JPH0196126A

JPH0196126A - ５α−リダクターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH0196126A
Application number: JP25425087A
Authority: JP
Inventors: Minehiro Okuda; 奥田　峰広; Michio Kawai; 通雄河合; Genji Imokawa; 玄爾芋川; Mitsuhiro Akatsu; 光洋赤津; Naotake Takaishi; 高石　尚武
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1989-04-14
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH085788B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は男性ホルモンが関与する種々の疾患の予防また
紘治療に有用な５α−リダクターゼ阻害剤に関する。

〔従来の技術〕

ヒトあるいはさまざまな唾乳類の雄性個体は、その男性
生殖器に付随する器官（おもに９丸）から男性ホルモン
であるテストステロンを分泌する。そして分泌されたテ
ストステロンは、血流により体内諸器官に運ばれ、テス
トステロンの標的器官に選択的に取り込まれることによ
シ、個体における雄性機能発現等をおこなっている。

しかしテストステロンは、これら本来の雄性機能発現以
外に、男性型脱毛症あるいは多毛症などの毛髪の疾患；
皮脂分泌機能の元通が原因とされる二汝癒や脂漏などの
皮膚疾患；ア？タリン腺の機能障害が原因の一つに考え
られる化膿性汗腺炎；前立腺肥大症および前立腺ガン等
の疾患の発症原因あるいは増悪因子になると考えられて
いる。

一方、テストステロンは標的器官に取シ込まれた後、細
胞内の受容体に結合することにより、その作用を発現す
る。このとき、テストステロンは直接受容体に結合する
場合もあるが、よ勺活性の高いジヒドロキシテストステ
ロンに転換し、このジヒドロキシテストステロンが受容
体に結合することにより、作用を発現することも明らか
にされている。この転換の際に作用する酵素が５α−リ
ダクターゼである。

このような事実からテストステロンが関与する檀々の治
療には、５α−リダクターゼ阻害作用又はテストステロ
ンもしくはジヒドロキシテストステロンが受容体と結合
することを阻害する作用を有する抗男性ホルモン剤が使
用されている。そのような抗男性ホルモン剤としては、
オキセンドロン、酢酸クロルヤシノン、１１α−ヒドロ
キシプロゲステロン、４−アンドロステン−３−オン−
１７β−カルボン酸、シゾロテロンアセテートなどかあ
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの抗男性ホルモン剤はいずれもス
テロイドホルモンの誘導体であり、生体に投与されたと
き、それ自体もしくはその代謝産物がホルモン作用を示
すことから、長期に使用した場合重篤な副作用を示すこ
とが多く、安全性の面から問題があった。

従って、安全性に問題のない新しい抗男性ホルモン剤の
開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる実状において本発明者らは、ステロイド骨格を有
せず、安全性の高い抗男性ホルモン剤を開発すべく檀々
慣討してきたところ、フラボメイド類の中に優れた５α
−リダクターゼ阻害作用を有する物質が存在することを
見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）もしくは（ｎ）ＨＯ〔式中　Ｒ１は水素原子、水酸基もしくはグルクロン酸
残基を示し、Ｒ２，１４、ｉζＳ、　Ｒ＠、Ｒ７および
１（ａはそれぞれ水素原子もしくは水酸基を示し、Ｒ３
は水素原子、水酸基もしくは糖残基を示す〕で表わされるフラボノイド類を有効成分とする５α−リ
ダクターゼ阻害剤を提供するものである。

一般式（Ｉ）中　ｇ３で示される糖残基としては、グル
コース、フラクトース、ラムノースなどの五炭糖もしく
は六員ｔｉ類が、−個もしくは二個以上結合したものが
言まれる。

本発明の５α−リダクターゼ阻害剤の有効成分である上
記−数式ＣＩ）もしくは（ＩＩ）で表わされるフラボノ
イドの特に好ましい例としてはケンフェロール、クエル
セチン、ルチン、パイカリン、バイカレイン、ダイゼイ
ン等が挙げられる。

斯かるフラボノイドは、広く植物に含まれる主に黄色か
ら褐色を呈する物質であシ、−般にビタミンＰ様作用と
称される血管浸透性に対する作用を示すことが知られて
いる。また近年このビタミンＰ様作用以外にも様々な生
理作用、例えばビタミンＣの作用を増強すること等が報
告されているが、５α−リダクターゼ阻害作用に関して
は全く知られていない。

