温度に保つ。冷却後、エタノールを加え、析
出物を濾取し、クロロホルム―エタノールで再結
晶し融点190〜191℃の２―（５―メチル―２―チ
エニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チ
アジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カル
ボン酸エチルエステル2.50ｇを得る。 元素分析値（％） C13H11N3O3S2として 計算値 Ｃ 48.58，Ｈ 3.45，Ｎ 13.08 実測値 Ｃ 48.58，Ｈ 3.47，Ｎ 13.01 実施例47と同様にして下記する式（）の目的
化合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 【表】 実施例63：２―（２，３―ジメトキシフエニル）
―５―オキソ―5H―（１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸エチルエステル ２―アミノ―５―（２，３―ジメトキシフエニ
ル）―１，３，４―チアジアゾール4.74ｇ及びエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル4.50ｇ
をダウサムA2mlに加え、130℃に２時間加熱す
る。これにダウサムA4mlを追加し、120℃に加温
し、三フツ化ホウ素エーテラート５mlを加え、更
に同温度で１時間加温する。エタノールを加え、
冷却後、析出物を濾取し、クロロホルム―エタノ
ールより再結晶し融点188〜190℃の２―（２，３
―ジメトキシフエニル）―５―オキソ―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―６―カルボン酸エチルエステル6.10ｇを
得る。 元素分析値（％） C16H15N3O5Sとして 計算値 Ｃ 53.18，Ｈ 4.18，Ｎ 11.63 実測値 Ｃ 52.99，Ｈ 4.15，Ｎ 11.61 実施例63と同様にして下記する式（）の目的
化合物（但し、R1＝−COOR3）を製した。 【表】 【表】 実施例80：２―第三級ブチル―５―オキソ―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸メチルエステル ２―アミノ―５―第三級ブチル―１，３，４―
チアジアゾール2.20ｇ及びメトキシメチレンマロ
ン酸ジメチルエステル2.40ｇの混合物を110〜120
℃に１時間加温後、更に170〜180℃に1.5時間加
温する。冷却後、イソプロパノールより再結晶し
融点136〜137℃の２―第三級ブチル―５―オキソ
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メチルエステル
2.60ｇを得る。 元素分析値（％） C11H13N3O3Sとして 計算値 Ｃ 49.42，Ｈ 4.90，Ｎ 15.72 実測値 Ｃ 49.22，Ｈ 4.69，Ｎ 15.53 実施例 81 実施例80と同様にしてR1がメトキシカルボニ
ル基でR2がシクロヘキシル基である式（）の
化合物を製した。融点157〜159℃。 元素分析値（％） C13H15N3O3Sとして 計算値 Ｃ 53.22，Ｈ 5.15，Ｎ 14.32 実測値 Ｃ 53.14，Ｈ 5.32，Ｎ 14.33 実施例82：２―（６―メチル―２―ピリジニル）
―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸メチルエステル ２―アミノ―５―（６―メチル―２―ピリジニ
ル）―１，３，４―チアジアゾール1.92ｇ及びメ
トキシメチレンマロン酸ジメチルエステル1.74ｇ
をダウサムA10mlに加え、120〜140℃に１時間加
温後更に220〜240℃に15分間加熱する。エタノー
ルを加え、冷却後、析出物を濾取し、クロロホル
ム―エタノールより再結晶し融点228〜230℃の２
―（６―メチル―２―ピリジニル）―５―オキソ
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メチルエステル
2.04ｇを得る。 元素分析値（％） C13H10N4O3Sとして 計算値 Ｃ 51.65，Ｈ 3.33，Ｎ 18.53 実測値 Ｃ 51.89，Ｈ 3.48，Ｎ 18.48 実施例 83 実施例82と同様にしてR1がエトキシカルボニ
ル基でR2が６―メチル―２―ピリジニル基であ
る式（）の化合物を製した。融点219〜221℃。 元素分析値（％） C14H12N4O3Sとして 計算値 Ｃ 53.15，Ｈ 3.83，Ｎ 17.71 実測値 Ｃ 52.89，Ｈ 3.83，Ｎ 17.64 実施例84：２―（２―ピリジニル）―５―オキソ
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエス
テル ２―アミノ―５―（２―ピリジニル）―１，
３，４―チアジアゾール2.67ｇ及びエトキシメチ
レンマロン酸ジエチルエステル3.24ｇをスルホラ
ン0.5mlに加え、120℃に１時間加温する。次い
で、ダウサムA15mlを加え、15分間加熱還流す
る。冷却後、析出物を濾取し、クロロホルム―エ
タノールより再結晶し融点214〜215℃の２―（２
―ピリジニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸エチルエステル3.28ｇを得る。 元素分析値（％） C13H10N4O3Sとして 計算値 Ｃ 51.65，Ｈ 3.33，Ｎ 18.53 実測値 Ｃ 51.45，Ｈ 3.48，Ｎ 18.55 実施例 85 実施例84と同様にしてR1がメトキシカルボニ
ル基でR2が２―ピリジニル基でである式（）
の化合物を製した。融点228〜230℃。 元素分析値（％） C12H8N4O3Sとして 計算値 Ｃ 49.99，Ｈ 2.80，Ｎ 19.44 実測値 Ｃ 49.90，Ｈ 2.99，Ｎ 19.26 実施例86：２―（２―チエニル）―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステ
ル ２―アミノ―５―（２―チエニル）―１，３，
４―チアジアゾール3.66ｇにエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチルエステル4.76ｇを加え、120〜140
℃で１時間加熱する。次いで、ダウサムA60mlを
加え、10分間加熱還流する。冷却後、エーテルを
加え、析出物を濾取し、クロロホルム―エタノー
ルより再結晶し融点170〜172℃の２―（２―チエ
ニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チア
ジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル5.02ｇを得る。 元素分析値（％） C12H9N3O3S2として 計算値 Ｃ 46.89，Ｈ 2.95，Ｎ 13.67 実測値 Ｃ 47.05，Ｈ 3.08，Ｎ 13.76 実施例87：２―（２―クロロフエニル）―５―オ
キソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエ
ステル 〔５―（２―クロロフエニル）―１，３，４―
チアジアゾール―２―イル〕アミノメチレンマロ
ン酸ジエチルエステル6.00ｇを加熱還流させたダ
ウサムA30mlに加え、２時間加熱還流する。放冷
後、ヘキサンを加え、析出物を濾取し、エタノー
ルより再結晶し融点160〜163℃の２―（２―クロ
ロフエニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カ
ルボン酸エチルエステル3.85ｇを得る。 元素分析値（％） C14H10ClN3O3Sとして 計算値 Ｃ 50.08，Ｈ 3.00，Ｎ 12.51 実測値 Ｃ 50.15，Ｈ 3.23，Ｎ 12.68 実施例87と同様にして、下記する式（）の目
的化合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 【表】 【表】 実施例120：２―（４―フルオロフエニル）―５
―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メ
チルエステル 〔５―（４―フルオロフエニル〕―１，３，４
―チアジアゾール―２―イル〕アミノメチレンマ
ロン酸ジメチルエステル0.92ｇをダウサムA10ml
に加え、100゜に加熱する。これに三フツ化ホウ素
エーテラート0.5mlを加え、同温度に0.5時間加温
する。エタノールを加え、冷却し、析出物を濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点258