本発明に用いられる一般式ＣＩ）もしくは（ＩＩ）の化
合物は、優れた５α−リダクターゼ阻讐作用を有する。

以下にこれらの化合物のうち代表的な化合物の５α−リ
ダクターゼ阻害活性について試験した結果を示す。

く試験方法〉頚椎脱臼により屠殺したＷｉｓｔｅｒ系ラットの前立腺
膜条を摘出し、０．３２Ｍのシュークロース、Ｑ、１ｍ
Ｍのジチオスレイトールを含む２０ｍＭリン酸バッファ
で細断ホモジネート後、１４０００ｆで１時間遠心し、
沈澱を採取した。

沈澱に２倍量の５ｍｙ／−ゾギトニン、ＺＭＮａＣｌ、
　４０％グリ−４＝ｏ−ル、１ｍＭゾチオスレイトール
、１ｍＭ　ＥＤＴＡを含む１９ｍＭリン酸バッファーを
加え、充分攪拌し、１５０００ｔで１時間遠心して得ら
れる上溝を酵素液とした。

この溶液１００μＥをとり、トリチウムで標識１、りｆ
ストステロン（ｓＨ−テストステロン）を含む溶液（２
５ｐｔ／μＪ）１００μｊと試料溶液（５００ｎＰ／μ
Ｊ）１００μｊを加え、３７℃で４５分間加温した後、
酢酸エチル１−を加えて反応を停止するとともに、未反
応ｓＨ−テストステロンおよび酵素により転換されたａ
Ｈ−ジヒドロキシテストステロンを酢酸エチル相に回収
する。これを窒素雰囲気下に溶媒留去し、メタノールに
溶解し、高速液体ククマトグラフイーの手法によシテス
トステロンとジヒドロキシテストステロンを分離し、各
々の量を測定することにより試料の酵素阻害活性を測定
した。

く結果〉結果を表１に示す。なお、表１中の阻害率（％）は次式
によシ求めた。

一般式（Ｉ）もしくは（［）で表わされるフラボノイド
は、前記の如く広く催物一般、例えば人や動物が常食と
する植物にも含まれており、またそのビタミンＰ様活性
やビタミンＣの作用増強のために医薬品としても長年利
用されていることから、安全性が高いものである。例え
ば、ルチンのマウス（静注）におけるＬ−１）５ｏは９
５０１９／に９であｐ１クエルセチンのマウス（経口）
におけるＬＤ５ｏは１６１Ｑ／ｑである。

上記の如く一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のフラボノイ
ドは優れた５α−リダクターゼ阻害活性を有し、かつ安
全性が高いことから、これを有効成分とする本発明５α
−リダクターゼ阻害剤は、男性ホルモンの作用がその発
症原因あるいは増悪因子となっている種々の疾患、例え
ば皮脂分泌機能の亢進に伴なう脂漏や奔涜、化膿性汗腺
炎、腋臭、多毛症、前立腺肥大、前立腺ガン、男性型脱
毛症等の治療薬として使用することができる。本発明５
α−リダクターゼ阻害剤は、このような疾患の治療を目
的として使用する場合、全身的又は局所的に、経口又は
非経口で投与される。投与量は年令、体重、性別、症状
、治療効果、投与方法、処理時間等によりことなるが、
前立腺肥大症、脱毛症、奔康等の治療及び／又は予防の
場合は、通常成人−人当たシ２０〜２００８９、好まし
くは２５〜１００ｍｇ／日の範囲で１日１回から数回経
口投与される。もちろん前記したように投与量は種々の
条件で変動するので上記投与範囲よシ少ない量で十分な
場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要がある場
合もある。

本発明の５α−リダクターゼ阻害剤を経口薬として用い
る場合は、一般式（１）又は（ＩＩ）の７ラボノイドを
そのまま投与しても良いが、更に、錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、液剤等の剤型を工夫することによって更
に効果を高めることが出来る。例えば固形製剤では、乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシゾロ♂ルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、？リピニルビロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の不活性
な希釈剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤等を含有し
てもよい。錠剤または丸剤は必要によシ白糖、ゼラチン
、ヒドロキシゾロぎルセルロース、ヒドロキシゾロビル
メチルセルロース、フタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の
層で被膜してもよい。

、嗟口投与のだめの液状製剤としては′、乳濁剤、溶液
剤、懸濁剤、シロツノ剤、エリキシル剤等が挙げられる
。このような液状製剤には、有効成分および不活性な希
釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風
味剤、芳香剤、防腐剤等を含有してもよい。

経口投与のための他の製剤としては、スプレー剤等が挙
げられる。

本発明による非経口投与のための代表的な製剤としては
、注射剤が挙げられる。本発明の有効成分を注射剤とす
るには、これを注射用蒸留水、生理食塩水等の水性媒体
；プロピレングリコール、？リエテレングリコール、オ
リーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコー
ル類、？リソルベート８０等の非水性媒体に溶解、懸濁
又は乳濁させれば良い。注射剤には、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を冨んでもよい。