〜260℃の２―（４―フルオロフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メチルエス
テル0.73ｇを得る。 元素分析値（％） C13H8FN3O3Sとして 計算値 Ｃ 51.14，Ｈ 2.64，Ｎ 13.76 理論値 Ｃ 51.13，Ｈ 2.76，Ｎ 13.89 実施例120と同様にして下記する式（）の化
合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 実施例127：２―（３，４―ジメトキシフエニル）
―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２，―ａ〕ピリミジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル 〔５―（３，４―ジメトキシフエニル）―１，
３，４―チアジアゾール―２―イル〕アミノメチ
レンマロン酸ジエチルエステル3.70ｇを180〜190
℃で2.5時間加熱する。冷却後、ジメチルホルム
アミド―エタノールより再結晶し融点209〜210℃
の２―（３，４―ジメトキシフエニル）―５―オ
キソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエス
テル2.50ｇを得る。 元素分析値（％） C16H15N3O5Sとして 計算値 Ｃ 53.18，Ｈ 4.18，Ｎ 11.63 実測値 Ｃ 52.96，Ｈ 4.26，Ｎ 11.60 実施例127と同様にして下記する式（）の化
合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 実施例130：２―（４―アミノフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エ
チルエステル ２―（４―ニトロフエニル）―5H―５―オキ
ソ―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステル2.00
ｇを酢酸100mlに懸濁し、90〜100℃に加温する。
次いで鉄粉3.00ｇを加えた後、同温度に１時間加
温する。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮する。
残留物を水にあけ、析出物を濾取し、ジメチルホ
ルムアミドより再結晶し融点280〜285℃の２―
（４―アミノフエニル）―５―オキソ―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―６―カルボン酸エチルエステル1.46ｇを
得る。 元素分析値（％） C14H12N4O3Sとして 計算値 Ｃ 53.15，Ｈ 3.83，Ｎ 17.71 実測値 Ｃ 52.77，Ｈ 3.96，Ｎ 17.58 実施例131：２―（５―ブロモ―２―チエニル）
―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸エチルエステル ２―（２―チエニル）―5H―５―オキソ―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―６―カルボン酸エチルエステル3.00ｇ、
酢酸ソーダ5.00ｇ及び酢酸50mlの混合物に臭素
2.0mlを加え、４時間おだやかに還流させる。冷
却後、水を加え、室温で30分間撹拌する。析出物
を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し、
融点261〜262℃の２―（５―ブロモ―２―チエニ
ル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸エチルエステル2.48ｇを得る。 元素分析値（％） C12H8BrN3O3S2として 計算値 Ｃ 37.41，Ｈ 2.09，Ｎ 10.91 実測値 Ｃ 37.76，Ｈ 2.11，Ｎ 10.82 実施例132：２―（２―クロロフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（２―クロロフエニル）―5H―５―オキ
ソ―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステル2.70
ｇを濃硫酸5.5mlに加え、110〜120℃に1.5時間加
温する。冷却後、氷水にあけ、析出物をを濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点249
〜253℃の２―（２―クロロフエニル）―５―オ
キソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸1.90ｇを得
る。 元素分析値（％） C12H6ClN3O3Sとして 計算値 Ｃ 46.84，Ｈ 1.97，Ｎ 13.66 実測値 Ｃ 46.78，Ｈ 2.06，Ｎ 13.82 実施例132と同様にして下記する式（）の化
合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 【表】 実施例143：２―（２―フリル）―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（２―フリル）―５―オキソ―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―６―カルボン酸エチルエステル1.50ｇ、トリフ
ルオロ酢酸10ml及び47％臭化水素酸10mlの混合物
を100℃で２時間加熱撹拌する。トリフルオロ酢
酸を減圧留去し、残留物に水を加える。析出物を
濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点
290〜293℃の２―（２―フリル）―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸0.59ｇを得る。 元素分析値（％） C10H5N3O4Sとして 計算値 Ｃ 45.63，Ｈ 2.13，Ｎ 15.96 実測値 Ｃ 45.53，Ｈ 2.12，Ｎ 16.06 実施例143と同様にして、下記する式（）の
化合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 実施例154：２―シクロヘキシル―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―シクロヘキシル―５―オキソ―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―６―カルボン酸エチルエステル3.10ｇを、0.2
規定水酸化ナトリウム液55mlに加え、室温で1.5
時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で
酸性とする。析出物を濾取し、イソプロパノール
より再結晶し融点164〜166℃の２―シクロヘキシ
ル―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸
2.00ｇを得る。 元素分析値（％） C12H13N3O3Sとして 計算値 Ｃ 51.60，Ｈ 4.69，Ｎ 15.04 実測値 Ｃ 51.77，Ｈ 4.94，Ｎ 14.80 実施例154と同様にして、下記する式（）の
化合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 実施例160：２―（３，４―メチレンジオキシフ
エニル）５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チ
アジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カ
ルボン酸 ２―（３，４―メチレンジオキシフエニル）５
―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチ
ルエステル1.00ｇを濃塩酸―90％酢酸（１：11）
の混液20mlに加え、80〜90℃に４時間加温する。
冷却後、エタノールを加え、析出物を濾取し、ジ
メチルホルムアミド―エタノールより再結晶し融
点287〜290℃（分解）の２―（３，４―メチレン
ジオキシフエニル）５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸0.39ｇを得る。 元素分析値（％） C13H7N3O5Sとして 計算値 Ｃ 49.21，Ｈ 2.22，Ｎ 13.25 実測値 Ｃ 49.45，Ｈ 2.26，Ｎ 13.33 実施例160と同様にして、下記する式（）の
化合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 実施例165：２―フエニル５―オキソ―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―６―カルボン酸 ２―フエニル―５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸エチルエステル2.40ｇに酢酸―濃塩
酸（９：１）の混合液40mlを加え100℃に1.5時間
加温する。冷却後、水を加え、析出物を濾取し、
ジメチルホルムアミドより再結晶し融点271〜274
℃の２―フエニル５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸0.95ｇを得る。 元素分析値（％） C12H7N3O3Sとして 計算値 Ｃ 52.74，Ｈ 2.58，Ｎ 15.38 実測値 Ｃ 52.95，Ｈ 2.64，Ｎ 15.46 実施例 166 実施例165と同様にしてR2が２―クロロ―６―
フルオロフエニル基で、R1がカルボキシル基で
ある式（）の化合物を製した。融点266〜270
℃。 元素分析値（％） C12H5ClFN3O3Sとして 計算値 Ｃ 44.25，Ｈ 1.55，Ｎ 12.90 実測値 Ｃ 43.62，Ｈ 1.75，Ｎ 12.94 実施例167：２―（４―メチルフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（４―メチルフエニル）５―オキソ―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―６―カルボン酸メチルエステル0.90ｇ
をジクロロメタン10mlに溶解する。氷冷下、塩化
アルミニウム1.00ｇ及びジメチルスルフイツド１
mlを加え、室温で一夜撹拌する。減圧下、低沸点
物を留去し、残留物に希塩酸を加える。析出物を
濾取し、ジメチルホルムアミド―エタノールより
再結晶し融点280℃の２―（４―メチルフエニル）
５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸0.65
ｇを得る。 元素分析値（％） C13H9N3O3Sとして 計算値 Ｃ 54.35，Ｈ 3.16，Ｎ 14.63 実測値 Ｃ 54.32，Ｈ 3.40，Ｎ 14.56 実施例 168 実施例167と同様にしてR2が４―第三級ブチル
フエニル基でR1がカルボキシル基である式（）
の化合物を製した。融点205℃。 元素分析値（％） C16H15N3O3Sとして 計算値 Ｃ 58.34，Ｈ 4.59，Ｎ 12.76 実測値 Ｃ 58.18，Ｈ 4.73，Ｎ 12.62 実施例169：２―（２―フルオロフエニル）５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（２―フルオロフエニル）―5H―５―オ
キソ―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステル
1.50ｇを酢酸10ml及び48％臭化水素酸2.5mlの混
液に加え、120℃に４時間加温する。冷却後、析
出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶
し融点310℃の２―（２―フルオロフエニル）５
―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸0.47
ｇを得る。 元素分析値（％） C12H6FN3O3Sとして 計算値 Ｃ 49.48，Ｈ 2.08，Ｎ 14.43 実測値 Ｃ 49.17，Ｈ 2.28，Ｎ 14.48 実施例170：PCA反応試験 PCA試験は次のように行つた。体重170〜220
ｇのスプラグド―レー系雄性ラツト（CD―SD
系、日本チヤールスリバー）の背部皮内に生理的
食塩水で４倍にに稀釈した抗血清0.05mlを注射す
る。その48時間後、卵アルブミン５mgを含む0.5
％エバンスブルー生理的食塩水溶液１mlを静脈内
投与することによりPCA反応を惹起した。惹起
後30分に、ラツトを断頭放血死させ、背部皮膚を
剥離し、その裏面より青染スポツト（色素漏出
斑）の面積を測定した。 薬物投与群には被験化合物を0.5％CMC液に懸
濁し各ラツトに50mg／体重Kgずつ惹起注射30分前
に経口投与した。一方、対照群には0.5％CMC液
のみを投与した。 薬物投与群のPCA反応抑制率は下式により求
めた。 PCA反応の抑制率（％） ＝対照群の青染スポツト面積の平均値−薬物投与群の
青染スポツト面積の平均値／対照群の青染スポツト面積
の平均値×100 尚、卵アルブミンに対するレアギン様抗体を有
する抗血清は、体重300〜350ｇのCD―SD系雄性
ラツトに１匹当り１mgの卵アルブミンを生理的食
塩水に溶解し、筋肉内へ投与し、かつ２〜2.5×
1010個のボルデテラ・ペルツシス（Bordetella
pertussis）死菌を生理的食塩水に懸濁し、腹腔
内へ投与しその12〜14日後、採血分離して得た。
この抗血清の抗体価は、抗原注射前48〜72時間
に、0.05mlを皮内感作させた時、直径５mm以上の
青染スポツト（色素漏出斑）を惹起出来る最大稀
釈倍数でみた場合128倍であつた。 被験化合物、即ち本発明化合物及びクロモグリ
ク酸ナトリウムのPCA反応抑制率を下記表に示
す。 【表】 【表】 【表】 【表】
ル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を、R2は炭素数４個以上のアルキル基、
シクロアルキル基若しくはアルキルチオ基又は置
換基を有してもよいアリール基若しくはヘテロア
リール基を意味する。ここでアリール基又はヘテ
ロアリール基に置換する置換基としてはアルキル
基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロ
ゲン基、ハイドロキシ基、ニトロ基又はアミノ基
が選択される。）で表わされる新規チアジアゾロ
ピリミジン化合物及びその生体許容塩に関する。 従来、本発明化合物と化学構造上類似するチア
ジアゾロピリミジン誘導体は数種知られている。 しかしながら、それ等公知のチアジアゾロピリ
ミジン誘導体は、農薬に関するのものであるか
〔Agr.Biol.Chem.，37，1197〜1201（1973）〕、抗
腫瘍剤に関するものであり〔〔Agr.Biol.Chem.，
41，2047〜2053（1977）〕、チアジアゾロピリミジ
ン誘導体と抗アレルギー作用との関係について言
及するものは皆無である。 本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物
について、鋭意検討した結果、式（）で示され
る新規チアジアゾロピリミジン誘導体が優れた抗
アレルギー作用を有することを見い出し本発明を
完成した。 特に、本発明化合物は抗原抗体反応により惹起
されるケミカルメデイエーターの遊離を抑制する
抗アレルギー剤であること及びその作用発現が経
口投与で有効に認められる点に特徴を有するもの
である。 従来、上記作用メカニズムを有する代表的薬物
としては、クロモグリク酸ナトリウムが知られて
いるが、この薬物は、経口投与では有効性が認め
られず粉末吸入投与法にて使用されている。しか
しながら、吸入投与法は、乳幼児への適切な投与
が難しいこと、或は、粉末刺激に敏感な患者には
適用しがたいなどの欠点を有するため、経口投与
が可能な優れた薬剤の開発が要望されてきた。 従つて、本発明は、新しいタイプの抗アレルギ
ー作用を呈する化合物の提供にも関するものであ
り、その優れた抗アレルギー作用により、気管支
喘息、アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻
炎、枯草熱、ジンマシン等の治療又は予防に有効
なものである。 式（）で示される本発明化合物は下記反応式
に従つて製される。 上記式中、R1及びR2は前記に同じ。R3は低級
アルキル基を、R4は還元、ハロゲン化又はアル
キル化でR2に変わりうる基を、R5は低級アルコ
キシカルボニル基又は、２―第三級ブチル―2H
―テトラゾール―５―イル基を意味する。 即ち、本発明化合物は、上記Ａ〜Ｄのいずれか
の製法により製しうる。各製法につき以下詳述す
る。 製法 Ａ； 置換基R5が２―第三級ブチル―2H―テトラゾ
ール―５―イル基である場合（製法Ａ―１）と低
級アルコキシカルボニル基である場合（製法Ａ―
２）とに分けて説明する。 製法Ａ―１に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下酸と
約70〜180℃に約30分から約10時間加熱すればよ
い。 使用しうる溶媒としては、水又はダウサムＡ、
スルホラン、第三級ブチルベンゼン、トルエン等
の高沸点有機溶媒が例示でき、又酸としては硫酸
等の無機酸、パラトルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸、三フツ化ホウ素エーテラー