注射剤に要求される無菌化手段としては、バクテリア保
留フィルターを通する過、４ｔｉ菌剤の配合、照射等が
挙げられる。これらは又無菌の個体組成物としておき、
使用前に無菌水又は無菌の江射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

非経口投与のためのその他の製剤としては、外用ＩＷ液
；　軟？、”−ジョン、トニック、スプレー、懸濁剤、
乳剤のような塗布剤；直腸内投与のための坐剤；膣内投
与のためのペッサリー等が挙げられる。特に脱毛症又は
アクネの治療・予防用の製剤としてはローション、トニ
ック、スプレー、溶液剤、軟胃が好ましい。これらの製
剤には、有効成分以外に、蒸留水；エタノールのような
低級アルコール；セタノールのような亮級アルコール；
？リエチレンクリコール、ノロピレンクリコールのよう
な多価アルコール；ヒドロキシｆａビルセルロースのよ
うなセルロースｇ；　ａｗ性、植物性及び合成油脂性成
分；ワセリン；ロウ：シリコン；界面活性剤；酸化亜鉛
等の希釈剤、さらには湿潤剤、懸濁剤、芳香剤、防腐剤
のような補助剤を配合することができる。

〔作用及び発明の効果〕

一般式（Ｉ）又は（Ｉｆ）で表わされるフラボノイドは
、優れた５α−リダクターゼ阻害作用を有し、かつ安全
性が高いものでアシ、更に公知の５α−リダクターゼ阻
害ｑｓ７ＪＪの場合と同様に男性ホルモンの受容体への
結合を阻害する作用も併せもつことが確認された。従っ
て当該フラボノイドを有効成分とする本発明の５α−リ
ダクターゼ阻害剤は、養毛育毛剤、皮脂腺活性抑制剤と
して、また男性型脱毛症、多毛症、化膿性汗腺炎、前立
腺肥大、前立腺ガン等の男性ホルモンが関与する疾病の
治療及び予防に有用なものである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１皮脂分泌抑制効果試験：健常人の前額部の左又は右側の一万に本発明５α−リダ
クターゼ阻害剤、他方に対照液を１日２回、２週間連日
塗布した。２週間後、前額処理部をアセトン／エーテル
＝１　；　１の混液を含ませた脱脂綿にて清拭し、３時
間後の処理部における回復皮脂量をグリーン（Ｇｒｅｅ
ｎ　）らの方法（１、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌ、。

５４　（１９７０）　）　　に従い測定した。なお、本
発明５α−リダクターゼ阻害剤としては、表２の成分を
２％エタノール溶液としたものを用い、対照液としては
エタノールのみを用いた。

結果を表２に示す。

表　　２実施例２マウスによる育毛効果試験ニア週令に達し九〇３Ｈ雄性マウスの背部体毛を刈シ取り
、５０％エタノール／水溶液中に表３の成分が１重量％
含まれるように調整した試験溶液を連日塗布し、除毛し
た背部に新たに１００％発毛するのに要した日数を測定
した。これらの試験は小川らの方法（Ｎｏｒｎｉａｌ　ａｎｄ　Ａｂｎｏｒｍａｌ　Ｅｐｉ
ｄｅｒｍａｌ　ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｃｎｐＰ、
　１５９〜１７０　、　Ｔｏｋｙｏ　Ｕｎｉｖ、　Ｐｒ
ｅｓｓ。

（１９８３））　　に従って行なった。その結果、表３
に示す如く本発明の５α−リダクターゼ阻害剤は、明ら
かに発毛に要した日数の短縮が認められた。

以下余白表　　３実施例３人における養毛育毛効果試験：男性製脱毛症および頭部脂漏性皮膚炎の症状を有する２
５才〜３６才までの男性１０人に３重量％のバイ力レイ
ンを含む１５％エタン−ル水溶液を通常使用しているヘ
ア・トニックに換えて二カ月間自由に使用させた。

使用開始前と使用期間終了時における脱毛量を測定した
。測定にあたって前日同一条件で洗髪を行ない、翌日実
体顕微鏡下で５００本の頭髪に対して約３０１の力を一
本ずつ加え抜けてきたものを脱毛本数として計測した。

その結果、表４に示す如く本発明５α−リダクターゼ阻
害剤は明らかな脱毛量の減少効果を示した。

以下余白表　　４以上

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）もしくは（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１は水素原子、水酸基もしくはグルクロン
酸残基を示し、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
７およびＲ＾８はそれぞれ水素原子もしくは水酸基を示
し、Ｒ＾３は水素原子、水酸基もしくは糖残基を示す〕で表わされるフラボノイド類を有効成分とする５α−リ
ダクターゼ阻害剤。