ト等のルイス酸が使用しうる。 製法Ａ―２に従い目的物を製するには、式
（）の化合物を酸又はアルカリの存在下、室温
ないし約130℃に約１〜24時間加水分解反応に付
せばよい。 使用しうる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素
酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸或はこれ等の混合物又はハロゲン化アルミニウ
ム等のルイス酸が例示でき、又アルカリとして
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が代表
的なものとして使用しうる。又、置換基R5がメ
トキシカルボニル基である場合は、ハロゲン化ア
ルミニウム―ジメチルスルフイツドを用いること
も出来る。 製法 Ｂ； この製法に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を還元、ハロゲン化又はアルキル
化反応に付せばよく、これ等の反応は常用手段が
採用しうる。 例えば、置換基R4にニトロ基を含みこれを還
元しようとする場合は、還元剤として、鉄粉―酢
酸等が使用しうる。ハロゲン化反応に際しては、
臭素、塩素等と直接反応させるか、その他繁用さ
れるハロゲン化剤例えば、NBS又はNCS等が使
用しうる。又、アルキル化反応試剤としては代表
的なものとしてジアルキル硫酸、アルキルハライ
ド等が挙げられる。 製法 Ｃ； この製法に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下100〜
260℃に加熱するか、溶媒中、三フツ化ホウ素エ
ーテラートと100〜250℃に約10分〜約２時間加熱
すればよい。 反応に使用しうる溶媒としては、ダウサムＡ、
スルホラン、その他トルエン、キシレン、第三級
ブチルベンゼン等の高沸点有機溶媒が例示でき
る。 製法 Ｄ； この方法に従い目的化合物を製するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下低級
アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエス
テルと約70〜200℃、約１〜２時間加温し、引き
続き溶媒の存在下又は非存在下約120〜260℃に加
熱するか、溶媒中三フツ化ホウ素エーテラートと
約100〜200℃に約10分〜２時間加熱すればよい。
溶媒は製法Ｃのものと同じものが使用しうる。 なお製法Ａ〜Ｄに使用される原料化合物のう
ち、式（），（）及び（）のものは新規化合
物である。又、式（）の一部も新規化合物を含
んでいる。 これ等新規物質は下記する方法で製することが
出来る。以下簡略に原料化合物の製法を説明す
る。 式（）の化合物のうち、新規物質は、公知の
チアジアゾール誘導体の製法に準じて製すること
が出来る。式（）の化合物は、式（）の化合
物と低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アル
キルエステルとを溶媒の存在下又は非存在下約
100〜150℃で約15分〜４時間加熱すればよい。式
（）で示される化合物は、式（）の化合物と
２―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―
５―イル）―３―ジメチルアミノアクリル酸エチ
ルエステルとを酢酸又はプロピオン酸中約８〜25
時間還流させるか、式（）の化合物と低級アル
コキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステル
とを製法Ｄの反応条件に準じて反応させればよ
い。式（）の化合物は、式（）の化合物と同
様の手段で製しうる。 尚、式（）の化合物中R1が１又は2H―テト
ラゾール―５―イル基又はカルボキシル基である
場合は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカリ土類金属又はアンモ
ニア、トリス（ヒドロキシメチル）―アミノメタ
ン、Ｎ―メチルグルカミン等のアミン類との付加
塩を形成させうる。 かくして製された本発明化合物の優れた抗アレ
ルギー活性は、卵アルブミンに対するレアギン様
抗体を有するラツト血清を用いた同種ラツトの受
身皮膚過敏症反応（PCA反応）の抑制率を測定
することにより確認した。その結果、本発明化合
物が静脈内投与のみならず経口投与に於ても
PCA反応を有意に抑制し、強力な抗アレルギー
作用を有することを知見した。 尚、ケミカルメデイエーター抑制剤（抗アレル
ギー薬）として周知のクロモグリク酸ナトリウム
は経口投与に於ては上記PCA反応を殆んど抑制
しない。本発明を以下の参考例および実施例によ
り説明する。 参考例１：２―（２―第三級ブチル―2H―テト
ラゾール―５―イル）―３―ジメチルアミノア
クリル酸エチルエステル （２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５
―イル）酢酸エチルエステル58.7ｇとジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール59.7ｇの混合物を
100℃で８時間加熱撹拌する。冷却後、エーテル
―石油エーテルより再結晶し、融点73〜75℃の２
―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５
―イル）―３―ジメチルアミノアクリル酸エチル
エステル50.7ｇを得る。 元素分析値（％） C12H21N5O2として 計算値 Ｃ 53.92，Ｈ 7.92，Ｎ 26.20 実測値 Ｃ 53.83，Ｈ 7.85，Ｎ 26.55 参考例２：２―アミノ―５―（２，３―ジメトキ
シフエニル）―１，３，４―チアジアゾール チオセミカルバジド25.0ｇ及び酢酸ソーダ10.0
ｇをEtOH250mlに加温して溶かし、２，３―ジ
メトキシベンズアルデヒド13.7ｇを加え、２時間
加熱還流する。冷却後、析出物を濾取し、融点
234〜236℃の２，３―ジメトキシベンズアルデヒ
ドチオセミカルバゾン34.5ｇを得る。 このチオセミカルバゾン34.5ｇ、無水酢酸100
ml及びピリジン0.1mlの混合物を1.5時間おだやか
に還流させる。冷却後、析出物を濾取し、エーテ
ルで洗い融点236〜237℃の２―アセタミノ―４―
アセチル―５―（２，３―ジメトキシフエニル）
―４，５―ジヒドロ―１，３，４―チアジアゾー
ル44.6ｇを得る。 このジヒドロチアジアゾール44.6ｇを酢酸１
に懸濁させ、20℃以下に保ちつゝ、過マンガン酸
カリウム35.0ｇを加える。2.5時間後、500mlの水
にあけ、30％過酸化水素水で処理する。析出物を
濾取し、水洗、乾燥し融点291〜293℃の２―アセ
タミノ―５―（２，３―ジメトキシフエニル）―
１，３，４―チアジゾール32.1ｇを得る。 このアセタミノ体32.1ｇ及び85％ヒドラジンヒ
ドラート200mlの混合物を80℃で２時間加熱撹拌
する。冷却後、水を加え、不溶物を濾取し、水
洗、乾燥し、融点202〜205℃の２―アミノ―５―
（２，３―ジメトキシフエニル）―１，３，４―
チアジアゾール27.3ｇを得る。 元素分析値（％） C10H11N3O2Sとして 計算値 Ｃ 50.62，Ｈ 4.67，Ｎ 17.71 実測値 Ｃ 50.28，Ｈ 4.76，Ｎ 17.72 参考例２と同様にして、下記する式（）の原
料化合物を製した。 【表】 参考例22：２―第三級ブチル―６―（２―第三級
ブチル―2H―テトラゾールゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―アミノ―５―第三級ブチル―１，３，４―
チアジアゾール1.90ｇ及び２―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―３―ジメ
チルアミノアクリル酸エチルエステル3.20ｇを酢
酸10mlに加え、130〜140℃で20時間加熱還流させ
る。酢酸を減圧下留去し、残留物に水を加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とする。
析出物を濾取し、イソプロパノールより再結晶し
融点201〜202℃の２―第三級ブチル―６―（２―
第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―５―オン2.90ｇを得る。 元素分析値（％） C14H19N7OSとして 計算値 Ｃ 50.43，Ｈ 5.74，Ｎ 29.41 実測値 Ｃ 50.39，Ｈ 5.70，Ｎ 29.28 参考例22と同様にして、下記する式（）の原
料化合物（但し、R5は２―第三級ブチル―2H―
テトラゾール―５―イル基）を製した。 【表】 【表】 参考例66：２―（５―ブロモ―２―チエニル）―
６―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール
―５―イル）―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（２―チエニル）―６―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―５―オン3.13ｇ、酢酸ナトリウム5.00ｇ
及び酢酸50mlの混合物に臭素2.0mlを加え、４時
間おだやかに還流させる。冷却後、水を加え、炭
酸ナトリウムで中和する。析出物を濾取し、エタ
ノールより再結晶し融点253〜256℃の２―（５―
ブロモ―２―チエニル）―６―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―５―オン2.67ｇを得る。 参考例67：２―（４―アミノフエニル）―６―
（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―
イル）―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（４―ニトロフエニル）―６―（２―第三
級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―５―オン2.0ｇを酢酸100mlに溶かし、
90〜100℃に保ちつゝ鉄粉3.0ｇを加える。その
後、同温度で１時間撹拌後、不溶物を濾去する。
濾液を減圧濃縮し、水にあけ、析出物を濾取し、
クロロホルム―エタノールで再結晶し融点269〜
270℃の２―（４―アミノフエニル）―６―（２
―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―５―オン1.30ｇを得る。 参考例68：〔５―（２―クロロフエニル）―１，
３，４―チアジアゾール―２―イル〕アミノメ
チレンマロン酸ジエチルエステル ２―アミノ―５―（２―クロロフエニル）―
１，３，４―チアジアゾール6.28ｇとエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステル8.64ｇとの混合
物を140℃で2.5時間加熱撹拌する。冷却後、エタ
ノールより再結晶し融点113〜118℃の〔５―（２
―クロロフエニル）―１，３，４―チアジアゾー
ル―２―イル〕アミノメチレンマロン酸ジエチル
エステル6.20ｇを得る。 元素分析値（％） C16H16ClN3O4Sとして 計算値 Ｃ 50.33，Ｈ 4.22，Ｎ 11.00 実測値 Ｃ 49.91，Ｈ 4.07，Ｎ 11.11 参考例68と同様にして式（）で示される下記
原料化合物を製した。 【表】 【表】 実施例１：２―第三級ブチル―６―（１又は2H
―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―
５―オン ２―第三級ブチル―６―（２―第三級ブチル―
2H―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―５―オン0.50ｇをスルホラン２mlに溶解し、こ
れにパラトルエンスルホン酸0.10ｇを加え、160
〜170℃に２時間加熱撹拌する。冷却後、水を加
え、析出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより
再結晶し融点290℃以上の２―第三級ブチル―６
―（１又は2H―テトラゾール―５―イル）―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―５―オン0.31ｇを得る。 元素分析値（％） C10H11N7OSとして 計算値 Ｃ 43.31，Ｈ 4.00，Ｎ 35.36 実測値 Ｃ 43.35，Ｈ 3.94，Ｎ 35.28 実施例１と同様にして、下記する式（）の目
的化合物（但し、R1は１又は2H―テトラゾール
―５―イル基である）を製した。 【表】 【表】 【表】 実施例33：２―（３，４―ジクロロフエニル）―
６―（１又は2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（３，４―ジクロロフエニル）―６―（２
―第三級ブチル―2H―テトラゾール―５―イル）
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―５―オン3.10ｇを濃硫酸7.5ml
に加え、100〜110℃で３時間加熱撹拌する。放冷
後、氷水を加え、析出物を濾取し、ジメチルホル
ムアミドより再結晶し融点295〜300℃の２―
（３，４―ジクロロフエニル）―６―（１又は2H
―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５
―オン1.70ｇを得る。 元素分析値（％） C12H5Cl2N7OSとして 計算値 Ｃ 39.36，Ｈ 1.38，Ｎ 26.78 実測値 Ｃ 39.54，Ｈ 1.64，Ｎ 26.83 実施例33と同様にして、式（）の化合物（但
し、R1は１又は2H―テトラゾール―５―イル
基）を製した。 【表】 【表】 実施例45：２―（２−チエニル）―６―（１又は
2H―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン―５―オン ２―（２―チエニル）―６―（２―第三級ブチ
ル―2H―テトラゾール―５―イル）―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―５―オン2.00ｇ、ダウサムA20ml及び三
フツ化ホウ素エーテラート１mlの混合物を170℃
で30分間加熱撹拌する。冷却後、析出物を濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点300
℃以上の２―（２―チエニル）―６―（１又は
2H―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―５―オン1.03ｇを得る。 元素分析値（％） C10H5N7OS2として 計算値 Ｃ 39.59，Ｈ 1.66，Ｎ 32.33 実測値 Ｃ 39.83，Ｈ 2.10，Ｎ 32.22 実施例46：２―（３―フルオロ―４―メトキシフ
エニル）―６―（１又は2H―テトラゾール―
５―イル）―5H―〔１，３，４〕チアジアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン ２―（３―フルオロ―４―メトキシフエニル）
―６―（２―第三級ブチル―2H―テトラゾール
―５―イル）―5H―〔１，３，４〕チアジアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オン0.50ｇを
50％トリフルオロ酢酸10mlに加え、５時間加熱還
流させる。トリフルオロ酢酸を減圧留去する。不
溶物を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶
し融点298〜300℃（分解）の２―（３―フルオロ
―４―メトキシフエニル）―６―（１又は2H―
テトラゾール―５―イル）―5H―〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―５―オ
ン0.26ｇを得る。 元素分析値（％） C13H8FN7O2Sとして 計算値 Ｃ 45.21，Ｈ 2.34，Ｎ 28.39 実測値 Ｃ 45.34，Ｈ 2.83，Ｎ 28.06 実施例47：２―（５―メチル―２―チエニル）―
５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸
エチルエステル ２―アミノ―５―（５―メチル―２―チエニ
ル）―１，３，４―チアジアゾール2.96ｇ及びエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル3.23ｇ
の混合物を120〜130℃で1.5時間加熱撹拌する。
これにダウサムA10mlを加え、120℃に保ちつゝ
三フツ化ホウ素エーテラート1.5mlを加え、１時
間同温度に保つ。冷却後、エタノールを加え、析
出物を濾取し、クロロホルム―エタノールで再結
晶し融点190〜191℃の２―（５―メチル―２―チ
エニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チ
アジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カル
ボン酸エチルエステル2.50ｇを得る。 元素分析値（％） C13H11N3O3S2として 計算値 Ｃ 48.58，Ｈ 3.45，Ｎ 13.08 実測値 Ｃ 48.58，Ｈ 3.47，Ｎ 13.01 実施例47と同様にして下記する式（）の目的
化合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 【表】 実施例63：２―（２，３―ジメトキシフエニル）
―５―オキソ―5H―（１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸エチルエステル ２―アミノ―５―（２，３―ジメトキシフエニ
ル）―１，３，４―チアジアゾール4.74ｇ及びエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル4.50ｇ
をダウサムA2mlに加え、130℃に２時間加熱す
る。これにダウサムA4mlを追加し、120℃に加温
し、三フツ化ホウ素エーテラート５mlを加え、更
に同温度で１時間加温する。エタノールを加え、
冷却後、析出物を濾取し、クロロホルム―エタノ
ールより再結晶し融点188〜190℃の２―（２，３
―ジメトキシフエニル）―５―オキソ―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―６―カルボン酸エチルエステル6.10ｇを
得る。 元素分析値（％） C16H15N3O5Sとして 計算値 Ｃ 53.18，Ｈ 4.18，Ｎ 11.63 実測値 Ｃ 52.99，Ｈ 4.15，Ｎ 11.61 実施例63と同様にして下記する式（）の目的
化合物（但し、R1＝−COOR3）を製した。 【表】 【表】 実施例80：２―第三級ブチル―５―オキソ―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸メチルエステル ２―アミノ―５―第三級ブチル―１，３，４―
チアジアゾール2.20ｇ及びメトキシメチレンマロ
ン酸ジメチルエステル2.40ｇの混合物を110〜120
℃に１時間加温後、更に170〜180℃に1.5時間加
温する。冷却後、イソプロパノールより再結晶し
融点136〜137℃の２―第三級ブチル―５―オキソ
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メチルエステル
2.60ｇを得る。 元素分析値（％） C11H13N3O3Sとして 計算値 Ｃ 49.42，Ｈ 4.90，Ｎ 15.72 実測値 Ｃ 49.22，Ｈ 4.69，Ｎ 15.53 実施例 81 実施例80と同様にしてR1がメトキシカルボニ
ル基でR2がシクロヘキシル基である式（）の
化合物を製した。融点157〜159℃。 元素分析値（％） C13H15N3O3Sとして 計算値 Ｃ 53.22，Ｈ 5.15，Ｎ 14.32 実測値 Ｃ 53.14，Ｈ 5.32，Ｎ 14.33 実施例82：２―（６―メチル―２―ピリジニル）
―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸メチルエステル ２―アミノ―５―（６―メチル―２―ピリジニ
ル）―１，３，４―チアジアゾール1.92ｇ及びメ
トキシメチレンマロン酸ジメチルエステル1.74ｇ
をダウサムA10mlに加え、120〜140℃に１時間加
温後更に220〜240℃に15分間加熱する。エタノー
ルを加え、冷却後、析出物を濾取し、クロロホル
ム―エタノールより再結晶し融点228〜230℃の２
―（６―メチル―２―ピリジニル）―５―オキソ
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メチルエステル
2.04ｇを得る。 元素分析値（％） C13H10N4O3Sとして 計算値 Ｃ 51.65，Ｈ 3.33，Ｎ 18.53 実測値 Ｃ 51.89，Ｈ 3.48，Ｎ 18.48 実施例 83 実施例82と同様にしてR1がエトキシカルボニ
ル基でR2が６―メチル―２―ピリジニル基であ
る式（）の化合物を製した。融点219〜221℃。 元素分析値（％） C14H12N4O3Sとして 計算値 Ｃ 53.15，Ｈ 3.83，Ｎ 17.71 実測値 Ｃ 52.89，Ｈ 3.83，Ｎ 17.64 実施例84：２―（２―ピリジニル）―５―オキソ
―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエス
テル ２―アミノ―５―（２―ピリジニル）―１，
３，４―チアジアゾール2.67ｇ及びエトキシメチ
レンマロン酸ジエチルエステル3.24ｇをスルホラ
ン0.5mlに加え、120℃に１時間加温する。次い
で、ダウサムA15mlを加え、15分間加熱還流す
る。冷却後、析出物を濾取し、クロロホルム―エ
タノールより再結晶し融点214〜215℃の２―（２
―ピリジニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸エチルエステル3.28ｇを得る。 元素分析値（％） C13H10N4O3Sとして 計算値 Ｃ 51.65，Ｈ 3.33，Ｎ 18.53 実測値 Ｃ 51.45，Ｈ 3.48，Ｎ 18.55 実施例 85 実施例84と同様にしてR1がメトキシカルボニ
ル基でR2が２―ピリジニル基でである式（）
の化合物を製した。融点228〜230℃。 元素分析値（％） C12H8N4O3Sとして 計算値 Ｃ 49.99，Ｈ 2.80，Ｎ 19.44 実測値 Ｃ 49.90，Ｈ 2.99，Ｎ 19.26 実施例86：２―（２―チエニル）―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステ
ル ２―アミノ―５―（２―チエニル）―１，３，
４―チアジアゾール3.66ｇにエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチルエステル4.76ｇを加え、120〜140
℃で１時間加熱する。次いで、ダウサムA60mlを
加え、10分間加熱還流する。冷却後、エーテルを
加え、析出物を濾取し、クロロホルム―エタノー
ルより再結晶し融点170〜172℃の２―（２―チエ
ニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チア
ジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル5.02ｇを得る。 元素分析値（％） C12H9N3O3S2として 計算値 Ｃ 46.89，Ｈ 2.95，Ｎ 13.67 実測値 Ｃ 47.05，Ｈ 3.08，Ｎ 13.76 実施例87：２―（２―クロロフエニル）―５―オ
キソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエ
ステル 〔５―（２―クロロフエニル）―１，３，４―
チアジアゾール―２―イル〕アミノメチレンマロ
ン酸ジエチルエステル6.00ｇを加熱還流させたダ
ウサムA30mlに加え、２時間加熱還流する。放冷
後、ヘキサンを加え、析出物を濾取し、エタノー
ルより再結晶し融点160〜163℃の２―（２―クロ
ロフエニル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カ
ルボン酸エチルエステル3.85ｇを得る。 元素分析値（％） C14H10ClN3O3Sとして 計算値 Ｃ 50.08，Ｈ 3.00，Ｎ 12.51 実測値 Ｃ 50.15，Ｈ 3.23，Ｎ 12.68 実施例87と同様にして、下記する式（）の目
的化合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 【表】 【表】 実施例120：２―（４―フルオロフエニル）―５
―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メ
チルエステル 〔５―（４―フルオロフエニル〕―１，３，４
―チアジアゾール―２―イル〕アミノメチレンマ
ロン酸ジメチルエステル0.92ｇをダウサムA10ml
に加え、100゜に加熱する。これに三フツ化ホウ素
エーテラート0.5mlを加え、同温度に0.5時間加温
する。エタノールを加え、冷却し、析出物を濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点258
〜260℃の２―（４―フルオロフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸メチルエス
テル0.73ｇを得る。 元素分析値（％） C13H8FN3O3Sとして 計算値 Ｃ 51.14，Ｈ 2.64，Ｎ 13.76 理論値 Ｃ 51.13，Ｈ 2.76，Ｎ 13.89 実施例120と同様にして下記する式（）の化
合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 実施例127：２―（３，４―ジメトキシフエニル）
―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２，―ａ〕ピリミジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル 〔５―（３，４―ジメトキシフエニル）―１，
３，４―チアジアゾール―２―イル〕アミノメチ
レンマロン酸ジエチルエステル3.70ｇを180〜190
℃で2.5時間加熱する。冷却後、ジメチルホルム
アミド―エタノールより再結晶し融点209〜210℃
の２―（３，４―ジメトキシフエニル）―５―オ
キソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエス
テル2.50ｇを得る。 元素分析値（％） C16H15N3O5Sとして 計算値 Ｃ 53.18，Ｈ 4.18，Ｎ 11.63 実測値 Ｃ 52.96，Ｈ 4.26，Ｎ 11.60 実施例127と同様にして下記する式（）の化
合物（但し、R1＝COOR3）を製した。 【表】 実施例130：２―（４―アミノフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エ
チルエステル ２―（４―ニトロフエニル）―5H―５―オキ
ソ―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステル2.00
ｇを酢酸100mlに懸濁し、90〜100℃に加温する。
次いで鉄粉3.00ｇを加えた後、同温度に１時間加
温する。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮する。
残留物を水にあけ、析出物を濾取し、ジメチルホ
ルムアミドより再結晶し融点280〜285℃の２―
（４―アミノフエニル）―５―オキソ―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―６―カルボン酸エチルエステル1.46ｇを
得る。 元素分析値（％） C14H12N4O3Sとして 計算値 Ｃ 53.15，Ｈ 3.83，Ｎ 17.71 実測値 Ｃ 52.77，Ｈ 3.96，Ｎ 17.58 実施例131：２―（５―ブロモ―２―チエニル）
―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸エチルエステル ２―（２―チエニル）―5H―５―オキソ―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン―６―カルボン酸エチルエステル3.00ｇ、
酢酸ソーダ5.00ｇ及び酢酸50mlの混合物に臭素
2.0mlを加え、４時間おだやかに還流させる。冷
却後、水を加え、室温で30分間撹拌する。析出物
を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し、
融点261〜262℃の２―（５―ブロモ―２―チエニ
ル）―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン
酸エチルエステル2.48ｇを得る。 元素分析値（％） C12H8BrN3O3S2として 計算値 Ｃ 37.41，Ｈ 2.09，Ｎ 10.91 実測値 Ｃ 37.76，Ｈ 2.11，Ｎ 10.82 実施例132：２―（２―クロロフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（２―クロロフエニル）―5H―５―オキ
ソ―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステル2.70
ｇを濃硫酸5.5mlに加え、110〜120℃に1.5時間加
温する。冷却後、氷水にあけ、析出物をを濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点249
〜253℃の２―（２―クロロフエニル）―５―オ
キソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸1.90ｇを得
る。 元素分析値（％） C12H6ClN3O3Sとして 計算値 Ｃ 46.84，Ｈ 1.97，Ｎ 13.66 実測値 Ｃ 46.78，Ｈ 2.06，Ｎ 13.82 実施例132と同様にして下記する式（）の化
合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 【表】 実施例143：２―（２―フリル）―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（２―フリル）―５―オキソ―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―６―カルボン酸エチルエステル1.50ｇ、トリフ
ルオロ酢酸10ml及び47％臭化水素酸10mlの混合物
を100℃で２時間加熱撹拌する。トリフルオロ酢
酸を減圧留去し、残留物に水を加える。析出物を
濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点
290〜293℃の２―（２―フリル）―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン―６―カルボン酸0.59ｇを得る。 元素分析値（％） C10H5N3O4Sとして 計算値 Ｃ 45.63，Ｈ 2.13，Ｎ 15.96 実測値 Ｃ 45.53，Ｈ 2.12，Ｎ 16.06 実施例143と同様にして、下記する式（）の
化合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 実施例154：２―シクロヘキシル―５―オキソ―
5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―シクロヘキシル―５―オキソ―5H―〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
―６―カルボン酸エチルエステル3.10ｇを、0.2
規定水酸化ナトリウム液55mlに加え、室温で1.5
時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で
酸性とする。析出物を濾取し、イソプロパノール
より再結晶し融点164〜166℃の２―シクロヘキシ
ル―５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸
2.00ｇを得る。 元素分析値（％） C12H13N3O3Sとして 計算値 Ｃ 51.60，Ｈ 4.69，Ｎ 15.04 実測値 Ｃ 51.77，Ｈ 4.94，Ｎ 14.80 実施例154と同様にして、下記する式（）の
化合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 実施例160：２―（３，４―メチレンジオキシフ
エニル）５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チ
アジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カ
ルボン酸 ２―（３，４―メチレンジオキシフエニル）５
―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチ
ルエステル1.00ｇを濃塩酸―90％酢酸（１：11）
の混液20mlに加え、80〜90℃に４時間加温する。
冷却後、エタノールを加え、析出物を濾取し、ジ
メチルホルムアミド―エタノールより再結晶し融
点287〜290℃（分解）の２―（３，４―メチレン
ジオキシフエニル）５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸0.39ｇを得る。 元素分析値（％） C13H7N3O5Sとして 計算値 Ｃ 49.21，Ｈ 2.22，Ｎ 13.25 実測値 Ｃ 49.45，Ｈ 2.26，Ｎ 13.33 実施例160と同様にして、下記する式（）の
化合物（但し、R1＝−COOH）を製した。 【表】 実施例165：２―フエニル５―オキソ―5H―
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―６―カルボン酸 ２―フエニル―５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸エチルエステル2.40ｇに酢酸―濃塩
酸（９：１）の混合液40mlを加え100℃に1.5時間
加温する。冷却後、水を加え、析出物を濾取し、
ジメチルホルムアミドより再結晶し融点271〜274
℃の２―フエニル５―オキソ―5H―〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン―６
―カルボン酸0.95ｇを得る。 元素分析値（％） C12H7N3O3Sとして 計算値 Ｃ 52.74，Ｈ 2.58，Ｎ 15.38 実測値 Ｃ 52.95，Ｈ 2.64，Ｎ 15.46 実施例 166 実施例165と同様にしてR2が２―クロロ―６―
フルオロフエニル基で、R1がカルボキシル基で
ある式（）の化合物を製した。融点266〜270
℃。 元素分析値（％） C12H5ClFN3O3Sとして 計算値 Ｃ 44.25，Ｈ 1.55，Ｎ 12.90 実測値 Ｃ 43.62，Ｈ 1.75，Ｎ 12.94 実施例167：２―（４―メチルフエニル）―５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（４―メチルフエニル）５―オキソ―5H
―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン―６―カルボン酸メチルエステル0.90ｇ
をジクロロメタン10mlに溶解する。氷冷下、塩化
アルミニウム1.00ｇ及びジメチルスルフイツド１
mlを加え、室温で一夜撹拌する。減圧下、低沸点
物を留去し、残留物に希塩酸を加える。析出物を
濾取し、ジメチルホルムアミド―エタノールより
再結晶し融点280℃の２―（４―メチルフエニル）
５―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸0.65
ｇを得る。 元素分析値（％） C13H9N3O3Sとして 計算値 Ｃ 54.35，Ｈ 3.16，Ｎ 14.63 実測値 Ｃ 54.32，Ｈ 3.40，Ｎ 14.56 実施例 168 実施例167と同様にしてR2が４―第三級ブチル
フエニル基でR1がカルボキシル基である式（）
の化合物を製した。融点205℃。 元素分析値（％） C16H15N3O3Sとして 計算値 Ｃ 58.34，Ｈ 4.59，Ｎ 12.76 実測値 Ｃ 58.18，Ｈ 4.73，Ｎ 12.62 実施例169：２―（２―フルオロフエニル）５―
オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸 ２―（２―フルオロフエニル）―5H―５―オ
キソ―〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸エチルエステル
1.50ｇを酢酸10ml及び48％臭化水素酸2.5mlの混
液に加え、120℃に４時間加温する。冷却後、析
出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶
し融点310℃の２―（２―フルオロフエニル）５
―オキソ―5H―〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン―６―カルボン酸0.47
ｇを得る。 元素分析値（％） C12H6FN3O3Sとして 計算値 Ｃ 49.48，Ｈ 2.08，Ｎ 14.43 実測値 Ｃ 49.17，Ｈ 2.28，Ｎ 14.48 実施例170：PCA反応試験 PCA試験は次のように行つた。体重170〜220
ｇのスプラグド―レー系雄性ラツト（CD―SD
系、日本チヤールスリバー）の背部皮内に生理的
食塩水で４倍にに稀釈した抗血清0.05mlを注射す
る。その48時間後、卵アルブミン５mgを含む0.5
％エバンスブルー生理的食塩水溶液１mlを静脈内
投与することによりPCA反応を惹起した。惹起
後30分に、ラツトを断頭放血死させ、背部皮膚を
剥離し、その裏面より青染スポツト（色素漏出
斑）の面積を測定した。 薬物投与群には被験化合物を0.5％CMC液に懸
濁し各ラツトに50mg／体重Kgずつ惹起注射30分前
に経口投与した。一方、対照群には0.5％CMC液
のみを投与した。 薬物投与群のPCA反応抑制率は下式により求
めた。 PCA反応の抑制率（％） ＝対照群の青染スポツト面積の平均値−薬物投与群の
青染スポツト面積の平均値／対照群の青染スポツト面積
の平均値×100 尚、卵アルブミンに対するレアギン様抗体を有
する抗血清は、体重300〜350ｇのCD―SD系雄性
ラツトに１匹当り１mgの卵アルブミンを生理的食
塩水に溶解し、筋肉内へ投与し、かつ２〜2.5×
1010個のボルデテラ・ペルツシス（Bordetella
pertussis）死菌を生理的食塩水に懸濁し、腹腔
内へ投与しその12〜14日後、採血分離して得た。
この抗血清の抗体価は、抗原注射前48〜72時間
に、0.05mlを皮内感作させた時、直径５mm以上の
青染スポツト（色素漏出斑）を惹起出来る最大稀
釈倍数でみた場合128倍であつた。 被験化合物、即ち本発明化合物及びクロモグリ
ク酸ナトリウムのPCA反応抑制率を下記表に示
す。 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は１又は2H―テトラゾール―５―イ
ル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を、R2は炭素数４個以上のアルキル基、
シクロアルキル基若しくはアルキルチオ基又は置
換基を有してもよいアリール基若しくはヘテロア
リール基を意味し、アリール基又はヘテロアリー
ル基に置換する置換基としてはアルキル基、アル
コキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン基、
ハイドロキシ基、ニトロ基又はアミノ基が選択さ
れる。）で表わされるチアジアゾロピリミジン化
合物及びその生体許容塩。 ２ 式中置換基R1が１又は2H―テトラゾール―
５―イル基であり、置換基R2が炭素数４個以上
のアルキル基若しくはシクロアルキル基又はアル
キル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、
ハロゲン基又はハイドロキシ基を有することもあ
るアリール基若しくはヘテロアリール基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物及びその生体許
容塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56027864A JPS57142989A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Thiazolopyrimidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56027864A JPS57142989A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Thiazolopyrimidine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57142989A JPS57142989A (en) | 1982-09-03 |
| JPH0140838B2 true JPH0140838B2 (ja) | 1989-08-31 |
Family
ID=12232765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56027864A Granted JPS57142989A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Thiazolopyrimidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57142989A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4548938A (en) * | 1981-07-15 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds |
| US4522944A (en) * | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
| WO2004014923A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
| KR20230005210A (ko) * | 2020-04-08 | 2023-01-09 | 레믹스 테라퓨틱스 인크. | 스플라이싱을 조절하기 위한 화합물 및 방법 |
-
1981
- 1981-02-27 JP JP56027864A patent/JPS57142989A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57142989A (en) | 1982-09-03 |
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